1、结直肠癌是全球的高发肿瘤全球发病率：21/10万 (男性),17/10万(女性)全球死亡率：10.5/10万(男性),7/10万(女性)发病率最高的为北美、欧洲、大洋洲等经济较发达地区中国、日本等东亚国家的发病率也相对较高中国结直肠癌发病率&死亡率： 恶性肿瘤的第四和第五位0510152025303540肺癌乳腺癌胃癌结直肠癌肝癌胃食管癌脑癌胰腺癌淋巴癌膀胱癌单位: 每 100,000中国恶性肿瘤发病率 Top 10051015202530肺癌肝癌胃癌胃食管癌结直肠癌乳腺癌胰腺癌脑癌淋巴癌膀胱癌单位: 每 100,000中国恶性肿瘤死亡率 Top 10数据来自globocan（2012）,中国
2、医学论坛报2013年3月7日在化疗的基础上联合靶向药物大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月131. 1. SaltzSaltz LB, et al. N LB, et al. N EnglEngl J Med 2000; 343:905-914. J Med 2000; 343:905-914. 2. 2. DouillardDouillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047. JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047
3、. 3. Goldberg RM, et al. J 3. Goldberg RM, et al. J ClinClin OncolOncol 2004; 22:23-30. 2004; 22:23-30. 4. Hurwitz H, et al. N 4. Hurwitz H, et al. N EnglEngl J Med 2004; 350:2335-2342. J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J 5. Falcone A, et al. J ClinClin OncolOncol 2007; 25:1670-1676. 2
4、007; 25:1670-1676.6. 6. SaltzSaltz LB, et al. J LB, et al. J ClinClin OncolOncol 2008; 26:2013-2019. 2008; 26:2013-2019.7. 7. BokemeyerBokemeyer C, et al. Ann C, et al. Ann OncolOncol 2011; 22:1535-1546. 2011; 22:1535-1546.8. Van 8. Van CutsemCutsem E, et al. J E, et al. J ClinClin OncolOncol 2011;
5、29:2011-2019. 2011; 29:2011-2019. 9. 9. DouillardDouillard JY, et al. 2011 ASCO Abstract 3510. JY, et al. 2011 ASCO Abstract 3510. 10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.11. Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.11. Falcone A, et al.
6、 2013 ASCO Abstract 3505.12. 12. VenookVenook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.13. 13. AprileAprile G, et al. World J G, et al. World J GastroenterolGastroenterol 2013; 2013; 19(46):19(46):8474-8474-84888488. .* *KRASKRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自
7、头对头的临床研究的临床研究. .20142014200420042008200820002000200720072011201120132013VenookVenook1212SaltzSaltz1 1GoldbergGoldberg3 3SaltzSaltz6 6BokemeyerBokemeyer7 7SaltzSaltz1 1DouillardDouillard2 2HurwitzHurwitz4 4FalconeFalcone5 5DouillardDouillard2 2DouillardDouillard9 9Van CutsemVan Cutsem8 8FalconeFalcon
8、e1111HeinemannHeinemann10100 0101020202525OS (OS (月月) )15155 5303035354040FOLFIRI + FOLFIRI + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 TRIBE TRIBE25.825.85-FU/LV 5-FU/LV 推注推注12.612.6FOLFOXFOLFOX19.519.5FOLFOX + FOLFOX + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 NO16966 NO1696621.221.2FOLFOX + FOLFOX + 西妥昔单抗西妥昔单抗 OPUS OPUS22.822.8* *IFLIFL14.814.85-FU/LV 5-FU/
9、LV 静注静注14.114.1IFL + IFL + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 AVF2107g AVF2107g20.320.3FOLFOXIRI FOLFOXIRI 意大利意大利GONOGONO研究研究 22.622.6FOLFIRIFOLFIRI17.417.4FOLFOX + FOLFOX + 帕妥木单抗帕妥木单抗 PRIME PRIME23.923.9* * FOLFIRI + FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗 CRYSTAL CRYSTAL23.523.5* *化疗化疗 + + 西妥昔单抗西妥昔单抗 CACALGBLGBFOLFIRI + FOLFIRI + 贝伐珠单抗贝伐珠单
10、抗 FIRE-3 FIRE-325.025.0* *FOLFIRI + FOLFIRI + 西妥昔单抗西妥昔单抗 FIRE-3 FIRE-328.728.7* *FOLFOXIRI + FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 TRIBE TRIBE 31.031.0化疗化疗 + + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 CALGB CALGB29.029.0* *29.929.9* *靶向治疗组靶向治疗组化疗组化疗组目前用于治疗mCRC的药物瑞戈非尼阿柏西普帕尼单抗西妥昔单抗贝伐珠单抗FU单药含奥沙利铂联合方案含伊立替康联合方案化疗VEGFVEGFEGFREGFR部分药物目前在中国尚未上市贝伐珠单抗一线
11、或二线治疗mCRC: III期研究中联合不同化疗方案使患者显著获益EGFR抑制剂一线治疗：仅对KRAS野生型mCRC患者能够获益1. 1.HurwitzHurwitz, et al. NEJM 2004, et al. NEJM 2004; ;2. 2.SaltzSaltz, et al. JCO 2008; , et al. JCO 2008; 3. 3.TebbuttTebbutt, et al. JCO 2010, et al. JCO 2010; ;4. 4.CunninghamCunningham, et al. ASCO GI 2013; , et al. ASCO GI 2013
12、; 5. 5.GiantonioGiantonio, et al. JCO , et al. JCO 2007;2007;6. 6.Van Van CutsemCutsem, et al. JCO 2011; , et al. JCO 2011; 7. 7.BokemeyerBokemeyer, et al. Ann , et al. Ann OncolOncol 2011; 2011; 8. 8.MaughanMaughan, et al. Lancet , et al. Lancet 2011;2011;9. 9.DouillardDouillard, et al. ASCO 2011,
13、et al. ASCO 2011; ;10.10. DouillardDouillard, et al. ASCO 2013., et al. ASCO 2013.RAS/BRAF突变的结直肠癌治疗如何治疗？KRAS KRAS 外显子外显子2 2KRAS KRAS 外显子外显子3 3KRAS KRAS 外显子外显子4 4NRASNRASBRAFBRAF BRAFBRAF是是KRASKRAS激活的下游基因，激活的下游基因，BRAFBRAF突变预示不良的预后突变预示不良的预后 多数病例中多数病例中KRASKRAS和和BRAFBRAF相互排斥相互排斥JanakiramanJanakiraman M,
14、 et al. Cancer Res 2010; M, et al. Cancer Res 2010; 70(14):70(14):5901-51115901-5111. .Price TJ, et al. J Price TJ, et al. J ClinClin OncolOncol 2011; 29:2675-2682. 2011; 29:2675-2682.SridharanSridharan M, et al. Oncology (Williston Park) 2014; 28(2):110-118. M, et al. Oncology (Williston Park) 2014
15、; 28(2):110-118.不可切除的mCRCVEGFi + 两药化疗瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗 + 两药化疗VEGFi + 两药化疗EGFR抑制剂 +/- 伊立替康 瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗 + 两药化疗贝伐珠单抗 + 两药化疗瑞戈非尼BSCEGFR抑制剂 + 两药化疗任何RAS突变 (55%)RAS全野生型 (40%)BRAF突变 (5%)瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗 + FOLFOXIRIEGFR抑制剂 + /- 化疗分子学检验PD1PD2PD3PD42015ASCO热点一：BRAF突变的研究Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstra
16、ct 103 MEK抑制剂曲美替尼 (trametinib , T), BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib , D)和抗EGFR帕尼单抗(panitumumab , P)治疗BRAF V600E突变型mCRCMEK116833研究研究Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 背 景已知BRAF突变靶向治疗对于黑色素瘤有较好疗效（维罗非尼（vemurafenib, V）结直肠癌较黑色素瘤BRAFm发生率少，但死亡人数多Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstrac
17、t 103 背 景BRAFm特异性生物学特性：起源于近端（右半）结 肠的锯齿状腺瘤 微卫星不稳定性高甲基化 RAS野生型 患者：女性，腹膜、淋 巴结或脑转移Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 BRAFm的CRC预后差：标准治疗的中位PFS：1线治疗：6个月2线治疗2-3个月背 景Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 背 景VSWhy?机 制Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 10
18、3 达拉非尼（BRAFm抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）是否能够提高疗效？NOAtreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 D+T能够使得细胞外调节能够使得细胞外调节激酶激酶ERK磷酸化降低（组磷酸化降低（组织学积分）织学积分）加上帕尼单抗（EGFR抑制剂）能否提高D+T的疗效？BRAF V600E突变的突变的mCRCn=69D+P: D 150mg twice daily BID + P 6mg/kg every 2 weeks Q2W. D+T+P : D 150mg BID + T 2mg once daily QD +
19、 P 6mg/kg Q2W.P+T: P 6mg/kg Q2W + T 2mg once daily QD 1：其中有24个患者接受了推荐的2期方案（recommended phase 2 regimen, RPR2）2：其中有2个患者是EGFR获得性耐药RD+P( n=20)D+T+P(n=351)Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 主要终点：ORR 次要终点：PFSP+T(n=142)D 150mg BIDP 4.8mg/kg Q2WT 1.5mg QDD 150mg BIDP 4.8mg/kg Q2WT 2mg
20、QDD 150mg BIDP 6mg/kg Q2WT 2mg QDD 150mg BIDP 6mg/kg Q2WT 1.5mg QDAtreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 患者特征Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 皮肤毒性是剂量减少或治疗中断或延迟的主要原因Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 RRAtreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Mee
21、ting Abstract 103 研究持续时间和反应持续时间Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 ORR和PFSAtreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 帕尼单抗的剂量减小是否能增加PFS的获益Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 D+T+P减少ERK磷酸化，而D+P没有Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 10
22、3 对比CRC和黑色素瘤中以达拉非尼为基础的治疗减少ERK磷酸化的程度Atreya CE, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103 结 论达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更为有效皮肤毒性显著，造成剂量减少或治疗中断或延迟D+P+T抑制MAPK信号通路（表现在ERK磷酸化的减少上）的强度比D+P或D+T更高，但是比单用达拉非尼治疗BRAF突变型黑色素瘤抑制的强度还是弱一些完善P+T方案，完善BRAF突变和EGFR获得性耐药队列研究延伸D+P+T方案：帕尼单抗4.8mg/kg vs.6mg/kg Q2W，作为一线治疗对比2
23、-4线治疗MEK116833后续研究#3510#3509Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509 #3509: 对2530例来自于COIN、FOCUS、PICCOLO三个研究患者的BRAF状态进行研究为找出BRAFm CRC预后差的原因为避免BRAF状态和抗EGFR的相互影响，选择了三个只用化疗的随机研究研究终点：OS, PFS, Post-progression survival(P-PS), RRSeligmann JF, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509
24、 BRAFm患者在一线治疗中有显著的差OS，而在二线治疗中没有Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509 一线治疗结束后，得到了关键的发现：BRAFm患者的P-PS较BRAFwt短一半以上12周化疗后达到SD的BRAFm患者在计划的中断化疗期间并没有发生更不利的情况在一线治疗进展后，与BRAFwt相比，BRAFm患者更少会接受二线治疗BRAFwt（%）BRAFm（%）p右半结肠原发灶24580.0010腹膜转移14220.003dMMR3130.001BRAFm发生率：COIN(10.1%)，FOCUS(7.8%)，P
25、ICCOLO(8.7%)二线治疗进展后，BRAFm的P-PS结果并没有比BRAFwt差（5.9 vs 6.5月，HR=1.13，p=0.59）Seligmann JF, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509 #3509其他结果在三个大型随机对照研究中，BRAFm和BRAFwt显著的不同点在于一线治疗后的进展BRAF突变的患者接受二线化疗的可能性更低然而，BRAF状态对于接受二线化疗的患者来说影响很小当疾病无进展时，BRAFm患者更倾向于治疗中断需要在进展后进行活检以辨别生存期快速下降的生物学机制#3509结论Seligmann JF, et
26、 al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509 BRAFm患者一线治疗该选择什么方案？ Loupakis F, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 #3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真哪些患者能真正从正从FOLFOXIRI治疗中获益？治疗中获益？ Loupakis F, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 FIRE-3研究和TRIBE研究中入组特征的比较 Loupakis F, et al. 2015 ASCO Annual M
27、eeting Abstract 3510 TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有PFS获益表明BRAFm的患者可能最能从FOLFOXIRI中获益，但是其可信区间较宽 Loupakis F, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 与与CALGB80405研研究（究（33.4月）相似月）相似TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有OS获益FOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亚型中都有获益，特别适合突变型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以从中获益更多，但是生存和其他分子分型相比还有较大差距 Loupakis F, et
28、al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 #3510结论热点一BRAFm总结：世界范围内正在进行的有关BRAFm的研究热点一 BRAFm总结一旦BRAF靶向治疗疗效确定后需进行价值讨论BRAF突变的一线治疗方案如有合适的患者考虑FOLFOXIRI+bev晚期CRC的分子分型现状：扩大的RASBRAF V600E获得更多及更好的治疗方法即使是转移癌，微卫星不稳定性仍然存在DNA错配修复缺陷（dMMR）有望成为预测PD-1抑制剂疗效的首个生物学标志2015ASCO热点二：错配修复缺陷的CRC如何治疗？Le D, et al. 2015 ASCO Annu
29、al Meeting Abstract LBA100PD-1抑制剂治疗错配修复缺陷（dMRR）肿瘤Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100Xiao Y , et al. Cancer Discov, 2015;5(1):16-8.背景：dMMR和MSI20世纪90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定义了dMMRDNA错配修复（MMR）负责DNA复制中碱基错配的修复。MMR缺失状态（dMMR）可导致DNA序列错误复制，造成简单序列的增加或丢失，从而引发微卫星不稳定效应（microsatellite ins
30、tability，MSI）- 先天的配系突变（Lynch综合征）和/或后天的散在突变（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM）- 表观遗传沉默（MLH1的高甲基化）血液肿瘤小儿肿瘤散发成人实体瘤突变源相关肿瘤错配修复肿瘤 不同肿瘤的突变程度黑色素瘤和肺癌dMMR结肠癌pMMR结肠癌背景：不同类型肿瘤的体细胞突变程度Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100每种肿瘤的体细胞突变数结直肠癌：背景：相关的肿瘤类型Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100
31、其他相关的肿瘤类型： 子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、壶腹部 癌、胆管癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺 癌、神经胶质瘤等和遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）相关，几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷MMR缺陷约占散发肠癌患者的15-20%约有5%的晚期结肠癌患者携带dMMR突变II期肠癌中dMMR预后好，而单独5FU治疗不获益期肠癌中dMMR预后差PD-1是位于T细胞表面的受体之一，它和配体PD-L1和PD-L2结合后可以抑制T细胞的过度活化，从而抑制T细胞的功能，起到免疫应答的负性调节作用，将人体的免疫应答控制在正常范围之内PD-L1表达在肿瘤细胞和巨噬细胞上，能够抑制免疫监视作用，使得肿瘤生长Pe
32、mbrolizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体： 密切结合PD-1，阻止PD-1和PD-L1及PD-L2 结合，将受抑制的T细胞“武装”起来，转 化为对抗肿瘤的特异性活化的T细胞，起到 肿瘤免疫治疗的作用背景：PD-1抑制剂（Pembrolizumab）的基本原理Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100Keir ME et al. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704.Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-64.Le D, et al. 2015 AS
33、CO Annual Meeting Abstract LBA100方 法Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100结果：基线特征Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100结果：生物标志物疾病相关的CEA、CA19-9、CA125仅仅在使用一个或两个剂量的PD-1抑制剂后便下降，这个现象与PFS和OS的获益相关dMMR CRCpMMR CRCdMMR 非非CRC人数132510客观反应率62%0%60%疾病控制率92%16%70%结果：客观反应率ORR & 不良事件AE
34、不良事件数量（不良事件数量（%）所有等级所有等级N=41其他14（34）普遍的症状3（7）胰腺炎6（15）肺炎1（2）内分泌紊乱5（12）皮疹/瘙痒7（17）血小板减少1（2）ORRAELe D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100结果：靶向病灶的反应程度&疾病控制的持续 时间靶向病灶的反应程度疾病控制的持续时间Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100结果：肿瘤缩小
35、&相应的生物标记物CEAdMMR结直肠癌使用1个剂量抗PD-1治疗后CEA就开始下降dMMR胆管癌使用2个剂量抗PD-1治疗后CEA开始下降结果：PFS & OSLe D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100HR:0.103 P0.001HR:0.216P=0.02PFSOSLe D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100结果：PD-L1表达 & CD8+T细胞浸润T代表肿瘤、N代表正常组织，黄色是肿瘤和正常组织的分界线肿瘤浸润前沿(ITF)肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）P=0.0
36、4P=0.04P=0.07dMMRdMMRdMMRpMMRpMMRpMMR肿瘤浸润前沿CD8+T细胞表达PD-L1表达的肿瘤细胞数肿瘤浸润前沿PD-L1表达结果：PD-L1 & CD8+T & 突变和疗效的关系 dMMR pMMR ORR SDPDP=0.007P=0.02dMMR的体细胞突变比pMMR多突变程度和疗效相关Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100总 结dMMR肿瘤对于PD-1抑制剂有高的反应率在许多dMMR肿
37、瘤中都显示了临床获益，包括结肠癌、子宫癌、胃癌、前列腺癌、十二直肠癌和胆管癌生物化学反应和PFS、OS相关联dMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8+ T细胞和PD-L1的高表达期高MSI CRC曾2种标准治疗肿瘤组织和血液样本用来检测MSI状态1个可测量的病灶(RECIST1.1)ECOG PS 0或1分确认有无MSI-H状态排除Pembrolizumab200 mg Q3W完全缓解部分缓解或稳定进展允许终止治疗35周期直至进展或不可耐受的毒性终止评估反应：每9周主要终点：ORR（RECIST 1.1）次要终点：反应持续时间，疾病控制率，PFS，OS，安全性Le D,
38、 et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100后续研究：KEYNOTE-164无有Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100这是第一个利用肿瘤的基因遗传学来指导免疫治疗的研究结 论dMMR存在于4-5%的下列肿瘤中：结肠、直肠、子宫内膜、胃、胆管、胰腺、前列腺和脑dMMR的检测是可以方便的靠现有手段进行，经济上也可行表明基因遗传学在PD1治疗dMMR肿瘤上比组织学更有影响力2015ASCO热点三：维生素D对mCRC的预后作用Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO A
39、nnual Meeting Abstract 3503维他命D状态和mCRC生存：来自于CALGB/SWOG 80405背景：维他命D和结直肠癌维他命D（VitD）抑制细胞增殖和血管生成、诱导细胞分化和凋亡并且有抗炎作用维他命D受体（VDR）和1-羟化酶在CRC细胞中表达 -VDR高表达的细胞抗增殖效果强1VitD治疗APCmin小鼠减少了肿瘤负荷2，而在VDR无效的APCmin小鼠中，腺瘤的数量和大小均增加3低血清25(OH)D水平和CRC的风险相关41Evans SR, et al. Clin Cancer Res 1998;4:2869-762Huerta S, et al. Cance
40、r Res 2002;62:741-63Zheng W, et al. Int J Cancer 20114Ma Y, et al. J Clin Oncol2011;29:3775-82 Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503背景：一项304例CRC患者的前瞻性队列研究表明了诊断前的25(OH)D水平和生存相关期和期患者生存获益可能更大最高水平VitD的患者拥有48%的生存获益研究目的Kimmie Ng, e
41、t al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503CALGB/SWOG80405：最终设计mCRC一线治疗KRAS野生型（密码子12,13）分层：FOLFOX/FOLFIRI之前辅助化疗之前放疗FOLFIRI或FOLFOX医生自选化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐单抗主要终点：OSKimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503化疗+贝伐单抗+西妥昔单抗原始设计n=1140 2334Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503结果：基
42、线特征（1）女性、黑人、PS评分较低和RAS mut型的患者可能有更低25(OH)D含量的倾向Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503结果：基线特征（2）不同化疗组、辅助治疗史或者生物学特性在5个25(OH)D象限中均没有明显区别显著的低25(OH)D见于：- 生活在北方或东北方的患者（P0.0001）- 在冬天和春天抽血（P=0.03）- 肥胖的患者（P=0.0006）- 少运动的患者（P=0.004）- 平时没有补充VitD的患者（P0.0001）Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual M
43、eeting Abstract 3503结果：OS高VitD水平和生存改善有统计学相关多变量分析风险比：最高水平VitD的患者减少了35%的死亡风险Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503结果：PFS高VitD水平和PFS改善有统计学相关多变量分析风险比：最高水平VitD的患者减少了21%的疾病进展风险Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503结果：亚组分析Kimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503后续研究：维他命D治疗mCRC 随机双盲期研究RFOLFOX+贝伐单抗贝伐单抗+维他命维他命D3 8000 IU/天天2周周随后随后维他命维他命D3 4000 IU/天天维持维持治疗治疗n=120FOLFOX+贝伐单抗贝伐单抗+维他命维他命D3 400 IU/天天1:1PD主要终点：PFSKimmie Ng, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503结 语BRAF V600E获得更多及更好的治疗方法，BRAFm一线可考虑FOLFOXIRI+BevdMMR肿瘤对于PD-1抑制剂有高的反应率维生素D可以优化mCRC的治疗
