1、生物信息学与药物设计生物信息学与药物设计一一 当代生物医药所面临的困难当代生物医药所面临的困难药物创造存在的两个瓶颈药物创造存在的两个瓶颈： 疾病相关的靶标生物大分子的确定疾病相关的靶标生物大分子的确定及验证及验证具有生物活性的小分子的设计和发具有生物活性的小分子的设计和发现现二二 现代生物给生物医药现代生物给生物医药带来的发展契机带来的发展契机三三 基因组学，蛋白质组学和生基因组学，蛋白质组学和生物信息学在药物研究中的应用物信息学在药物研究中的应用药物寻找的途径：药物寻找的途径：1.基于动物器官，组织或基于细胞的传统基于动物器官，组织或基于细胞的传统药物筛选方式药物筛选方式2. 基于分子的药
2、物筛选基于分子的药物筛选3. 选定对疾病防治起决定作用的靶标生物选定对疾病防治起决定作用的靶标生物大分子，利用分子水平的高通亮筛选方大分子，利用分子水平的高通亮筛选方法，快速确定能调节靶标生物大分子功法，快速确定能调节靶标生物大分子功能的小分子化合物能的小分子化合物（一）选择药物作用靶标的标准（一）选择药物作用靶标的标准抗菌及抗病毒靶标：抗菌及抗病毒靶标：1. 基因对病菌的存活或感染是否重要基因对病菌的存活或感染是否重要2. 相同或相似的基因在其他病菌及人相同或相似的基因在其他病菌及人体中的分布情况体中的分布情况3.可用以发展高通亮筛选的生物化学可用以发展高通亮筛选的生物化学或功能信息或功能信
3、息（二）候选药物作用靶标的发现（二）候选药物作用靶标的发现 寻找药物作用靶标的方法：寻找药物作用靶标的方法：1.表达序列标签（表达序列标签（EST）数据库搜寻数据库搜寻2. 综合分子特征方法综合分子特征方法3. 结构生物学方法结构生物学方法1.表达序列标签（表达序列标签（EST）数据库搜寻数据库搜寻同源搜寻同源搜寻组织差异表达搜寻组织差异表达搜寻2.综合分子特征法综合分子特征法基因微阵列方法基因微阵列方法DNA芯片芯片蛋白质组学方法蛋白质组学方法3. 结构生物学方法结构生物学方法（三）靶标有效性的验证（三）靶标有效性的验证1.基因组学方法基因组学方法2 .蛋白质组学方法蛋白质组学方法3 .核糖
4、酶方法核糖酶方法4 .免疫学方法免疫学方法（四）药物作用机制的研究（四）药物作用机制的研究 基于靶标生物大分子的筛选找到生物活性基于靶标生物大分子的筛选找到生物活性的先导化合物后，还必须确证药物是通过的先导化合物后，还必须确证药物是通过预计的机制起作用的。预计的机制起作用的。 药物的作用机制一般通过各种生物学以及药物的作用机制一般通过各种生物学以及生物化学方法进行研究，基因组学，蛋白生物化学方法进行研究，基因组学，蛋白质组学方法也可用于药物的作用机制研究。质组学方法也可用于药物的作用机制研究。（五）药物的药代动力学（五）药物的药代动力学及毒力性质的研究及毒力性质的研究四四 计算机辅助药物设计计
5、算机辅助药物设计（一）间接药物设计（一）间接药物设计（二）直接药物设计（二）直接药物设计（三）药物设计实例（三）药物设计实例（三）药物设计实例（三）药物设计实例1.HIV-蛋白酶抑制剂的设计蛋白酶抑制剂的设计2. 抗疟疾原虫药物的设计抗疟疾原虫药物的设计3.胸苷酸合成酶抑制剂的设计胸苷酸合成酶抑制剂的设计4.乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计5.高活性抗真菌药物的设计高活性抗真菌药物的设计 美国科学家最近开发出一种美国科学家最近开发出一种计算机建模计算机建模方法，它能够通过方法，它能够通过预测抗体预测抗体的的结构变结构变化化来来提升药物提升药物的效力。相关研究论文的效力。
6、相关研究论文20092009年年9 9月月2323日在线发表于日在线发表于NatureNature上。上。爱必妥抗体的一个片断爱必妥抗体的一个片断cetuximabcetuximab与表与表皮生长因子受体（皮生长因子受体（EGFREGFR）发生了结合）发生了结合 利用利用计算机建模计算机建模对对抗结肠癌药物爱必抗结肠癌药物爱必妥妥（Erbitux）进行了进行了改造，并使抗体与改造，并使抗体与标靶的标靶的亲和力亲和力增加增加到原始蛋白分子的到原始蛋白分子的10倍。倍。资料摘自资料摘自Natureonline 2009/09/23五五 未来药物研究方法展望未来药物研究方法展望(一一)人类基因组和生物信息学的发展，将为人类基因组和生物信息学的发展，将为药物设计研究开辟更为广阔的空间药物设计研究开辟更为广阔的空间（二）超级计算机的发展将为复杂生物体系（二）超级计算机的发展将为复杂生物体系的理论设计和药物设计创造有利的条件的理论设计和药物设计创造有利的条件（三）计算机辅助药物设计与组合化（三）计算机辅助药物设计与组合化学技术相结合将显示巨大威力学技术相结合将显示巨大威力（四）基于结构的药物设计将向基于（四）基于结构的药物设计将向基于作用机制的药物设计发展方向作用机制的药物设计发展方向
