1、高血压左心室重塑及肥厚高血压左心室重塑及肥厚 包头医学院第二附属医院包头医学院第二附属医院 孙刚孙刚左心室重塑的定义及分类：左心室重塑的定义及分类：左心室重塑与左心室肥厚左心室重塑与左心室肥厚(LVH)是两是两个不同的概念个不同的概念,所谓左心室重塑是指所谓左心室重塑是指左心室几何型状的改变；而左心室左心室几何型状的改变；而左心室肥厚是指左心室质量的增加，是左肥厚是指左心室质量的增加，是左心室重塑的一种类型。心室重塑的一种类型。 生理性重塑：心肌生理性重塑：心肌细胞长度增长大于细胞长度增长大于细胞直径增长细胞直径增长病理性重塑：心病理性重塑：心肌细胞的长度增肌细胞的长度增长小于细胞直径长小于细
2、胞直径的增长的增长 心室重塑的心肌小节微观改变心室重塑的心肌小节微观改变肌小节由肌凝蛋白、肌纤蛋白组成肌小节由肌凝蛋白、肌纤蛋白组成 22.2um心脏重塑及肥厚的结构性改变心脏重塑及肥厚的结构性改变左心室重塑左心室重塑 左心室肥厚左心室肥厚向心性重塑向心性重塑 离心性重塑离心性重塑 向心性肥厚向心性肥厚 离心性肥厚离心性肥厚LVMI正常正常 LVMI正常正常 LVMI增大增大 LVMI增大增大LVW增大增大 LVW减小减小 LVW增大增大 LVW正常或减小正常或减小 高危状态高危状态 有研究资料显示：有研究资料显示：52%HT的的LVMI和相对和相对WT是正常的，无重塑是正常的，无重塑13%H
3、T的的LVMI正常，而正常，而WT增大，（向心性重塑），增大，（向心性重塑）， 27%HT LVMI增大而增大而WT正常，（离心性重塑或肥厚），正常，（离心性重塑或肥厚），仅有仅有8%的的HT LVMI及及WT 同时增大，表现为典型的（向心性同时增大，表现为典型的（向心性肥厚）肥厚）心脏血流动力学的改变与左心室几何型相平行：心脏血流动力学的改变与左心室几何型相平行：即向心性重塑或肥厚心脏外周阻力最大，而离心性肥厚的心即向心性重塑或肥厚心脏外周阻力最大，而离心性肥厚的心排指数排指数(CI)为正常或高值、向心性重塑为正常或高值、向心性重塑CI为正常或低值。一为正常或低值。一般说来，在未经治疗的般说
4、来，在未经治疗的HT中向心重塑及离心性肥厚是最常中向心重塑及离心性肥厚是最常见的重塑类型。见的重塑类型。1、高血压水平及病程、高血压水平及病程2、中心动脉压及脉压水平是是左室肥厚的独立危险因素、中心动脉压及脉压水平是是左室肥厚的独立危险因素3 、血压变异性（、血压变异性（Blood Pressure Variability） 是左室是左室 左室左室重塑的加强因素重塑的加强因素4 、非杓型高血压患者比杓型高血压者更易导致左心室重塑、非杓型高血压患者比杓型高血压者更易导致左心室重塑5、SBP 与与LVH 相关性大于相关性大于DBP，夜间，夜间SBP与与LVH 相关性更相关性更强强6、左室重塑的非高
5、血压因素：年龄、体重指数及摄盐量，心、左室重塑的非高血压因素：年龄、体重指数及摄盐量，心肌梗死、瓣膜病、心肌病、心衰等，遗传因素及神经内分肌梗死、瓣膜病、心肌病、心衰等，遗传因素及神经内分泌因素。泌因素。 LVWI、LVWT分别在正常分别在正常BP、控制的、控制的HT、未经治疗、未经治疗HT、BP控制不控制不良的良的HT人群中，分别与诊室人群中，分别与诊室BP, 家中家中BP,24小时小时BP的关系的关系各族均有显著差异各族均有显著差异 ( * p0.05 +p121 mmHg. (Adapted from Ref 1). 体重指数与体重指数与LWMI的关系的关系A外周动脉波形外周动脉波形 B
6、中心动脉波形中心动脉波形 C 动脉硬化波形动脉硬化波形. AI=P2-P1/PPx100%ABa早期反射波早期反射波中心动脉压（收缩压）直接增加左室收缩负荷中心动脉压（收缩压）直接增加左室收缩负荷由于血管重塑及动脉硬化，外周压力波反射点前移，由于血管重塑及动脉硬化，外周压力波反射点前移，PWV 传导加快，使之落在收缩中晚期，形成中心动脉传导加快，使之落在收缩中晚期，形成中心动脉收缩期增量，以收缩期增量，以AI 量度，而舒张压下降。量度，而舒张压下降。ABP 的非勺形曲线，血压变异率、的非勺形曲线，血压变异率、夜间血压升高是夜间血压升高是LVH 的相关因素的相关因素动物试验表明动物试验表明：短期
7、内血压的较大波动（：短期内血压的较大波动（Blood Pressure Variability）会增加高血压左室重塑的危险会增加高血压左室重塑的危险性。性。Hisashi等在等在Large Blood Pressure Variability and Hypertensive Cardiac Remodeling一文中利用主动脉窦去神经（一文中利用主动脉窦去神经（SAD）的方式形成血压变异性增大的大鼠模型观察到：的方式形成血压变异性增大的大鼠模型观察到：SAD引起心脏重塑。引起心脏重塑。 血压变异与左心室重塑血压变异与左心室重塑 WKY和和SHR大鼠主动脉窦去神经大鼠主动脉窦去神经7周后，周后
8、，Mallory-Azan心肌组织染色，发心肌组织染色，发现现A: SAD组与组与Sham组比较两种大鼠的心肌细胞直径均有显著增加，组比较两种大鼠的心肌细胞直径均有显著增加，B : 两两组心脏主动脉半环周围纤维组织增生均以组心脏主动脉半环周围纤维组织增生均以SAD组更加显著，定量分析有统组更加显著，定量分析有统计学差异计学差异,P0.05.血压变异与左室重塑血压变异与左室重塑高血压左室重塑及肥厚心脏结构的变化高血压左室重塑及肥厚心脏结构的变化在双肾一夹型高血压大鼠模型试验，在双肾一夹型高血压大鼠模型试验，8周即发生了显著的胸主动脉重塑。周即发生了显著的胸主动脉重塑。胸主动脉的组织形态学观察（胸
9、主动脉的组织形态学观察（HE HE 染色染色100100） A:A:对照组对照组; B :; B :模型组模型组; C:; C:替米沙坦治疗组替米沙坦治疗组 A B C高血压大鼠胸主动脉重塑组织学观察高血压大鼠胸主动脉重塑组织学观察慢性心衰及肥厚性心肌病心脏结构改变慢性心衰及肥厚性心肌病心脏结构改变急性心肌梗死后左室重塑模式急性心肌梗死后左室重塑模式血流动力机械刺激血流动力机械刺激神经内分泌的激活神经内分泌的激活炎性因子和氧化应激炎性因子和氧化应激细胞内信号传导通路开放细胞内信号传导通路开放国内相关研究表明原发性高血压中约国内相关研究表明原发性高血压中约30%-45%的患者会出的患者会出现现L
10、VH。近年临床实验证明。近年临床实验证明,一些高血压患者尽管血压得到一些高血压患者尽管血压得到长期有效控制长期有效控制,但心肌肥厚仍出现。此外但心肌肥厚仍出现。此外,部分高血压患者部分高血压患者血压水平与血压水平与LVH不成正比甚至在临床诊断高血压前出现不成正比甚至在临床诊断高血压前出现LVH1。可见压力负荷并不是。可见压力负荷并不是LVH的单一致病因素。目前的单一致病因素。目前高血压高血压LVH 的发生机制尚未完全阐明。很多研究表明发生的发生机制尚未完全阐明。很多研究表明发生LVH的相关因素是十分复杂的的相关因素是十分复杂的, 包括机械力学因素、神经包括机械力学因素、神经体液调节因素、细胞内
11、信号传导通路的激活，内分泌因素体液调节因素、细胞内信号传导通路的激活，内分泌因素及遗传因素密切相关。及遗传因素密切相关。高血压时周围血管阻力增加高血压时周围血管阻力增加, 导致心脏收缩期压力负导致心脏收缩期压力负荷过重。最近研究表明荷过重。最近研究表明4 心肌肥厚过程是通过一种心肌肥厚过程是通过一种力学传递机制实现的力学传递机制实现的: 即细胞变形传导机制即细胞变形传导机制: 体外实体外实验结果显示压力负荷可引起细胞变形验结果显示压力负荷可引起细胞变形, 诱导细胞内诱导细胞内cAMP浓度增高及蛋白质合成。表明细胞膜上存在牵浓度增高及蛋白质合成。表明细胞膜上存在牵张受体，在接受牵拉时开放细胞内信
12、号传导通路，从张受体，在接受牵拉时开放细胞内信号传导通路，从而激活各种蛋白酶及细胞因子，如丝裂素活化蛋白激而激活各种蛋白酶及细胞因子，如丝裂素活化蛋白激酶酶 (mitogenactivated-protein kinase)MAPK，转化，转化生长因子生长因子-(transforming growth factor-,TGF-)，金属蛋白酶系，金属蛋白酶系(matrixmetalloproteinase,MMPs)及原癌基因及原癌基因c2myc, c2fo s等活性物质的表达。等活性物质的表达。 刺激心肌细胞刺激心肌细胞核糖核酸和蛋白的表达。心肌纤维蛋白合成旺盛核糖核酸和蛋白的表达。心肌纤维蛋
13、白合成旺盛,心肌细胞体积增大心肌细胞体积增大, 肌节增多肌节增多, 伴间质增生伴间质增生, 细胞外细胞外基质基质-整合素整合素-细胞骨架系统进行转导细胞骨架系统进行转导,从而诱发各种从而诱发各种肥厚反应肥厚反应,包括蛋白激酶激活、基因表达程序重排包括蛋白激酶激活、基因表达程序重排和蛋白质的合成增加和蛋白质的合成增加 导致心室肥厚。导致心室肥厚。另一方面，除力学作用机制外另一方面，除力学作用机制外, 压力负荷还可通过神经压力负荷还可通过神经体液机制介导引起心肌肥厚。生各种神经体液因子体液机制介导引起心肌肥厚。生各种神经体液因子,如如肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(renin-angiot
14、ensin-aldosterone system,RAS)、儿茶酚胺、儿茶酚胺(catecholamine,CA)类、内皮素类、内皮素(endotheLin,ET)-1、一氧化氮一氧化氮(nitric oxide,NO)合成系统等合成系统等,一方面直接刺一方面直接刺激细胞生长激细胞生长,另一方面作为次级信号分子调节细胞另一方面作为次级信号分子调节细胞对压力负荷的适应性反应。对压力负荷的适应性反应。 已有实验研究发现压力负荷可引起心肌组织中血管紧张素原已有实验研究发现压力负荷可引起心肌组织中血管紧张素原及血管紧张素酶及血管紧张素酶mRNA 表达增加表达增加, 并使正常存在心肌组织中并使正常存在心
15、肌组织中的细胞因子、生长因子得到激活或从细胞内释放和表达上调的细胞因子、生长因子得到激活或从细胞内释放和表达上调, 而这些因子是导致心肌肥厚的细胞外触发因子。高血压患者而这些因子是导致心肌肥厚的细胞外触发因子。高血压患者同时存在容量超负荷同时存在容量超负荷, 使舒张期室壁与肌节应力增高使舒张期室壁与肌节应力增高,肌细胞肌细胞长度增加。按长度增加。按Frank-Starling 定律定律, 舒张期心肌纤维长度增舒张期心肌纤维长度增加加, 必然引起收缩力的增加必然引起收缩力的增加, 故扩张也可导致肥厚故扩张也可导致肥厚, 表现为心表现为心腔扩大腔扩大, 出现离心性肥厚。出现离心性肥厚。 左室肥厚刺
16、激因素启动细胞内变化左室肥厚刺激因素启动细胞内变化高血压发病过程中神经体液调节的变化高血压发病过程中神经体液调节的变化心肌细胞信息传导系统改变心肌细胞信息传导系统改变（ 受体、受体、G G蛋白、环化酶、钙通道、磷蛋白、环化酶、钙通道、磷酸激酶等）酸激酶等）心肌细胞基因表达改变心肌细胞基因表达改变细胞结构蛋白含量改变细胞结构蛋白含量改变收缩蛋白改变，酶蛋白和膜蛋白改变收缩蛋白改变，酶蛋白和膜蛋白改变心肌收缩性增强（早期）心肌收缩性增强（早期）心肌肥厚（晚期）心肌肥厚（晚期）心室扩张心室扩张 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮 (RAAS)系统调节着心肌系统调节着心肌重塑的过程，血管紧张
17、素重塑的过程，血管紧张素II(AngII)及其受体是及其受体是RAAS中起关键作用的分子。血管紧张素受体又包含两种不中起关键作用的分子。血管紧张素受体又包含两种不同的亚型，同的亚型，AT1和和AT2，近年来对于，近年来对于AngII和和AT1的相的相互作用研究的较为深入。互作用研究的较为深入。AngII作用于心肌细胞的作用于心肌细胞的AT1受体，使心肌细胞蛋白合成增加、心肌肥大，与受体，使心肌细胞蛋白合成增加、心肌肥大，与心肌重塑相关基因的表达上调，如心肌重塑相关基因的表达上调，如skeletal -actin等，同时还可促进心肌细胞的凋亡。等，同时还可促进心肌细胞的凋亡。AngII作用于心作
18、用于心脏成纤维细胞的脏成纤维细胞的AT1受体，诱导组织纤维化，胶原蛋受体，诱导组织纤维化，胶原蛋白白I、III合成增加，同时引起合成增加，同时引起TGF-1的上调。的上调。 RAS在血管重塑中的作用在血管重塑中的作用Feedback LoopAT1 ReceptorReninAng IAngiotensinogenAng IIBiological effectsACENon ACE pathways Ang II 作用途径作用途径 Biological effectsWestern blot analysis of LV levels of MMP-2, -9, -13 and cardiac
19、 specific TIMP-4: The LV tissue homogenates from Sham, aortic-stenosis (AS), Sham + CZ and AS+CZ mice were analyzed for MMP-2, -9, -13 and TIMP-4 using respective antibodies. -actin was used for equal loading; graphs represent scan data for band intensities; *p0.05 compared to sham; * p0.05 compared
20、 to AS; n=6 in each group.SOD3/ exacerbates TAC-induced ventricular hypertrophy (A), myocardial fibrosis (B and D), and cardiac myocyte hypertrophy (C and D). *P 0.05 vs the corresponding control; #P 0.05 vs wild-type mice (Wt).在主动脉嵌夹大鼠（在主动脉嵌夹大鼠（TACTAC）动物模型）动物模型中，敲除中，敲除ATPATP钾离子通道基因与野生钾离子通道基因与野生型相比，
21、加剧了重塑反应。型相比，加剧了重塑反应。（A A）左室工作负荷显著增加）左室工作负荷显著增加（B B）室间隔）室间隔+ +左室壁厚度增加左室壁厚度增加（C C）左室舒张旗末径增加）左室舒张旗末径增加（D D）基因敲除组心脏质量变重）基因敲除组心脏质量变重（E E）左心室质量与大鼠体重比值增）左心室质量与大鼠体重比值增大。大。在在 B, C B, C ， E,E,组组 P P 均均 0.05 0.05 动脉动脉嵌夹与之前相比嵌夹与之前相比; ;在在 A, B, C A, B, C 和和 E, E, * *P 0.05 TACP 125 g/m2(男）或男）或LVMI115 g/m2(女）。女）。
22、或：采用或：采用Deiereux LVM校正公式：校正公式： LVM(g)=0.810.4(IVST+PWT +LVDd)3-LVDd3+0.6 左心室重量指数左心室重量指数LVMI=LVM/BSA(体表面积体表面积) LVH诊断根据：左心室重量指数诊断根据：左心室重量指数(LVMI)，男性男性125g/m2；女性；女性120g/m2。 有研究显示：高血压心脏超声有研究显示：高血压心脏超声LVH检出率是检出率是65%，ECG LVH检出率检出率22%。 心脏超生检测心脏超生检测LVH的计算方法的计算方法The left ventricular mass index ranged from 35
23、.3 g/m to 333.5 g/m (mean, 173.5 g/m; standard deviation, 44 g/m) in USA 高血压高血压LVH是心血管事件的独立危险因素，是心血管事件的独立危险因素，很多循证医学研究结果显示：高血压很多循证医学研究结果显示：高血压LVH与心肌与心肌梗死，心脏猝死，脑卒中，左心衰竭，严重心律梗死，心脏猝死，脑卒中，左心衰竭，严重心律失常等呈正相关。失常等呈正相关。 左心室肥厚的后果及危害左心室肥厚的后果及危害Time course of combined primary endpoints (cardiovascular death, str
24、oke, and myocardial infarction) in patient groups with different left ventricular geometry at final event-free in-treatment echocardiogram (all patterns P 0.001 vs. normal geometry). Bar graph showing significantly higher prevalence of LVH in patients with atherosclerotic plaque in the thoracic aort
25、a (plaque+) vs patients without plaque (plaque). 高血压胸主动脉粥样斑块与高血压胸主动脉粥样斑块与LVH的关系的关系北京地区北京地区2564岁人群高血压伴左心室肥厚岁人群高血压伴左心室肥厚 10年心血管病事件和死亡观察年心血管病事件和死亡观察正常人正常人4783例例 高血压高血压2240例例 LVH-1910例例 LVH+ 330例例10年年随随访访高血压组与血压正常组比较：冠心病、脑卒中、总心高血压组与血压正常组比较：冠心病、脑卒中、总心血管病事件和总死亡的相对危险血管病事件和总死亡的相对危险(RR)分别为分别为4.92 、4.24、4.06和
26、和3.26。高血压人群高血压人群LVH+ 比较比较LVH-冠冠心病、脑卒中、总心血管病事心病、脑卒中、总心血管病事件和总死亡件和总死亡RR分别为分别为1.47、1.79、1.65和和1.70 六、高血压左心室肥厚的逆转及预后六、高血压左心室肥厚的逆转及预后1、临床及试验研究已经证明左心室肥厚、临床及试验研究已经证明左心室肥厚的可逆转性，对高血压患者而言有效降压的可逆转性，对高血压患者而言有效降压既可以逆转左心室肥厚。但是效果较显著既可以逆转左心室肥厚。但是效果较显著的是的是ACEI 及及ARB类降压药。类降压药。2、已经有大量临床循证医学依据表明、已经有大量临床循证医学依据表明LVH的逆转可以
27、改善患者的心血管事件发的逆转可以改善患者的心血管事件发生率及死亡率。生率及死亡率。利尿剂LNMI（%）b-阻滞剂钙拮抗剂ACE抑制剂13%9%6%7% * 各类降压药都有逆转各类降压药都有逆转LVH的作用，其程度不同的作用，其程度不同经治疗时间校正的均值和经治疗时间校正的均值和95可信限可信限*P0.01，不同药物之间不同药物之间P ACEI 或ARB 高血压治疗过程中高血压治疗过程中LVM I减低患者与减低患者与LVMI 不变的患者比较心血管发病事件明显减少，不变的患者比较心血管发病事件明显减少，尤其是基线尤其是基线LVMI=125g/m2的患者事件率的差异更加显著。的患者事件率的差异更加显
28、著。LVMI=125高血压治疗过程中心血管事件的发生高血压治疗过程中心血管事件的发生与基线与基线LVMI水平及是否逆转密切相关水平及是否逆转密切相关 Total mortality rate per 100 person-years in the Bronx Longitudinal Aging Study in which 459 elderly subjects (mean age 79 years) were followed over 10 years in a prospective trial. In the presence of left ventricular hypertr
29、ophy (LVH) at baseline, mortality was significantly increased compared with subjects with no electrocardiographic evidence of LVH. After 10 years, subjects without LVH showed a significantly improved prognosis compared with those in whom LVH developed. 有否有否LVH与心血管死亡率的关系（每百人年死亡率）与心血管死亡率的关系（每百人年死亡率）1、
30、血管紧张素转换酶抑制剂（、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 心室重塑机制复杂心室重塑机制复杂,Ang在心室重塑中起着重要作用在心室重塑中起着重要作用,因此因此ACE抑制抑制,减少减少Ang生成是逆转左室重塑的重要生成是逆转左室重塑的重要途径之一。途径之一。(1)左室结构与功能左室结构与功能:降低室壁张力降低室壁张力;减弱代偿性扩张和舒张减弱代偿性扩张和舒张末、收缩末期压力末、收缩末期压力;改善室壁表面和内层冠状血流。改善室壁表面和内层冠状血流。(2)血流动力学血流动力学:降低血管阻力降低血管阻力;心脏减轻负荷心脏减轻负荷,增加心输入量增加心输入量,减慢心率。减慢心率。(3)神经内分泌和旁分泌
31、神经内分泌和旁分泌:降低循环和组织中降低循环和组织中Ang作用作用;降降低醛固酮低醛固酮,预防继发性钠水潴留预防继发性钠水潴留;降低循环儿茶酚胺降低循环儿茶酚胺,恢复恢复交感和副交感平衡交感和副交感平衡,抑制缓激肽降解。抑制缓激肽降解。(4)抑制抑制Ang的细胞生长作用的细胞生长作用 几种有效降压及逆转左室重塑药物几种有效降压及逆转左室重塑药物 2、血管紧张素、血管紧张素受体受体AT1钙拮抗剂（钙拮抗剂（ATRA） Ang受体阻断剂选择性地阻断受体阻断剂选择性地阻断Ang受体受体1亚型亚型,而不阻而不阻断可能对患者有益的断可能对患者有益的2亚型亚型(间接使血管舒张间接使血管舒张),从而抑制心从
32、而抑制心肌纤维化。肌纤维化。 3、醛固酮拮抗剂、醛固酮拮抗剂 研究证明研究证明,心肌组织心肌组织(包括心肌细胞、成纤维细胞、包括心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞)中中,除存在除存在Ang受体外受体外,还有大量醛还有大量醛固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重构(心心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化)。Ang可通过醛固酮途径直接介导产生心室重构。对心可通过醛固酮途径直接介导产生心室重构。对心力衰竭患者应用小剂量安体舒通治疗后力衰竭患者应用小剂量安体舒通治疗后,可以发挥抑可以发挥抑制左
33、心室重塑的作用。制左心室重塑的作用。 4 4、钙通道阻滞剂、钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂抗心肌细胞凋亡作用可能与逆转细钙通道阻滞剂抗心肌细胞凋亡作用可能与逆转细胞内钙离子超负荷、抑制细胞内钙离子依赖的胞内钙离子超负荷、抑制细胞内钙离子依赖的DNADNA酶酶活性及抑制组织肾素活性及抑制组织肾素- -血管紧张素系统激活有关。新血管紧张素系统激活有关。新近研究表明近研究表明, , 钙通道阻滞剂还可通过减少转化生长因钙通道阻滞剂还可通过减少转化生长因子子等改善心室重构。等改善心室重构。 小小 结结1、重塑关键是几何型改变、重塑关键是几何型改变,LVH是指左心室是指左心室质量指数质量指数(LVMI)的增加，重塑的增加，重塑肥厚。肥厚。2 2、左心室重塑导致心血管事件及死亡率增加，、左心室重塑导致心血管事件及死亡率增加，当左室壁增厚及室腔缩小时风险最高。当左室壁增厚及室腔缩小时风险最高。3 3、重塑可以在一定程度上逆转并改善预后。、重塑可以在一定程度上逆转并改善预后。谢谢 谢谢
