1、2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术脂质体及类脂脂质体及类脂质体质体脂质体及类脂质体脂质体及类脂质体2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术一、脂质体一、脂质体LiposomesLiposomes） （一）概念、组成和结构（一）概念、组成和结构脂质体系指将药物包封于类脂质双分脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。子层内而形成的微型泡囊。脂质体的组成是以磷脂为主要膜材并脂质体的组成是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂。加入胆固醇等附加剂。根据脂质体结构中所包含的磷脂双层根据脂质体结构中所包含的磷脂双层分子的层数，单层的称为单室脂质体，分子的层数，单层的称为单室
2、脂质体，多层的称为多室脂质体。多层的称为多室脂质体。2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术单室脂质体的结构图单室脂质体的结构图 磷脂分子的磷脂分子的极性基团朝极性基团朝向外侧的水向外侧的水相，而非极相，而非极性的烃基彼性的烃基彼此面对面形此面对面形成板状双分成板状双分子层或球状子层或球状双分子层。双分子层。 2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术 多室脂质体的结构图多室脂质体的结构图 2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术脂质体常用的膜材：脂质体常用的膜材： 卵磷脂、合成二棕榈酰卵磷脂、合成二棕榈酰-DL-DL-磷脂酰胆磷脂酰胆碱（碱（DPPCDPPC）、磷脂酰乙醇胺（
3、）、磷脂酰乙醇胺（PEPE）、合成合成磷脂酰丝氨酸（磷脂酰丝氨酸（PSPS）、）、神经鞘磷脂（神经鞘磷脂（SPHSPH）等。等。磷脂及胆固醇的结构：磷脂及胆固醇的结构：磷脂为两性物质，其结构上既有亲水磷脂为两性物质，其结构上既有亲水基团又有亲油基团（见结构图）：基团又有亲油基团（见结构图）：2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术磷脂的磷脂的结构简图结构简图2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术 磷磷脂脂的的结结构构式式 磷脂含有一个磷磷脂含有一个磷酸基（亲水性基酸基（亲水性基团）团）磷脂含有一个季铵磷脂含有一个季铵盐（亲水性基团）盐（亲水性基团）磷脂含有两个较长磷脂含有两个较长
4、的烃基为疏水链。的烃基为疏水链。2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术胆固醇亦属于两亲性物质，结构中也有疏水与亲胆固醇亦属于两亲性物质，结构中也有疏水与亲水两种基团，但其疏水性比亲水性强。水两种基团，但其疏水性比亲水性强。2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术 卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式 磷脂的亲水端磷脂的亲水端呈弯曲的弧形，呈弯曲的弧形，形似形似“手杖手杖”，与胆固醇分子与胆固醇分子的亲水基团相的亲水基团相结合，形成结合，形成“U”形结构，形结构，两个两个“U”形结形结构相对排列，构相对排列，构成双分子层构成双分子层结构结构 。脂质体
5、的结构图示脂质体的结构图示2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术1.1.脂质体的相变温度脂质体的相变温度当升高温度时，脂质双分子层中的疏水链会从有序当升高温度时，脂质双分子层中的疏水链会从有序排列变为无序排列，使脂质膜的变为排列变为无序排列，使脂质膜的变为“液晶液晶”态，态，膜的流动性增加（膜的流动性增加（膜的流动性是脂质体的一个重要膜的流动性是脂质体的一个重要物理性质）物理性质），双分子层变薄，这种发生相转变时的，双分子层变薄，这种发生相转变时的温度称为相变温度（温度称为相变温度（phase transition phase transition temperaturetempera
6、ture）。）。由于在相变温度时膜的流动性增加，被包裹在脂质由于在相变温度时膜的流动性增加，被包裹在脂质体内的药物将具有最大释放速率，因而膜的流动性体内的药物将具有最大释放速率，因而膜的流动性直接影响脂质体的释放及其（渗漏）稳定性直接影响脂质体的释放及其（渗漏）稳定性。 （二）脂质体的性质（二）脂质体的性质2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术胆固醇具有调节膜流动性的作用，胆固醇具有调节膜流动性的作用，被称为脂质体的被称为脂质体的“流动性缓冲剂流动性缓冲剂”。当在脂质体膜中加入当在脂质体膜中加入50%50%（mol/molmol/mol）胆固醇时，可使脂质体膜相变消失。胆固醇时，可使脂
7、质体膜相变消失。当低于磷脂的相变温度时，加入胆当低于磷脂的相变温度时，加入胆固醇可使膜有序排列减少，流动性固醇可使膜有序排列减少，流动性增加；增加；当高于相变温度时，加胆固醇可增当高于相变温度时，加胆固醇可增加膜的有序排列，减少膜的流动性。加膜的有序排列，减少膜的流动性。2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术2. 脂质体的荷电性脂质体的荷电性 脂质体的表面电性对其包封率、稳脂质体的表面电性对其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大。影响较大。 含酸性脂质，如磷脂酸（含酸性脂质，如磷脂酸（PAPA）和磷）和磷脂酰丝氨酸（脂酰丝氨酸（PSPS）的脂质
8、体荷负电；）的脂质体荷负电； 含碱基（胺基）脂质，例如十八胺含碱基（胺基）脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电；等的脂质体荷正电； 不含离子的脂质体显电中性。不含离子的脂质体显电中性。2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术（三）脂质体的作用特点（三）脂质体的作用特点1.1.具有靶向性具有靶向性 （1 1）被动靶向性）被动靶向性这是脂质体静脉给药这是脂质体静脉给药时的基本特征：脂质体被巨噬细胞作为异物时的基本特征：脂质体被巨噬细胞作为异物吞噬自然倾向所产生的靶向性吞噬自然倾向所产生的靶向性。 （2 2）主动靶向性）主动靶向性这种靶向性是在脂质这种靶向性是在脂质体上，联接一种识别分子，即所谓的
9、配体。体上，联接一种识别分子，即所谓的配体。通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，而使脂质体在指定的的互补分子相互作用，而使脂质体在指定的靶区释放药物靶区释放药物。 2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术 （3 3）物理和化学靶向性）物理和化学靶向性这种靶向性是应这种靶向性是应用某种物理因素或化学因素的改变（如用药用某种物理因素或化学因素的改变（如用药局部的局部的pHpH、病变部位的温度等）而明显改变、病变部位的温度等）而明显改变脂质体膜的通透性，引发脂质体选择性地释脂质体膜的通透性，引发脂质体选择性地释放药物。放药物。 目前利
10、用物理靶向性设计最成功的例子是目前利用物理靶向性设计最成功的例子是温度敏感脂质体（温度敏感脂质体（temperature sensitive temperature sensitive liposomesliposomes），这种脂质体是使用具有一定的），这种脂质体是使用具有一定的相变温度的脂质混合物作为膜材，在肿瘤局相变温度的脂质混合物作为膜材，在肿瘤局部热疗机的作用下，当温度敏感脂质体进入部热疗机的作用下，当温度敏感脂质体进入肿瘤区的毛细血管床时，脂质体达到相变温肿瘤区的毛细血管床时，脂质体达到相变温度，转变为液晶态，使脂质体中的药物迅速度，转变为液晶态，使脂质体中的药物迅速释放。释放。
11、2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术2.2.有长效作用（缓释性）有长效作用（缓释性）脂质体脂质体及包封的药物在血循环中保留的时及包封的药物在血循环中保留的时间，多数要比游离药物长得多。间，多数要比游离药物长得多。 3.3.能降低药物毒性能降低药物毒性药物被脂质体药物被脂质体包封后，主要被单核包封后，主要被单核巨噬细胞系巨噬细胞系统的吞噬细胞所摄取（在肝、脾和统的吞噬细胞所摄取（在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中浓集），而药物在心脏和肾脏中中浓集），而药物在心脏和肾脏中的累积量比游离药物低得多，从而的累积量比游离药物低得多，从而使药物的心、肾毒性降
12、低。使药物的心、肾毒性降低。 2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术4.4.能提高药物的稳定性能提高药物的稳定性显然脂质体可显然脂质体可可以增加药物在体外的稳定性，同时也可以增加药物在体外的稳定性，同时也会增加药物在体内的稳定性，这是由于会增加药物在体内的稳定性，这是由于药物在进入靶区前被包在脂质体内，使药物在进入靶区前被包在脂质体内，使药物免受机体酶等因素的分解。药物免受机体酶等因素的分解。5.5.有细胞亲和性与组织相容性有细胞亲和性与组织相容性脂质体脂质体是类似生物膜结构的囊泡，有细胞亲和是类似生物膜结构的囊泡，有细胞亲和性与组织相容性，并可长时间吸附于靶性与组织相容性，并可长时间
13、吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透，细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透，因而脂质体可通过融合方式进入细胞内，因而脂质体可通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化、释放药物。经溶酶体消化、释放药物。2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术（四）脂质体作为药物载体的应用（四）脂质体作为药物载体的应用 1. 1. 作为抗肿瘤药物的载体（作为抗肿瘤药物的载体（阿霉素阿霉素） 2. 2. 作为抗寄生虫药物载体（抗作为抗寄生虫药物载体（抗疟药）疟药） 3. 3. 作为抗菌药物载体（作为抗菌药物载体（两性霉素两性霉素B B） 4. 4. 作为激素类药物载体（作为激素类药物载体（可的松长效）可的松长
14、效） 5. 5. 作为酶的载体作为酶的载体 6. 6. 作为解毒剂的载体作为解毒剂的载体 7. 7. 作为免疫激活剂、抗肿瘤转移作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 8. 8. 作为抗结核药物的载体作为抗结核药物的载体 9. 9. 作为基因治疗药物的载体作为基因治疗药物的载体10.10.应用于遗传工程中应用于遗传工程中2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术二、脂质体的制备方法二、脂质体的制备方法 （一）薄膜分散法（一）薄膜分散法 薄膜分散法是将磷脂等膜材溶于适量薄膜分散法是将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂中（脂溶性药的氯仿或其它有机溶剂中（脂溶性药物可直接加在该有机溶剂中），然后物可直接
15、加在该有机溶剂中），然后在减压下旋转蒸发除去溶剂，使脂质在减压下旋转蒸发除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形成大多层脂质体（成大多层脂质体（LMVLMV），其粒径范围），其粒径范围约约15m15m。 2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术（二）逆相蒸发法（二）逆相蒸发法 将磷脂等膜材溶于氯仿、乙醚等有将磷脂等膜材溶于氯仿、乙醚等有机溶剂，加入待包封药物的水溶液机溶剂，加入待包封药物的水溶液（水溶液（水溶液: :有机溶剂有机溶剂=1:3=1:31:61:6）进）进行短时超声行短时超
16、声, ,直至形成稳定的直至形成稳定的W/OW/O乳乳剂。然后，减压蒸发除去有机溶剂，剂。然后，减压蒸发除去有机溶剂，制得水性混悬液，最后通过凝胶色制得水性混悬液，最后通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得到大单层脂质体。药物，即得到大单层脂质体。2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术（三）冷冻干燥法（三）冷冻干燥法 该法系将类脂质高度分散在水溶液中，冷冻干燥，然后再分散到含药的水性介质中，形成脂质体。 2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术（四）注入法（四）注入法是最早的是最早的脂质体脂质体制备方法：将类脂质和脂溶制备方法：将类脂质和脂
17、溶性药物溶于乙醚或乙醇有机溶剂中（油相），性药物溶于乙醚或乙醇有机溶剂中（油相），匀速的注射到含有水溶性药物的恒温水相中匀速的注射到含有水溶性药物的恒温水相中（高于有机溶剂沸点），不断搅拌挥尽有机溶（高于有机溶剂沸点），不断搅拌挥尽有机溶剂，再经乳匀或超声即得到脂质体。所得产品，剂，再经乳匀或超声即得到脂质体。所得产品，大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数小于绝大多数小于2m2m。主要缺点是：使用有机溶剂和高温，会使大主要缺点是：使用有机溶剂和高温，会使大分子物质变性和对热敏感的物质灭活，脂质体分子物质变性和对热敏感的物质灭活，脂质体也粒度不
18、均匀。也粒度不均匀。 2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术三、脂质体的质量评价三、脂质体的质量评价 （一）形态观察、粒径和粒度分布测量（一）形态观察、粒径和粒度分布测量 （二）主药含量测定（二）主药含量测定 （三）体外释放度的测定（三）体外释放度的测定 （四）包封率的测定（四）包封率的测定 （五）渗漏率的测定（五）渗漏率的测定 （六）脂质体体内分布试验（六）脂质体体内分布试验2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术四、类脂质体四、类脂质体 类脂质体（类脂质体（niosomes）是）是由由非离子表面活性剂非离子表面活性剂与与（或不与）胆固醇及其他（或不与）胆固醇及其他物质构成的单室或多室囊物质构成的单室或多室囊泡，故而亦称为非离子表泡，故而亦称为非离子表面活性剂囊泡面活性剂囊泡。 2022-6-23脂质体及类脂质体-制剂新技术类脂质体的结构示意图类脂质体的结构示意图 “” ” 代表非离子表面活性剂代表非离子表面活性剂（其中：（其中：“” ” 亲水基团；亲水基团；“”疏水基团）疏水基团）
