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1、第三十八章第三十八章 抗菌药物概论抗菌药物概论General Consideration主要内容主要内容抗菌药物的发展简史抗菌药物的发展简史常用术语常用术语抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制细菌耐药性细菌耐药性 抗微生物药抗微生物药(antimicrobial drugs)v用于治疗病原微生物感染性疾病的药物;用于治疗病原微生物感染性疾病的药物;v能抑制和杀灭病原微生物;能抑制和杀灭病原微生物;v对人体细胞没有损害;对人体细胞没有损害;v主要有抗菌药物(主要有抗菌药物(antibacterial drugsantibacterial drugs)抗真菌药抗真菌药(antifungal dru

2、gs)(antifungal drugs)和抗病毒药和抗病毒药(antiviral drugsantiviral drugs)。)。 抗菌药物概论抗菌药物概论 抗菌药物概论抗菌药物概论 化学治疗化学治疗(chemotherapy) 对所有病原体,包括微生物、寄生虫、对所有病原体,包括微生物、寄生虫、 甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。 抗菌药物概论抗菌药物概论 化疗药物治疗病原体所致疾病,应化疗药物治疗病原体所致疾病,应注意注意宿主机体宿主机体、病原体病原体和和药物药物三者三者之间在防治疾病中的相互关系。之间在防治疾病中的相互关系。 Drug Host(patie

3、nt)InfectiouspathogenHost defensesinfectionAntimicrobial effectsPharmacokineticsFig.40-1 the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapyresistanceChemotherapy and toxicity 抗菌药物概论抗菌药物概论第一节第一节 抗菌药物的发展简史和常用术语抗菌药物的发展简史和常用术语化疗药物发展简史化疗药物发展简史 古希腊人用雄蕨(古希腊人用雄蕨(male fern)作为肠道驱虫药。)作为肠道驱虫药。 古印度人用大风子古印度人用

4、大风子(chaulmoogra)治疗麻风病治疗麻风病,我国我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载。古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载。 16世纪水银被用于治疗梅毒。世纪水银被用于治疗梅毒。 17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾,这些均是最早的世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾,这些均是最早的化学治疗。化学治疗。 化疗药物发展简史化疗药物发展简史 1935年德国学者年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用。护作用。 1929 Fleming(1929)发现了青霉菌培养液的抗菌)

5、发现了青霉菌培养液的抗菌作用。作用。 1940年年Florey和和Chain继继Fleming(1929)之后,提)之后,提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗,由炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗,由此开创了抗生素此开创了抗生素“黄金年代黄金年代”。 化疗药物发展简史化疗药物发展简史 60年代以来半合成抗生素的研究成为热门年代以来半合成抗生素的研究成为热门,典型的典型的代表是代表是-内酰胺类内酰胺类通过结构改造,获得第二、第通过结构改造,获得第二、第三和第四代头孢菌素。三和第四代头孢菌素。 70年代以后的年代以后的喹诺酮喹诺酮类与类与80年代年代新的大环内酯类新的大环内酯类的出现,

6、是抗生素治疗进入了新的时代。的出现,是抗生素治疗进入了新的时代。 常用术语常用术语 抗菌谱(抗菌谱(antibacterial spectrum)抗菌药物的抗菌药物的抗菌范围抗菌范围。 广谱抗菌药广谱抗菌药 对多种病原微生物有效的抗菌药。对多种病原微生物有效的抗菌药。 窄谱抗菌药窄谱抗菌药 仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药。用的抗菌药。 常用术语常用术语 化疗指数(化疗指数(chemotherapeutic index CI) 评价化学治疗药物有效性与安全性的指标。评价化学治疗药物有效性与安全性的指标。 化疗指数化疗指数:LD50/ ED50 或或

7、LD5/ED95。 化疗指数越化疗指数越大大,表明该药物的毒性越,表明该药物的毒性越小。小。常用术语常用术语 抑菌药(抑菌药(bacteriostatic drugs) 抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用。抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用。 杀菌药(杀菌药(bactericidal drugs) 不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且 具有杀灭细菌的作用。具有杀灭细菌的作用。l最低抑菌浓度(最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC) 在体外培养细菌在体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌小时后能抑制培

8、养基内病原菌 生长的最低药物浓度。生长的最低药物浓度。l最低杀菌浓度(最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration, MBC) 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少 99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。 常用术语常用术语 抗生素后效应(抗生素后效应(post antibiotic effect,PAE) 指细菌与抗生素短暂接触,当抗生素浓度指细菌与抗生素短暂接触,当抗生素浓度下降,低于下降,低于MIC或消失后,细菌生长仍受或消失后,细菌生长仍受到持续抑制的效应。到持续抑制的效应。常用术语

9、常用术语 首次接触效应(首次接触效应(first expose effect) 是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应,再度接触或连续与细菌接触,并不明显效应,再度接触或连续与细菌接触,并不明显地增强或再次出现这种明显的效应,需要间隔地增强或再次出现这种明显的效应,需要间隔相当时间相当时间(数小时数小时)以后,才会再起作用。以后,才会再起作用。 氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。 第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 干扰病原体的生化代谢干扰病原体的生化代谢 影响其结构和功能影响其结构和功能 失去

10、正常生长繁殖的能力失去正常生长繁殖的能力 抑制或杀灭病原体抑制或杀灭病原体抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制(一)干扰细菌细胞壁的合成(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)(二)改变胞浆膜的通透性(二)改变胞浆膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane) (三)抑制蛋白质的合成(三)抑制蛋白质的合成(modification of protein synthesis ) (四)影响核酸代谢(四)影响核酸代谢(modification of nucleic acid/

11、DNA synthesis) (五)影响叶酸代谢(五)影响叶酸代谢(interfere the folic acid metabolism) (一一)干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)细菌细胞壁的特点:细菌细胞壁的特点: 细菌细胞壁位于细胞浆膜之外,细菌细胞壁位于细胞浆膜之外,人体细胞不人体细胞不具有;具有; 维持细菌细胞外形完整的坚韧结构,细胞壁维持细菌细胞外形完整的坚韧结构,细胞壁的主要成分为的主要成分为肽聚糖肽聚糖又称黏肽;又称黏肽; 革兰革兰阳性菌细胞壁坚厚阳性菌细胞壁坚厚,多糖肽含量大约,多糖肽含量大约

12、50%-80%,菌体内渗透压高。,菌体内渗透压高。(一一)干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)细菌细胞壁的特点:细菌细胞壁的特点: 革兰革兰阴性菌细胞壁比较薄阴性菌细胞壁比较薄,多糖肽仅占,多糖肽仅占1%10%,类脂质较多,占类脂质较多,占60%以上。菌体内渗透压低。革以上。菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同。在肽聚糖层具有兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同。在肽聚糖层具有脂多糖,外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖脂多糖,外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽层的外侧,由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组肽层的外侧,由磷

13、脂、脂多糖及一组特异蛋白组成,它是阴性菌对外界的保护屏障。成,它是阴性菌对外界的保护屏障。Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。合成而发挥作用。 作用机制之一是与作用机制之一是与青霉素结合蛋白(青霉素结合蛋白(PBPS)结合,抑制结合,抑制转肽转肽作用,阻碍了作用,阻碍了多糖肽多糖肽的交的交叉联结,导致细菌叉联结,导致细菌细胞壁细胞壁缺损,丧失屏障缺损,丧失屏障作用,使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死作用,使细菌细胞肿

14、胀、变形、破裂而死亡。亡。(二)改变胞浆膜的通透性(二)改变胞浆膜的通透性 多肽类抗生素如多粘菌素多肽类抗生素如多粘菌素E (polymyxins),含有多,含有多个阳离子极性基团和一个含有脂肪酸直链肽,其个阳离子极性基团和一个含有脂肪酸直链肽,其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合,使膜功能受损。阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合,使膜功能受损。 抗真菌药物多烯类的制霉菌素,两性霉素抗真菌药物多烯类的制霉菌素,两性霉素B能选择能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合,形成孔道,性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合,形成孔道,使膜通透性改变,细菌内的蛋白质、氨基酸、核使膜通透性改变,细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸

15、等外漏,造成细胞死亡。苷酸等外漏,造成细胞死亡。(三)抑制蛋白质的合成(三)抑制蛋白质的合成 细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不同。的沉降系数不同。 细菌:细菌:70S,可解离为,可解离为50S亚基和亚基和30S两个亚基;两个亚基; 人体:人体:80S,可解离为,可解离为60S和和40S两个亚基。两个亚基。(三)抑制蛋白质的合成(三)抑制蛋白质的合成人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同,抗菌药物能选择性化功能不同,抗菌药物能选择性影响细菌影响细菌蛋白蛋白质的合成而质的合成而不影响人体细胞的功

16、能。不影响人体细胞的功能。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段。质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段。(四)影响核酸代谢(四)影响核酸代谢 喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制DNA回旋酶回旋酶(gyrase),抑制细菌的,抑制细菌的DNA复制和复制和mRNA的转录。的转录。 利福平特异性地抑制细菌利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的依赖的RNA多聚酶,多聚酶,阻碍阻碍mRNA的合成。的合成。 核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更、更昔洛韦(昔洛韦(ganciclovir)等抑制病

17、毒)等抑制病毒DNA合成的酶,合成的酶,使病毒复制受阻,发挥抗病毒作用。使病毒复制受阻,发挥抗病毒作用。( (五五) )影响叶酸代谢影响叶酸代谢 细菌不能利用环境中的叶酸,而必须利用对氨苯细菌不能利用环境中的叶酸,而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶的作用下合成的作用下合成二氢叶酸,再经二氢叶酸,再经二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶的作用形成四氢的作用形成四氢叶酸。叶酸。 磺胺类磺胺类和和甲氧苄啶甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶和和二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶,影响细菌体,影响细菌体内的叶酸代谢,导致细

18、菌生长繁殖不能进行。内的叶酸代谢,导致细菌生长繁殖不能进行。 抗结核药抗结核药对氨基水杨酸对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶,抑竞争二氢叶酸合成酶,抑制结核杆菌的生长繁殖。制结核杆菌的生长繁殖。第三节第三节细菌耐药性细菌耐药性(一)细菌耐药性的产生(一)细菌耐药性的产生 细菌耐药性细菌耐药性(bacterial resistance)又称抗药性是细又称抗药性是细菌对抗生素菌对抗生素不敏感的现象。不敏感的现象。 细菌在细菌在自身生存过程自身生存过程中的一种特殊表现形式。中的一种特殊表现形式。 微生物接触到抗菌药,也会通过改变代谢途径微生物接触到抗菌药,也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗

19、菌药物,产生或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物,产生了耐药性。了耐药性。(二)耐药性的种类(二)耐药性的种类 固有耐药(固有耐药(intrinsic resistance )(天然耐药性)(天然耐药性) 获得性耐药(获得性耐药(acquired resistance) 细菌固有耐药性的特点:细菌固有耐药性的特点: 是由细菌染色体基因决定;是由细菌染色体基因决定; 代代相传;代代相传; 不会改变。不会改变。(三)耐药的机制(三)耐药的机制 1. 产生灭活抗菌药物的酶。产生灭活抗菌药物的酶。 2. 抗菌药物作用靶位改变。抗菌药物作用靶位改变。 3. 改变细菌外膜通透性。改变细菌外膜通透性。 4.

20、影响主动流出系统。影响主动流出系统。耐药的机制耐药的机制 获得性耐药获得性耐药 由于细菌与抗生素接触后,由由于细菌与抗生素接触后,由质粒质粒介导,介导, 通过改变自身的代谢途径,使其不被抗通过改变自身的代谢途径,使其不被抗 生素杀灭。生素杀灭。 细菌的获得性耐药特点:细菌的获得性耐药特点: 因不再接触抗生素而消失;因不再接触抗生素而消失; 也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代 代相传,成为固有耐药。代相传,成为固有耐药。1.1.产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶 -内酰胺酶:(内酰胺酶:(-lactamase)由染色由染色体或质粒介导。对体或质粒介导。

21、对-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生的耐药主要是细菌产生的-内酰胺酶使内酰胺酶使-内酰胺环裂开内酰胺环裂开而使该抗生素丧失抗而使该抗生素丧失抗菌作用。菌作用。1.1.产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶 氨基苷类抗生素钝化酶:(氨基苷类抗生素钝化酶:(aminoglycoside modifying enzyme)细菌在接触氨基苷类抗生素细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。 其 它 酶 类其 它 酶 类 : 细 菌 可 产 生 氯 霉 素 乙 酰 转 移 酶: 细 菌 可 产 生 氯 霉 素 乙 酰 转 移 酶(chlora

22、mphenicol acetyltransferase, CAT)灭活)灭活氯霉素;产生酯酶(氯霉素;产生酯酶(esterase)灭活大环内酯类抗)灭活大环内酯类抗生 素 ; 金 黄 色 葡 萄 球 菌 产 生 核 苷 转 移 酶生 素 ; 金 黄 色 葡 萄 球 菌 产 生 核 苷 转 移 酶(nucleotidyltransferase)灭活林可霉素。)灭活林可霉素。 Antibiotics And Their Inactivity EnzymeAntibioticsInactivating enzyme -lactam antibiotics -lactamase Aminoglycos

23、ides Acetylase, Adenosinase, nucleotidase, Phosphatase Chloramphenicol Chloramphenicol acetyltransferase Macrolides Esterase I, esterase II Lincomycins Nucleotide transferase (S. aureus) 2.抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变 由于与抗生素结合靶蛋白的改变;由于与抗生素结合靶蛋白的改变; 细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶 蛋白;蛋白; 靶蛋白数量的增加。靶蛋白数量的增加

24、。3.改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性 细菌接触抗生素后,可以通细菌接触抗生素后,可以通过改变通道蛋白(过改变通道蛋白(porin)的性质)的性质和数量来降低细菌的膜通透性。和数量来降低细菌的膜通透性。4.影响主动流出系统影响主动流出系统 某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外,这某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外,这种泵因需能量,故称主动流出系统种泵因需能量,故称主动流出系统(active efflux system)。 流出系统由三个蛋白组成,即转运子、附加流出系统由三个蛋白组成,即转运子、附加蛋白和外膜蛋白,三者缺一不可,又称三联蛋白和外膜蛋白,三者缺一不可,又称三联外排系统(外排系统(

25、tripartite efflux system)。)。抗生素外排泵穿透革兰阴性菌的内膜和外膜示意图 (四)耐药基因的转移方式(四)耐药基因的转移方式 突变(突变(mutation) 转导(转导(transduction) 转化(转化(transformation) 接合(接合(conjugation) 突变(突变(mutation) 发生在以前敏感的细胞;发生在以前敏感的细胞; 发生在发生在基因编码蛋白质基因编码蛋白质的过程,使其结构的过程,使其结构改变,不再与药物结合;改变,不再与药物结合; 发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子,从而改变靶位

26、,转运蛋白基因和启动子,从而改变靶位,转运蛋白或灭活酶的表达。或灭活酶的表达。 转导(转导(transduction) 转导由噬菌体完成;转导由噬菌体完成; 噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA,如这些,如这些遗传物质含有药物耐受基因,则新感染的细遗传物质含有药物耐受基因,则新感染的细菌将获得耐药,并将此特点传递给后代。菌将获得耐药,并将此特点传递给后代。转化(转化(transformation) 细菌将环境中的游离细菌将环境中的游离DNA掺进细菌掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化。这种转移遗传信息的方式叫做转化。 接合(接合(conjugation) 细胞间通过性菌

27、毛或桥接进行基因传递称细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合;之为结合; 编码多重耐药基因的编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转可能经此途径转移,它是耐药扩散的极其重要的机制之一。移,它是耐药扩散的极其重要的机制之一。 第四节第四节 抗菌药物的合理应用原则抗菌药物的合理应用原则合理用药的原则合理用药的原则 1. 根据致病菌和药物的特点选用药物。根据致病菌和药物的特点选用药物。 2. 抗菌药物的预防性应用。抗菌药物的预防性应用。 3. 抗菌药物的联合应用。抗菌药物的联合应用。 4. 防止抗菌药的不合理应用。防止抗菌药的不合理应用。 5. 肝肾功能障碍的患者合理用药。肝肾功能障碍的患者合理

28、用药。联合用药的目的联合用药的目的1. 1. 增强疗效。增强疗效。2. 2. 减少不良反应。减少不良反应。 3. 3. 延缓或减少耐药性产生。延缓或减少耐药性产生。4. 4. 扩大抗菌谱。扩大抗菌谱。联合用药的适应证联合用药的适应证1.病因未明的严重感染病因未明的严重感染 如急性重症感染。如急性重症感染。 2.单一药物难以控制的严重感染单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎。如细菌性心内膜炎。3.单一药物难以控制的混合感染单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔如腹腔脏器穿孔 。4.长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性 如抗结核药。如抗结核药。5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量

29、。联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量。6.药物不易渗入的部位感染药物不易渗入的部位感染 如青霉素如青霉素 + SD预防流脑。预防流脑。联合用药的效果联合用药的效果药物分类:药物分类: 繁殖期杀菌药:青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类;繁殖期杀菌药:青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类; 静止期杀菌药:氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类;静止期杀菌药:氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类; 快效抑菌药:快效抑菌药: 四环素类、氯霉素类、大环内酯类;四环素类、氯霉素类、大环内酯类; 慢效抑菌药:慢效抑菌药: 磺胺类。磺胺类。 + : 协同协同 + : 相加或协同相加或协同 + : 拮抗拮抗 + : 无关或相加

30、无关或相加 + :无关或相加:无关或相加 + : 相加相加小结(小结(summary)summary)qAntimicrobial agents are among the most dramatic examples of the advances of modern medicine. qThe general concepts include mechanisms of action of antimicrobial agents,mechanisms of bacterial resistance, the antibacterial spectrum, chemotherapeuti

31、c index, bacteriostatic drugs, bactericidal drugs, minimum inhibitory concentration, minimum bactericidal concentration and post-antibiotic effect.小结(小结(summary)summary)qThe mechanisms of action of antimicrobial agents include. qInhibition of cell wall synthesis, inhibition or modification of protei

32、n synthesis.qModification of synthesis or metabolism of nucleic acids. qInterference with folic acid metabolism, inhibition of protein synthesis. qDamage to the cell membrane. 小结(小结(summary)summary)qThe mechanisms of bacterial resistance include production of enzymes, alteration of the target site for the drug, decreased uptake of the drug, or increased metabolism or inactivation of the drug. qThe principles which are important for the selection of the appropriate antibiotic, the use of antibiotic combinations and the indication for chemotherapeutic prophylaxis are discussed in this chapter.

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