1、复习：剂型的发展与DDSn 剂型的发展经历了四个阶段： 第一代：普通制剂，如片剂、胶囊、注 射剂、丸剂等； 第二代：缓释、肠溶制剂等，如缓释骨架片、植入式长效制剂； 第三代：控释制剂，以及利用单克隆抗体、脂质体、微粒和纳米粒等药物载体制备的靶向制剂，如渗透泵制剂、膜控释制剂、脂质体制剂等； 第四代：基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。n 药物新剂型的发展趋势： 精确给药、定向定位给药、按需给药n 第一代与DDS的区别 第一代制剂：立足于提高药物稳定性、促进溶出、改善制剂色香味等以提高病人顺应性。 DDS：第二、三、四代药物制剂统称为药物传递系统，DDS。 目的目的：通过适宜的制剂手段使药
2、物在必要的时间内，在适宜的部位按一定的速度释放，并在较长时间内维持有效的血药浓度，或使药物载体到达特定的靶器官释放药物，以减小毒副作用、提高疗效。DDS的类型的类型n 速度控制型给药系统：缓释、控释、迟释n 方向控制型给药系统：药物在体内特定的部位释放，如靶向、定位给药；n 应答式给药系统：根据生理或病理需要而定量释放药物的系统。 外调式释药系统： 自调式释药系统：尿素-尿素酶体系、葡萄糖-葡萄糖酶体系、pH敏感脂质体等。一、含义n 缓释制剂缓释制剂：用药后能在机体内缓慢释放药物，药物在较长时间内维持有效血药浓度。 释放多符合一级或Higuchi动力学过程n控释制剂：药物按预先设定好的程序缓慢
3、地恒速或接近恒速释放。 释放符合零级动力学；释放速度仅受制剂本身设释放速度仅受制剂本身设计的控制计的控制，不受外界条件，如pH、酶、胃肠蠕动等因素的控制。n缓释、控释区别：体外：控释 零级释放 缓释 一级体内：控释比缓释血药浓度更加平稳n迟释制剂：给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。 肠溶制剂：在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。 结肠定位制剂：于pH7.58.0磷酸盐缓冲液大部分或全部释放的制剂。 脉冲制剂：不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用
4、下）一次或多次突然释放药物的制剂。n英文名称 国内 缓释制剂：sustained-release preparations 控释制剂：controlled-release preparations 迟释制剂：delayed-release preparations国外 缓释、控释制剂名称不统一，常用名有 extended-release preparations（持续释放）, controlled-release preparations , sustained-release preparations, prolonged-action preparations, repeat-action
5、 preparation, retard preparations, slow-release preparationsUSP： controlled-release, sustained-release , prolonged-release, 等视同extended-release（延释） ，且提出另一名词称为调释制剂（modified-release preparations），即调节释放速度与释放部位的制剂，包括缓释、控释、迟释制剂 二、缓释、控释制剂与普通制剂比较n减少服药次数。 t1/2短需频繁给药n血药浓度平稳，避免峰谷现象，减少不良反应n缓、控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果；n
6、 某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。缺点：n 临床上剂量调节灵活性较差，若出现副作用，不能立刻停止治疗；n 缓释制剂往往根据健康人群的平均动力学参数而是设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。n 制备 昂贵缓释、控释制剂的剂型有：片剂、胶囊、栓剂、渗透泵制剂、透皮贴剂、植入剂、黏膜粘附剂、注射剂（如微球、纳米粒、脂质体等）第二节第二节 缓、控释制剂设计原则缓、控释制剂设计原则一. 设计时应考虑的影响因素1. 理化因素n剂量 单次给药最大剂量 0.51.0g 必要时可一次服用多片，降低每片含药量。n 药物的理化性质 溶解度：0.01mg/
7、ml，本身缓释；胃肠道pH影响溶解度。 pKa： 油水分配系数：应适中，即可通过生物膜，又可进入血液循环。n 在胃肠道中稳定性 小肠中不稳定药物，制成缓释制剂，生物利用度可能降低。2. 生物因素n 生物半衰期 半衰期太短，需加大剂量 24h ，均不宜 一般，药物释放和吸收的时间不宜设计12h以上（药物从口腔到回盲肠运行约812h），若结肠也吸收药物，可设计24h给药一次。n 药物的吸收 吸收速度常数应大，（吸收半衰期应34h） 药物通过主动转运吸收或吸收局限于小肠某一特定部位，不利于制成缓释制剂。n 代谢 肠壁酶系统对药物的代谢具有饱和性； 缓慢释放，酶未饱和，则代谢量增加，生物利用度降低。二
8、. 设计要求1. 药物的选择 一般，t1/2=28h 较合适。但未明确限定。 剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素药物等，一般不宜制成缓、控释制剂。2. 生物利用度 缓、控释生物利用度一般在普通制剂的80%120%。 吸收主要在胃、小肠，12h给药一次；结肠也吸收，可24h给药一次。3. Cmax/mix 缓、控释 波动度波动度 应 6溶解 ）、丙烯酸树脂S100 （在pH7溶解 ）n 肠溶性材料 CAP（在pH5.86.0）、HPMCP （在pH56 ）、 HPMCAS （在pH56 ） 丙烯酸树脂L100 （在pH6溶解 ）、丙烯酸树
9、脂S100 （在pH7溶解 ）3. 增稠剂 水溶性高分子，溶于水，黏度增加，减慢药物释放 主要用于液体缓、控释制剂 明胶、聚维酮、CMC、PVA第三节 释药机制1. 溶出机制 据Noyes-Whitney方程，减慢药物释放可：n制成溶解度小的盐或酯n与高分子化合物形成难溶性的盐 鱼精蛋白锌胰岛素n 控制粒子大小2. 扩散机制n 药物首先溶解成溶液后，再从制剂中扩散出来。（1）贮库型 包衣包衣的片剂或微丸片剂或微丸； 水不溶性包衣膜：符合Ficks扩散定律 dQ/dt = ADKC/d 含水溶性孔道包衣膜：包衣液中掺入致孔剂（2）骨架型n 药物均匀分散在骨架材料中；n 外层药物暴露在介质中，先溶
10、解，然后扩散到骨架外面。n 骨架内药物首先溶解后，通过骨架材料扩散到外面。（3）采用扩散机制实现缓释可采取的具体工艺措施）采用扩散机制实现缓释可采取的具体工艺措施n包衣：片、小丸；厚度、不同性质包衣材料；n 制成微囊：微囊膜是半透膜；n 制成不溶性骨架片：n 制成植入剂：n 制成经皮吸收制剂：n 制成乳剂：水溶性药物，制成W/O乳剂；n 增加粘度减小扩散速度：注射剂或液体制剂3. 溶蚀与扩散相结合：生物溶蚀性材料4. 渗透压机制n 以渗透压为驱动力，控制药物释放，可以均匀恒速地释放药物，实现零级释放。n 片芯片芯：水溶性药物和水溶性聚合物n 包衣包衣：水不溶性聚合物包衣，半透膜n 打孔：半透膜
11、顶部n 胃肠液离子不能进入半透膜，故与pH无关。亲水膨胀亲水膨胀聚合物聚合物高渗透亲高渗透亲水物质水物质n膜控型缓缓控释制剂n骨架型缓缓释制剂n渗透泵型控控释制剂1. 含义通过包衣膜控制药物的释放速度、时间、部位。控释膜通常为半透膜或微孔膜；释药机制是膜腔内的渗透压或药物分子的膜层中的扩散行为。片剂、颗粒、小丸、小片均可包衣；药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度、包衣工艺等决定释药效果。2. 膜的组成（包衣液的组成）u成膜材料u包衣溶剂（成膜材料的分散介质）u增塑剂u抗粘剂u致孔剂u其它最终达到合适的释药性能（渗透性）和机械性能（1）成膜材料）成膜材料n一般为水不溶性高分子材料，常用
12、的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等 nEC不溶于水、胃肠液；很稳定；理想的缓释包衣膜可与HPMC混合，提高膜的韧性，增加光泽；市售商品 Surelease 和 Aquacoat，均为水分散体。n聚丙烯酸树酯类具有各种溶解性能类型的产品常用Eudragit RL 、Eudragit RSn醋酸纤维素包衣溶剂（成膜材料的分散介质）包衣溶剂（成膜材料的分散介质）n常用溶剂：水、醇类、酮类、酯类、氯化烃类；n成膜材料不溶于水，而有机溶剂有毒n水分散体（水为分散介质水为分散介质的包衣液），效果好； 胶乳：液态 Surelease 和 Aquacoat 微粉混悬液：卡乐康公司的欧巴代n提高包衣材料的成膜能
13、力，增加衣膜的柔韧度和强度n同一种成膜材料，增塑剂选择不同，释药不同；（4）致孔剂n增加包衣膜的通透性，调节释药行为；nPEG、PVP、蔗糖、HPMC、HPC（5）抗粘剂n滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅n防止包衣过程中的黏连、结块；3. 包衣方法n锅包衣法n空气悬浮流化床包衣法： 缓释包衣常用 片剂、小丸剂、颗粒等悬浮流化，包衣液雾化喷入，同时通入热空气干燥。n 压制包衣法：两台包衣压片机n 热熔包衣法： 熔点较低的聚合物材料，加热成液态，喷洒至丸芯或颗粒表面，冷却成膜。 处于研究阶段4. 膜控型缓控释制剂的种类膜控型缓控释制剂的种类n微孔膜包衣片微孔膜包衣片：不溶性的膜 + 水溶性物质（致孔剂）
14、；药物可加在包衣膜内，既做致孔剂又做速释部分；水溶性药物的片芯，应具有较快的溶出速度，这样，药物的释放速度完全由微孔包衣膜控制，释放速度可接近零级； 包衣膜在胃肠道内不被破坏，最后又肠道排出体外。n膜控释小片膜控释小片小片：常规方法制粒，压制成小片（直径约为3mm）；膜孔释小片用缓释膜包衣，装入硬胶囊内（每粒胶囊装几片到20片）；同一胶囊内可装不同释药速度的膜控释小片。n肠溶膜控释片肠溶膜控释片可以做成：含药片芯+肠溶衣+含药糖衣层（做速释部分）n膜控型小丸膜控型小丸丸芯（药物、稀释剂、黏合剂） + 控释膜 （亲水、不溶性、微孔膜、肠溶衣）二、骨架型缓释制剂二、骨架型缓释制剂1. 原理n药物与
15、一种或多种惰性骨架材料通过压制或融合等特定工艺制成的固体制剂；n可采用常规的生产设备，应用最广泛；n性质不同的骨架材料可制成释药机理和行为不同的制剂；2. 亲水凝胶骨架片n原理原理：亲水性聚合物，遇水膨胀，形成凝胶屏障，控制药物溶出；n释药机制：药物在凝胶层的扩散+凝胶的溶蚀 水溶性药物以药物扩散为主，难溶性药物以骨架溶蚀为主n 制备方法：多 粉末直接压片 HPMC： 常用K4M、K15M 基本组成为： 缓释材料为HPMC或HPMC+少量EC； 填充剂主要用乳糖、微晶纤维素； 润湿剂多用80%以上乙醇溶液； 黏合剂多用PVP乙醇溶液； 助流剂可用二氧化硅（用于直接压片）； 润滑剂可用硬脂酸镁。
16、n 材料材料：海藻酸钠CarbopolCMC-Nan制备方法直接压片湿法制粒压片3. 蜡质骨架片（溶蚀性骨架片）n原理：不溶解、但可溶蚀的蜡质材料与药物制成。n释药机制：溶蚀为主n制备技术湿法制粒压片溶剂蒸发技术：药物和辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，蒸发除去溶剂，干燥的混合物制颗粒。熔融技术：药物和辅料直接加入熔融的蜡质中，铺开冷凝、固化、粉碎，制颗粒。4. 不溶性骨架片n原理：消化液渗入溶解扩散n孔道扩散为限速步骤n药物：水溶性药物n 可由不同释药速度的颗粒压制而成：口服后崩解为“原有”颗粒，类似胶囊。 三种不同释药速度颗粒混合，压片； 用缓控释材料制成的微粒压片； 骨架材料制成的小
17、丸和空白小丸按比例混合，压片。5. 骨架型小丸n可将不同释药速度的小丸填充于胶囊中；n类似“片剂”三、渗透泵型三、渗透泵型控释控释制剂制剂n渗透泵型控释制剂：以渗透压为渗透压为释药动力释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。n释药行为不受介质环境pH、胃肠蠕动、食物等因素的影响，体内、外相关性较好；n较为理想的口服控释制剂n“特殊”的膜控型制剂1. 渗透泵型片剂的基本组成n主药；n渗透剂或渗透压活性物质：氯化钠、葡萄糖、乳糖n推动剂；助渗剂，吸水膨胀，产生推动力；聚氧乙烯聚氧乙烯、聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚丙烯酸n半渗透膜材：CA、ECn其它：包衣液溶剂口服渗透泵片是目前应用最多
18、的渗透泵制剂单室、多室如：非洛地平缓释片http:/ 体外药物 释放度试验n目的：模拟体内消化道条件下（如温度、介质的pH值、搅拌速度等），对制剂进行药物释放速率试验，最后制订出合理的体外药物释放度，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制以监测产品的生产过程与对产品进行质量控制。n试验装置：溶出仪n释放介质常用脱气的新鲜纯化水；0.0010.1mol/L的盐酸溶液；pH38磷酸盐缓冲液；难溶药物可加少量表面活性剂（不宜采用有机溶剂）体积满足漏槽条件：一般要求释放介质用量应是形成药物饱和溶液所需量的3倍；n取样时间点除迟释制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制
19、剂释药速率的变化特征；全过程时间不应低于给药间隔；累计释放百分率达到90%以上；取样时间点累计释放率作用0.52h约30%考察是否有突释中间时间约50%确定释药特性最后时间75%考察释药量是否完全 控释制剂还需增加2个释药点；n工艺的重现性与均一性试验3批以上、每批6片n释药模型的拟合零级方程、一级方程、Higuchi方程、Peppas方程n药物释放曲线的比较是反映缓控释制剂体外释药行为的最重要方式；与体内释药行为密切相关；不同处方的累计释药曲线，可判断处方、工艺、释放条件等因素对药物体外释药行为的影响相似因子f2法2. 体内过程的评价n生物利用度：制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度。n生
20、物等效性：一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。n缓释、控释制剂的生物利用度和生物等效性试验应在单次给药和多次给药两种条件下进行。n参比制剂：国内外上市的同类缓释、控释制剂主导产品；若是创新药物，应选择国内外上市的普通制剂主导产品。3. 体内-体外相关性研究n含义：由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmaz、Cmax、AUC），与同一制剂的物理化学性质（如体外释药行为）之间，建立了合理的定量关系。n反映整个体外释药曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系；n只有当体内外具有相关性 才能通过体外释放曲线预测体内情
21、况； 用体外释放度试验监控生产过程和质量才有意义； 就可用体外释放结果作为该产品体内生物利用度特性质量相关的指标，也可用于处方筛选和批间质量控制。n建立和评价体内外相关性的一个主要目的就是建立该释放度试验以替代人体生物等效性研究，这样就能减少在初始审批过程中和中试放大机审批后的改变过程中所进行的生物等效性研究的数目。第六节第六节 择时与定位释药系统择时与定位释药系统n大多数 以体内环境相对稳定为前提，设计制剂；n 时辰生物学、时辰病理学、时辰药理学、时辰治疗学生物节律（周期性） 哮喘：凌晨易发作； 胃溃疡：夜间增强； 牙痛：夜间到凌晨 明显； 血压、心率：凌晨急剧升高n 口服择时释药系统：根据
22、人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时、定量释药的一种新型给药系统。 渗透泵脉冲释药制剂 包衣脉冲释药制剂 定时脉冲塞胶囊剂n 口服定位释药系统：口服后能将药物选择性的输送到胃肠道某一特定部位，以速释或缓释、控制药物释放的剂型。 胃定位 小肠定位 结肠定位一一. 渗透泵脉冲释药制剂渗透泵脉冲释药制剂n 组成：片芯、半透膜包衣层、释药小孔。 片芯可单层或双层 美国上市的Covera-HS：盐酸维拉帕米 晚上10点服药，次日清晨疾病即将发作时释放出一个脉冲剂量的药物。 凌晨3点体内的儿茶酚胺量增高。二二. 包衣脉冲释药制剂包衣脉冲释药制剂1. 膜包衣技术n 膜包衣定时爆释系统n包衣膜溶
23、蚀型脉冲释药系统2. 压制包衣技术3. 半包衣双层脉冲片三三. 定时脉冲塞胶囊剂定时脉冲塞胶囊剂四四. 胃定位释药系统（胃内滞留片胃定位释药系统（胃内滞留片)目的：n 促进弱酸性药物和十二指肠段有主动转运的药物的吸收；n 提高肠道不稳定药物在胃的吸收；n 提高治疗胃和十二指肠疾病；n 延长胃肠道滞留时间，药物吸收完全。实现胃滞留的途径n 胃内漂浮滞留n 胃壁粘附滞留n 磁导向定位滞留n 膨胀滞留1. 胃漂浮片 药物和亲水胶体及其他辅料制成； 不崩解的亲水凝胶骨架片。 口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的制剂。 延缓胃排空时间5-6h ，吸收时间延长； 2 胃壁粘附片n 属于生物粘附片n 生物粘附辅料：卡波普、HPC、CMC-Na、壳聚糖n 可粘附于胃肠粘膜，缓慢释放药物。3. 胃内膨胀系统 制剂在胃内膨胀，无法通过幽门，延长在胃内时间； 无法通过幽门，但又不阻塞幽门； 关键在于选择合适的膨胀剂。五五. 结肠定位释药制剂结肠定位释药制剂n 运送到回盲部后释药n意义： 提高结肠药效； 结肠给药可避免首过效应； 结肠酶活性低，利于多肽和蛋白类大分子药物的吸收； 固体制剂在结肠转运时间很长，2030h，便于开发缓释制剂。
