1、CHANCE研究迄今全球最大规模针对小卒中/TIA的RCT研究Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.新英格兰杂志新英格兰杂志首次发表的中国脑血管病首次发表的中国脑血管病RCT研究研究研究背景：小卒中的定义研究背景：小卒中的定义 all patients with a score 0 or 1 on every baseline NIHSS score it
2、em, except level of consciousness items (items 1a to 1c), which must be 0; NIHSS每一项必须是0,或1.意识各项必须是0 all patients with baseline NIHSS 3. NIHSS 总分3分 Urs Fischer. Stroke. 2010;41:661-666Aarhus TIA 研究TIA和小卒中占所有缺血性脑血管病的65%Neuroepidemiology 2013;40:5055大规模人群研究n=258,128德国阿尔鲁斯的一项人群研究，入选2007年3月至2008年2月间入院的TI
3、A或急性缺血性脑卒中患者，并调查TIA和脑卒中的发生率及流行特征。Aarhus TIA 研究TIA和小卒中在缺血性卒中的比例越来越高Neuroepidemiology 2013;40:5055德国阿尔鲁斯的一项人群研究，入选2007年3月至2008年2月间入院的TIA或急性缺血性脑卒中患者，并调查TIA和脑卒中的发生率及流行特征。Stroke,2010,41:2491-2498中国有多少小卒中患者？中国有多少小卒中患者？05101520250306090DaysRisk of stroke (%)TIAMinor strokeLog rank p = 0.8小卒中小卒中/TIA后卒中复发风险高
4、后卒中复发风险高 Coull A J et al. BMJ 2004;328:326 小卒中后48h内发生卒中风险最高!0510152025303501234567891011121314Days患者比例小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内Neurology 2005; 64: 817-20.特征特征评分评分A年龄年龄60岁1分B血压血压 140/90 mmHg（首次评估时）1分C临床征候临床征候发
5、病时有局部无力2分语言障碍不伴无力1分D持续时间持续时间 60分钟2分10-59分钟1分D糖尿病糖尿病1分TIA后卒中复发风险评估工具：后卒中复发风险评估工具：ABCD2评分评分Lancet, 2007, 369(9558): 283-292研究背景：联合氯吡格雷+阿司匹林用于卒中患者的获益尚未明确 氯吡格雷和阿司匹林具有抗血小板协同作用，联合治疗的获益已在氯吡格雷和阿司匹林具有抗血小板协同作用，联合治疗的获益已在ACSACS人群中得到证实；人群中得到证实； 大型大型RCTRCT并未显示双抗在卒中长期二级预防的获益，可能与起始时并未显示双抗在卒中长期二级预防的获益，可能与起始时间、疗程过长增加
6、出血风险等不良反应有关间、疗程过长增加出血风险等不良反应有关 3 3项小型预实验项小型预实验(FASTER(FASTER、CLAIRCLAIR、CARESS)CARESS)显示，氯吡格雷联合阿司显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗轻型卒中或匹林治疗轻型卒中或TIATIA有获益趋势，且安全顾虑较少有获益趋势，且安全顾虑较少Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.FA
7、STER研究：在小卒中/TIA后24小时接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:96196990天卒中复发率（%）（n=21）3.8% AR （95% CI: 9.41.9; p=0.19） 阿司匹林81mg/天+安慰剂阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015随机对照研究，共纳入392例发病24小时内的TIA或轻型卒中患者，分别给予氯吡格雷（300mg负荷剂量，继以75mg/d）和安慰剂治疗，所有患者接受阿司匹林治疗，随访90天。主要终点为90天卒中发生率。联合用药组未显
8、著增加颅内出血风险。5138374425200102030405060基线基线第第1天天第第7天天RRR 25.2%p = 0.078RRR 37.3%p = 0.011MES阳性的病人数ASA 75 mg QDASA75mg +氯吡格雷氯吡格雷75mg QDMarkus H, et al. Circulation. 2005;111(17): 223340. 研究人群：症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者CARESS研究：联合氯吡格雷+阿司匹林治疗7天可显著减少微栓子信号阳性率37%基线Day 2Day 780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127单药治疗ASA 75mg联
9、合治疗氯吡格雷75mg + ASA 75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%MES阳性患者比例意向性治疗分析RRR 54.4%, p=0.006RRR 42%, p=0.025Wong KS, et al. Lancet Neurol. 2010;9(5):489-97CLAIR研究：联合氯吡格雷+阿司匹林治疗7天可显著减少微栓子信号阳性率54%研究人群：发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性CHANCE研究构思 研究目的：比较氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单用降低研究目的：比较氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单用降低3个月个月
10、新发卒中风险的疗效新发卒中风险的疗效 研究对象：急性轻型缺血性卒中或高危研究对象：急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者患者 年龄40岁 小卒中（NIHSS3）或TIA患者（ABCD2 4） 能在发病24小时内给药 签署知情同意 干预时机：干预时机： 24小时内小时内 以患者主诉不正常为症状发作时间点，24小时内开始抗血小板治疗Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-
11、19.CHANCE研究设计 多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.CHANCE研究终点 疗效终点疗效终点 一级终点：一级终点：3个月新发卒中（缺血性卒中或出血性卒中）个月新发卒中（缺血性卒中或出血性卒中） 二级终点：二级终点：3个月新发临床血管事件个月新发临床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡缺
12、血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡)血管性死亡定义为由卒中(缺血性或出血性)、全身性出血、心梗、充血性心力衰竭、肺栓塞、猝死、或心律失常导致的死亡。 安全终点安全终点 中度和重度出血事件（中度和重度出血事件（GUSTO定义）定义）重度出血定义为致命性或颅内出血，或其他导致血流动力学障碍需要输血或输液、或强心剂、或手术干预的出血。中度出血定义为需要输血，但没有导致血流动力学障碍需要干预的出血。Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic A
13、ttack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.CHANCE结果：研究患者和随访2009年年2012年中国年中国114个中心，共个中心，共5170例患者纳入研究例患者纳入研究 Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.CHANCE结果：基线特征 两组患者基线特征非常均衡两组患者基线特征非常均衡特征特征ASA(n=2586)氯吡格雷
14、氯吡格雷+ASA(n=2584)年龄(岁)62(54-71)63(55-72)女性898(34.7%)852(33.0%)疾病史缺血性卒中517(20.0%) 516(20.0%)TIA80 (3.1%) 94 (3.6%)心梗53 (2.0%) 43 (1.7%)高血压1683 (65.1%) 1716 (66.4%)糖尿病543 (21.0%)550 (21.3%)高胆固醇血症283 (10.9%)290 (11.2%)抽烟(现在或以前)1105 (42.7%) 1116 (43.2%)Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspi
15、rin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.CHANCE结果：基线特征 两组患者基线特征非常均衡两组患者基线特征非常均衡特征特征ASA(n=2586)氯吡格雷氯吡格雷+ASA(n=2584)开始干预平均时间13h13h随机分组时间 12h1280(49.5%)1293(50.0%)12h1306(50.5%)1291(50.0%)发病事件TIA728(28.2%) 717(27.7%)小卒中1858(71.8%)1867(72.3%)ABCD2评分中位数44Wan
16、g Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.70%以上纳入人群是小卒中患者以上纳入人群是小卒中患者50%纳入人群在纳入人群在1212小时内给药小时内给药一级终点：氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林显著降低卒中复发Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or
17、 Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19. RRR=32%联合治疗组3个月新发卒中绝对风险降低3.5%，相当于每治疗29例患者，能有效预防1例卒中发生P0.001卒中发生率（%）二级终点：氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林显著降低血管事件31%二级终点：3个月新发临床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡）二级终点二级终点ASA(n=2586)氯吡格雷氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比风险比(95%CI)P值值卒中、心梗、或心血管病因导致的死亡307(11.9%)216(8.4%)0.69(0.56-0
18、.82)0.001缺血性卒中295(11.4%)204(7.9%)0.67(0.56-0.81)0.001出血性卒中8(0.3%)8(0.3%)1.01(0.38-2.70)0.98心梗2(0.1%)3(0.1%)1.44(0.24-8.63)0.69心血管病因导致的死亡5(0.2%)6(0.2%)1.16(0.35-3.79)0.81任何原因导致的死亡10(0.4%)10(0.4%)0.97(0.40-2.33)0.94TIA47(1.8%)39(1.5%)0.82(0.53-1.26)0.36Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with A
19、spirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.安全性终点：氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林未增加出血风险安全性终点安全性终点ASA(n=2586)氯吡格雷氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比风险比(95%CI)P值值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68轻度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)6
20、0(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定义的出血Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.越早开始双联抗血小板治疗，获益越多 CHANCE研究结果显示：双联干预初期，无卒中生存获益最为显著研究结果显示：双联干预初期，无卒中生存获益最为显著Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with A
21、spirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.无卒中生存率CHANCE研究结论 n 在发病24小时内的高危TIA或轻型缺血性卒中患者中，采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗21天，继之单用氯吡格雷到90天，较单用阿司匹林显著减少卒中再发事件风险。n 在这类患者中，联合氯吡格雷和阿司匹林不增加出血性事件。Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Tra
22、nsient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.讨论：CHANCE结果不同于其他联合治疗研究结果的原因干预对象CHANCE其他联合其他联合治疗研究治疗研究干预时机Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.讨论：我国卒中二级预防的难点 死亡率高死亡率高 我国每年卒中死亡率150-250/100,00
23、0人，是美国的5倍 经济负担大经济负担大 我国部分患者无力支付诊断和治疗费用，经济能力不如欧美国家 治疗率低治疗率低 我国高血压、糖尿病及高脂血症治疗率低，更何况卒中二级预防 卒中亚型不同于发达国家卒中亚型不同于发达国家 颅内大动脉粥样硬化发生率高 影响氯吡格雷代谢的基因多态性比率高Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.和CHANCE相似的POINT研究正
24、在进行中 由美国国立卫生研究院由美国国立卫生研究院(NIH)发起的发起的POINT研究，与研究，与CHANCE相比相比 研究目的相似研究目的相似 旨在比较阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林的疗效差异 更狭窄的治疗时间窗更狭窄的治疗时间窗 发病后12小时小时内的TIA和轻型卒中患者 更高的负荷剂量更高的负荷剂量 氯吡格雷负荷剂量600mgPlatelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke TrialWang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with Aspirin in A
25、cute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2013;369(1):11-19.新发新发TIA和轻型卒中血小板抑制研究和轻型卒中血小板抑制研究NEJM杂志同期发表的CHANCE研究社论 来自澳大利亚皇家佩斯医院的Graeme J. Hankey教授在NEJM同期杂志上发表社论，认为CHANCE研究结果具有十分重要的临床意义，同时也指出CHANCE研究结果的局限性Hankey GJ. Dual antiplatelet therapy in acute transient ischemic attack and mi
26、nor stroke. N Engl J Med. 2013;369(1):82-3.CHANCE研究的局限性l不适用于全部卒中患者不适用于全部卒中患者(该研究排除了具有高危出血倾向的严重缺血性卒中患者和复发低危该研究排除了具有高危出血倾向的严重缺血性卒中患者和复发低危的的TIA患者患者)l可能不适用于非中国人群可能不适用于非中国人群(脑血管病发病情况不同和氯吡格雷代谢酶基因多态性脑血管病发病情况不同和氯吡格雷代谢酶基因多态性)l不适用于卒中复发低危患者不适用于卒中复发低危患者(卒中复发危险因素少等卒中复发危险因素少等)l不适合缺血性卒中不适合缺血性卒中90天后天后(与单用阿司匹林或氯吡格雷相
27、比，联合治疗的累积出血风险抵消与单用阿司匹林或氯吡格雷相比，联合治疗的累积出血风险抵消了获益了获益)Hankey GJ. Dual antiplatelet therapy in acute transient ischemic attack and minor stroke. N Engl J Med. 2013;369(1):82-3.美国杜克大学卒中研究中心神经科主任、教授；美国杜克大学卒中研究中心神经科主任、教授；POINT研究的主要研究者研究的主要研究者CHANCE研究结果具有十分重要的临床意义，这将最终改变目前的治疗实践，提示短期应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗是有所获益的；氯吡格雷联
28、合阿司匹林治疗短期是关键，因为包括SPS3 和MATCH研究在内的其他试验结果都显示长期双抗治疗会增加严重出血风险；从长远来看，双抗治疗带来的更高的出血风险会削弱卒中预防的获益。在目前的指南中，卒中二级预防中长期应用双抗治疗是禁忌的；CHANCE研究显示短期双抗治疗未增加出血风险，该结果相当振奋人心。这将最终改变目前轻型卒中这将最终改变目前轻型卒中/TIA的治疗实践的治疗实践http:/ AHA/ASA指南推荐）指南推荐） Stroke, 2014, 45: 00-00缺血性小卒中或缺血性小卒中或TIA患者发病患者发病24h内，可考虑启动阿内，可考虑启动阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗，持续用药司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗，持续用药90天天（b类，类，B级证据）级证据）。（新推荐）。（新推荐）Stroke, 2014, 45: 00-00（2014 AHA/ASA指南推荐）指南推荐） THANK YOU!THANK YOU!
