1、易栓症易栓症19651965年，年，EgebergEgeberg在报道一个挪威家族的血栓形成倾向时使在报道一个挪威家族的血栓形成倾向时使用了易栓症（用了易栓症（ThrombophiliaThrombophilia）一词，此后这一名词被广泛）一词，此后这一名词被广泛用于有血栓倾向的患者。易栓症不同于高凝状态和血栓前状用于有血栓倾向的患者。易栓症不同于高凝状态和血栓前状态，是指患者存在易发生血栓的缺陷，这种缺陷可以是遗传态，是指患者存在易发生血栓的缺陷，这种缺陷可以是遗传的，也可继发于某种疾病呈获得性。的，也可继发于某种疾病呈获得性。易栓症的定义易栓症的定义 由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗
2、传性缺由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性缺陷或因存在获得性血栓形成危险因素而易发生血陷或因存在获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病。栓栓塞的一类疾病。 并非一个独立的疾病并非一个独立的疾病 并不一定指疾病，可以是生理或病理状态并不一定指疾病，可以是生理或病理状态血栓形成过程血栓形成过程 1、血小板的黏附 2、血小板的释放 3、血小板的聚集 4、内、外源凝血系统血小板的黏附血小板的黏附黏附：血管内皮细胞损伤时出现；主要由血 小板膜上的糖蛋白（GP）受体，主要是 GP 1b，内皮下成分（主要为胶原纤维）及血浆von Willebrand因子（vWF）参与。黏附后血小板被激活，出
3、现释放反应 血小板的释放血小板的释放血小板受刺激后,主动外排生物活性物质的现象。致密颗粒：致密颗粒：5-HT、ADP ATP、钙离子、肾上腺素 - -颗粒排出颗粒排出: : PF4（血小板因子IV）、血小板源性生长因子、凝血酶敏感蛋白溶酶体：溶酶体：酸性蛋白水解酶、组织水解酶血小板的聚集血小板的聚集生理性：ADP、纤维蛋白原、ATP、Ca2+、 TXA2、凝血酶、5-HT、GPII b等参与。病理性：细菌、病毒、免疫复合物、药物。第一时相：迅速聚集、可逆，由破损组织释放ADP引起。（外源性ADP）第二时相：发生较慢、不可逆，由外源性ADP、凝血酶、胶原、胶原促使血小板内源性ADP释放（氯吡格雷
4、选择性抑制ADP与血小板结合）和TXA2（阿司匹林可使TXA2）生成引起。血小板聚集机制：凡能降低血小板内cAMP浓度，提高游离Ca2+浓度的因素，均可促进血小板凝聚，反之，抑制凝聚。血小板聚集血小板聚集 血小板质膜的磷脂血小板质膜的磷脂 脱落 磷脂酶A2 花生四烯酸花生四烯酸 环加氧酶 PGGPGG2 2、PGHPGH2 2 TXATXA2 2合成酶（血小板）合成酶（血小板） PGIPGI2 2合成酶（皮内）合成酶（皮内）( (血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成) )TXATXA2 2 PGIPGI2(2(强力抗血小板凝集作用和血管扩张作用强力抗血小板凝集作
5、用和血管扩张作用) )PL cAMP PL cAMP 游离游离CaCa2+ 2+ PL cAMP PL cAMP 游离游离CaCa2+2+ + + 血小板聚集血小板聚集 - - - -阿司匹林内源性凝血途径内源性凝血途径是指参加的凝血因子全部来自血液(内源性)。临床上常以活化部分凝血活酶时间凝血活酶时间(APTT)来反映体内内源性凝血途径的状况。内源性凝血途径是指从因子内源性凝血途径是指从因子激活，到因子激活，到因子X X激激活的过程。活的过程。当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电荷的内皮下胶原纤维与凝血因子接触，因子荷的内皮下胶原纤维与凝血因子接触
6、，因子即与之结合，即与之结合，在在HKHK和和PKPK的参与下被活化为的参与下被活化为aa。在不依赖钙离子的条件。在不依赖钙离子的条件下，因子下，因子aa将因子将因子激活。在钙离子的存在下，活化的激活。在钙离子的存在下，活化的aa又激活了因子又激活了因子。单独的。单独的aa激活因子激活因子X X的效力相当低，的效力相当低，它要与它要与aa结合形成结合形成1 1：1 1的复合物，又称为因子的复合物，又称为因子X X酶复合物。酶复合物。这一反应还必须有Ca2+和PL共同参与。外源性凝血途径外源性凝血途径是指参加的凝血因子并非全部存在于血液中，还有外来的凝血因子参与止血。这一过程是从组织因子暴露于血
7、液而组织因子暴露于血液而启动，到因子启动，到因子被激活的过程。被激活的过程。临床上以凝血酶原时间凝血酶原时间测定来反映外源性凝血途径的状况。组织因子是存在于多种细胞质膜中的一种特异性跨膜蛋白。当组织损伤后，释放当组织损伤后，释放该因子，在钙离子的参与下，它与因子该因子，在钙离子的参与下，它与因子一起形成一起形成1 1：1 1复复合物。合物。一般认为，单独的因子或组织因子均无促凝活性。但因子与组织因子结合会很快被活化的因子激活为a，从而形成a组织因子复合物，后者比a单独激活因子增强16000倍。外源性凝血所需的时间短，反应迅速。外源性凝血途径主要受组织因子途径抑制物(TFPI)调节。TFPI是存
8、在于正常人血浆及血小板和血管内皮细胞中的一种糖蛋白。它通过与因子a或因子a-组织因子-因子a结合形成复合物来抑制因子a或因子a-组织因子的活性。另外，研究表明，内源凝血和外源凝血途径可以相互活化。凝血途径凝血途径XIIIXIIIa凝血酶原激活复合物的形成凝血酶原的激活纤维蛋白的形成 内皮细胞的损伤内皮细胞的损伤胶原暴露胶原暴露血小板和凝血因子血小板和凝血因子内源性凝血内源性凝血因子因子凝血因子凝血因子外源性凝血外源性凝血血栓形成血栓形成1 1、血管内皮细胞损伤、血管内皮细胞损伤2 2、血流状态改变、血流状态改变3 3、血液凝固性增高、血液凝固性增高血栓形成的条件：血栓形成的条件： 血管内皮细胞
9、的损伤血管内皮细胞的损伤内皮细胞内皮细胞促凝作用促凝作用： 合成组织因子合成组织因子 合成合成Von Willebrand因子（因子（vWF） 合成纤维蛋白溶解酶原活化因子抑制剂合成纤维蛋白溶解酶原活化因子抑制剂(PAIs)内皮细胞内皮细胞抗凝作用抗凝作用： 屏障屏障 灭活凝血酶灭活凝血酶( (凝血因子凝血因子) ) 抑制血小板粘集抑制血小板粘集 溶解纤维蛋白溶解纤维蛋白( (纤维素纤维素) )高脂血症高脂血症吸烟吸烟免疫反应免疫反应高血压高血压内皮损伤内皮损伤缺氧缺氧休克休克败血症败血症细菌内毒素细菌内毒素全身广泛内皮损伤全身广泛内皮损伤内皮细胞损伤的影响因素内皮细胞损伤的影响因素血栓形成血
10、栓形成DIC 血流状态的改变血流状态的改变 正常血流是分层的。正常血流是分层的。 由于比重的关系，红细胞和白细胞由于比重的关系，红细胞和白细胞在血管的中轴流动，构成轴流，血小板在血管的中轴流动，构成轴流，血小板在其外围，周边为流得较慢的血浆，构在其外围，周边为流得较慢的血浆，构成边流。成边流。 这种分层的血流将血小板与血管内这种分层的血流将血小板与血管内膜分开，防止血小板与内膜接触和血小膜分开，防止血小板与内膜接触和血小板激活。板激活。 当血流缓慢或有涡流时，血小板则当血流缓慢或有涡流时，血小板则进人边流，粘附于内膜的可能性大大增进人边流，粘附于内膜的可能性大大增加，同时凝血因子也容易在局部堆
11、积和加，同时凝血因子也容易在局部堆积和活化而启动凝血过程。活化而启动凝血过程。 涡流产生的离心力和血流缓慢，都涡流产生的离心力和血流缓慢，都会损伤内皮细胞，从而抗血小板粘集、会损伤内皮细胞，从而抗血小板粘集、抗凝血和降解纤维蛋白能力降低。抗凝血和降解纤维蛋白能力降低。血流缓慢是静脉血栓形成的重要原因：血流缓慢是静脉血栓形成的重要原因： 下肢静脉血流比上肢缓慢，血栓形成远比上下肢静脉血流比上肢缓慢，血栓形成远比上肢为多见。肢为多见。 静脉血栓常在血流异常缓慢的情况下发生静脉血栓常在血流异常缓慢的情况下发生; ;多多见于久病卧床和术后卧床或心力衰竭患者的下肢见于久病卧床和术后卧床或心力衰竭患者的下
12、肢深静脉或盆腔静脉，亦可伴发于大隐静脉曲张。深静脉或盆腔静脉，亦可伴发于大隐静脉曲张。 心脏和动脉在某些病理情况下也会出现血流心脏和动脉在某些病理情况下也会出现血流缓慢和涡流而形成血栓缓慢和涡流而形成血栓; ;常见于风湿性二尖瓣狭窄常见于风湿性二尖瓣狭窄时高度扩张的左心房内以及病变的动脉壁局部膨时高度扩张的左心房内以及病变的动脉壁局部膨出所形成的动脉瘤内。出所形成的动脉瘤内。血血液凝固性增高液凝固性增高1 1、遗传性高凝状态、遗传性高凝状态2 2、获得性高凝状态、获得性高凝状态 促凝蛋白血小板内皮细胞促凝功能抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗凝功能凝血活性凝血活性抗凝血活性抗凝血活性凝血活性凝血活性
13、促凝蛋白血小板内皮细胞促凝功能抗凝血活性抗凝血活性 抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗凝功能栓倾向血凝血活性凝血活性 促凝蛋白血小板内皮细胞促凝功能抗凝血活性抗凝血活性 抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗凝功能血倾向出易栓症的分类易栓症的分类一、遗传性易栓症一、遗传性易栓症二、获得性易栓症二、获得性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症1. 1. 遗传性抗凝血酶遗传性抗凝血酶- -IIIIII缺乏缺乏( (AT-IIIAT-III缺乏缺乏) )2. 2. 遗传性蛋白遗传性蛋白C C缺乏缺乏( (PCPC缺乏缺乏) )3. 3. 遗传性蛋白遗传性蛋白S S缺乏缺乏( (PSPS缺乏缺乏) )4. 4. 遗传性活化的蛋白
14、遗传性活化的蛋白C C抵抗抵抗( (APCAPC- -R)R)5. 5. 遗传性肝素辅因子遗传性肝素辅因子- -IIII缺乏缺乏6. 6. 异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症7. 7. 纤溶酶原缺乏纤溶酶原缺乏8. 8. 遗传性高同型半胱氨酸血症遗传性高同型半胱氨酸血症获得性易栓症获得性易栓症蛋白蛋白 遗传性遗传性病因病因 AT-III基因缺陷基因缺陷 发病机制发病机制 AT-III缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷遗传方式遗传方式 常染色体显性常染色体显性发病率发病率 1/20005000(0.02%0.05%) 占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率 14%常见血栓类型常见血栓类型 静脉血栓为主
15、，动脉血栓极少静脉血栓为主，动脉血栓极少 常见部位常见部位 90%在下肢静脉，内脏静脉少见。在下肢静脉，内脏静脉少见。50%发生肺栓塞。发生肺栓塞。发病年龄发病年龄 约约2/3在在1035岁，岁，85%患者患者50岁前有至少一次发作。岁前有至少一次发作。诱发因素诱发因素 1/2为自发，为自发，1/2因妊娠、创伤、制动、感染等。因妊娠、创伤、制动、感染等。抗凝血酶抗凝血酶(AT-)(AT-)血浆中最重要的抗凝物质之一，负责灭活血浆中最重要的抗凝物质之一，负责灭活5060%5060%的凝的凝血酶和血酶和aa、aa、aa、aa，从而阻止血液凝固，从而阻止血液凝固，AT-AT-的抗凝作用占血浆总抗凝活
16、性的的抗凝作用占血浆总抗凝活性的50-7050-70。肝素与。肝素与AT-AT-结合，可使其抗凝活性增强结合，可使其抗凝活性增强10001000倍。倍。 临床意义：女性妊娠后期临床意义：女性妊娠后期AT-AT-明显降低，这是此时易发明显降低，这是此时易发血栓倾向的重要原因之一。此外，老年血栓倾向与此有关。血栓倾向的重要原因之一。此外，老年血栓倾向与此有关。获得性获得性ATAT缺乏，是静脉血栓和肺栓塞的常见原因，缺乏，是静脉血栓和肺栓塞的常见原因，见于肝脏疾病，外科手术后，见于肝脏疾病，外科手术后，DICDIC，应用肝素及血栓前期，应用肝素及血栓前期和血栓性疾病；和血栓性疾病；ATAT增高见于血
17、友病，增高见于血友病，口服抗凝剂口服抗凝剂，应用黄体酮等。应用黄体酮等。遗传性抗凝血酶遗传性抗凝血酶缺陷的诊断：缺陷的诊断：静脉血栓史，且有阳性家族史。需排除获得性AT缺乏：肝，肾疾病，DIC，药物，新生儿。抗凝血酶III(AT III)活性测定。治疗治疗： AT-III浓缩物替代治疗 肝素 抗凝治疗遗传性蛋白遗传性蛋白C C缺乏缺乏病因病因发病机制发病机制遗传方式遗传方式发病率发病率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率常见血栓类型常见血栓类型常见部位常见部位发病年龄发病年龄诱发因素诱发因素特殊临床表现特殊临床表现PC基因缺陷基因缺陷PC缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷常染色体显性常染色体显性1/
18、200500 (0.1%0.3%)约约28%静脉血栓为主，动脉血栓少见静脉血栓为主，动脉血栓少见(不足不足20%)主要累及下肢静脉，常发生肺栓塞，较少累及内主要累及下肢静脉，常发生肺栓塞，较少累及内脏静脉。脏静脉。大多在大多在15岁以后，岁以后，40岁前发病占岁前发病占50%2/3为自发，为自发，1/3妊娠、创伤、制动、感染等妊娠、创伤、制动、感染等新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死遗传性蛋白遗传性蛋白C C缺陷缺陷病因：病因：常染色体显性遗传 蛋白C抗凝血活性和抗原含量下降。发病机制：发病机制：蛋白C系统的作用部位主要在微循环 当血液淤滞而将凝血酶进入微循环
19、延迟时，可因蛋白C活化受抑制及凝血酶清除延迟而导致静脉血栓。临床表现临床表现：临床常见的表现为静脉血栓形成 在静脉血栓的病因中，遗传PC缺陷症占2%8%。静脉血栓主要累及下肢静脉，较少累及内脏静脉。常发生肺血栓栓塞 本病较少发生动脉血栓(不足20%)诊断诊断：静脉血栓史，且有阳性家族史。 基因检测：蛋白C 测定PC的活性和含量遗传性蛋白遗传性蛋白S S缺乏缺乏病因病因发病机制发病机制遗传方式遗传方式发病率发病率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率血栓类型血栓类型常见部位常见部位发病年龄发病年龄诱发因素诱发因素特殊临床表现特殊临床表现PS基因缺陷基因缺陷PS缺乏或功能缺陷缺乏或功能缺陷常染色体显
20、性常染色体显性?约约513%以静脉血栓为多见。动脉血栓少见以静脉血栓为多见。动脉血栓少见(约约23%)下肢静脉、锁骨下静脉、肾静脉、脾静脉、肠系膜静脉下肢静脉、锁骨下静脉、肾静脉、脾静脉、肠系膜静脉等，等，30%发生肺栓塞发生肺栓塞大多在大多在3040岁岁2/3为自发，为自发，1/3因妊娠、创伤、制动等因妊娠、创伤、制动等新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死新生儿暴发性紫癜、双香豆素皮肤坏死遗传性蛋白遗传性蛋白S S缺乏缺乏病因：病因：常染色体显性遗传 常染色体显性遗传蛋白S活性及含量降低。发病机制：发病机制：由于PS是蛋白C(PC)的辅因子，其缺乏时主要导致PC灭活因子a和因子a的活性降低，从
21、而导致静脉动血栓形成。临床表现：临床表现：以静脉血栓为多见。动脉血栓少见(约23%)。常见于下肢静脉、锁骨下静脉、肾静脉、脾静脉、肠系膜静脉等，30%发生肺栓塞。诊断：诊断：基因检测：蛋白S 测定PS的活性和含量活化的蛋白活化的蛋白C C抵抗抵抗( (APC-R)APC-R)病因病因发病机制发病机制遗传方式遗传方式发病率发病率占静脉血栓的百分率占静脉血栓的百分率血栓类型血栓类型常见部位常见部位发病年龄发病年龄诱发因素诱发因素凝血因子凝血因子V基因缺陷基因缺陷结构异常但凝血功能正常的凝血因子结构异常但凝血功能正常的凝血因子Va不受不受APC的灭活的灭活常染色体显性常染色体显性37%2050%以静
22、脉血栓为主，动脉血栓极少见以静脉血栓为主，动脉血栓极少见下肢静脉及肺栓塞下肢静脉及肺栓塞大多在大多在1850岁岁大多有妊娠、创伤、制动、口服避孕药等诱因大多有妊娠、创伤、制动、口服避孕药等诱因遗传性易栓症的诊断遗传性易栓症的诊断哪些情况下应想到易栓症？哪些情况下应想到易栓症？（一）（一）1. 自发性血栓形成自发性血栓形成2. 轻微诱因（如妊娠、分娩、久坐）而致静脉血栓形轻微诱因（如妊娠、分娩、久坐）而致静脉血栓形成成3. 复发性血栓形成复发性血栓形成4. 少见部位静脉血栓：下腔静脉、肠系膜静脉、脑、少见部位静脉血栓：下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等肝、肾静脉等5. 初发动脉或静脉血栓形成
23、的年龄较轻初发动脉或静脉血栓形成的年龄较轻哪些情况下应想到易栓症？哪些情况下应想到易栓症？（二）（二）6. 静脉血栓形成家族史静脉血栓形成家族史7. 正规抗凝治疗中发生血栓正规抗凝治疗中发生血栓8. 习惯性流产和胎死宫内习惯性流产和胎死宫内9. 双香豆素性皮肤坏死双香豆素性皮肤坏死10.新生儿暴发性紫癜新生儿暴发性紫癜遗传性易栓症的实验诊断遗传性易栓症的实验诊断一、一、AT-III、PC和和PS缺乏缺乏（一）方法（一）方法1. 抗凝蛋白含量：抗原测定抗凝蛋白含量：抗原测定2. 抗凝蛋白功能：活性测定抗凝蛋白功能：活性测定3. 基因分析基因分析（二）分型（二）分型 I型：抗原和活性均降低型：抗原
24、和活性均降低 II型：抗原正常、活性降低型：抗原正常、活性降低（三）判定纯合子或杂合子（三）判定纯合子或杂合子抗原、活性和基因抗原、活性和基因遗传性易栓症的防治遗传性易栓症的防治一、预防重于治疗一、预防重于治疗二、治疗区分轻、重缓急二、治疗区分轻、重缓急预防预防 对于从未发生过血栓的患者对于从未发生过血栓的患者 - - 预防重于治疗预防重于治疗一、避免可能的诱发因素：长期制动、一、避免可能的诱发因素：长期制动、外伤、感染、口服避孕药、雌激素外伤、感染、口服避孕药、雌激素等。等。二、诱因无法避免时，处于血栓形成二、诱因无法避免时，处于血栓形成危险，如需接受手术、妊娠，分娩危险，如需接受手术、妊娠
25、，分娩等：行预防性抗凝治疗。等：行预防性抗凝治疗。 对于血栓发作的患者对于血栓发作的患者- 治疗区分轻、重、缓、急治疗区分轻、重、缓、急治疗三阶段治疗三阶段一、急性期即时治疗：控制血栓一、急性期即时治疗：控制血栓进展，纠正血液动力学异常进展，纠正血液动力学异常二、急性期近期治疗：预防肺栓二、急性期近期治疗：预防肺栓塞塞三、长期治疗：防止血栓复发三、长期治疗：防止血栓复发急性期即时治疗急性期即时治疗: :控制血栓进展，纠正血液动力学异常控制血栓进展，纠正血液动力学异常1. 肝素抗凝：适合于绝大多数患者肝素抗凝：适合于绝大多数患者2. 溶栓治疗：仅溶栓治疗：仅10%的患者有指征，的患者有指征，如大
26、块肺栓塞伴血液动力学异常和如大块肺栓塞伴血液动力学异常和低氧血症低氧血症3. 补充缺乏的相应抗凝蛋白：补充缺乏的相应抗凝蛋白：AT-III浓缩剂、浓缩剂、PC浓缩剂、新鲜血浆浓缩剂、新鲜血浆4. 手术：取栓术等手术：取栓术等急性期近期治疗急性期近期治疗: :预防肺栓塞预防肺栓塞1. 抗凝治疗：继续肝素治疗至抗凝治疗：继续肝素治疗至10天左右，然后过渡到口服抗凝天左右，然后过渡到口服抗凝2.静脉内安置过滤网：适合于栓子静脉内安置过滤网：适合于栓子不断脱落者不断脱落者长期治疗长期治疗: :防止血栓复发防止血栓复发 1. 避免诱因避免诱因2. 口服抗凝治疗口服抗凝治疗第一次发作的患者：第一次发作的患
27、者：36个月个月第二次发生血栓者：第二次发生血栓者：612个月个月第三次及以上者：第三次及以上者： 长期，甚至长期，甚至终生抗凝终生抗凝易栓症的肝素抗凝治疗易栓症的肝素抗凝治疗普通肝素普通肝素适应症适应症血栓急性期、围手术期、妊娠等血栓急性期、围手术期、妊娠等剂量剂量初试剂量初试剂量 510U/Kg/h，酌情调整。酌情调整。监测监测APTT，开始每开始每4小时测一次，应使小时测一次，应使之延长到基础值的之延长到基础值的1.5倍倍2倍。倍。疗程疗程血栓急性期血栓急性期10天左右；天左右； 手术前后手术前后副作用副作用出血，血小板减少出血，血小板减少易栓症的肝素抗凝治疗易栓症的肝素抗凝治疗低分子普
28、通肝素低分子普通肝素优点优点使用方便、不需监测、出血少见、一般使用方便、不需监测、出血少见、一般不不引起血小板较少引起血小板较少适应症适应症血栓急性期、围手术期、妊娠等血栓急性期、围手术期、妊娠等剂量剂量Fraxiparine(速碧林速碧林) 0.1ml/10Kg，皮下注射，皮下注射，q12hFragmin(法安明法安明) 5000U,皮下注射皮下注射,q12h。体重体重60Kg者剂量酌减者剂量酌减监测监测Xa活性活性疗程疗程血栓急性期血栓急性期10天左右；天左右； 手术前后手术前后易栓症的口服抗凝治疗易栓症的口服抗凝治疗华法令华法令适应症适应症 需较长时间抗凝者需较长时间抗凝者剂量剂量34.5mg/日，不主张日，不主张9mg/日的冲击治疗。日的冲击治疗。 开始时需与肝素重叠开始时需与肝素重叠35天天监测监测PT，使国际正常比值（使国际正常比值（INR)维持维持在在23疗程疗程第一次发作的患者：第一次发作的患者：36个月个月第二次发生血栓者：第二次发生血栓者：612个月个月第三次及以上者：第三次及以上者： 长期，甚至终生抗凝长期，甚至终生抗凝副作用副作用 出血，香豆素性皮肤坏死出血，香豆素性皮肤坏死
