药物效应动力学课件.ppt

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1、药物效应动力学2022-6-231中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室简称药效学,它是研究药物对机体的作用及其作用机理的一门科学。它重点研究药物的生化和生理效应及其机理以及药物剂量与效应之间的关系。 2022-6-232 药物效应动力学药物效应动力学中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用药物作用与药理效应药物作用与药理效应治疗作用治疗作用:凡是符合用药目的或能达到防治效果的作用不良反应不良反应:不符合用药目的,甚至给病人带来痛苦的反应2022-6-233中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室药物作用药物作用(

2、drug action):药物与机体细胞间的初始作用。药物的效应药物的效应(drug effect):药物作用所引起机体生理生化的继发性改变,也称为药理效应药理效应(pharmacological effect)。 药物的效应,实际上是机体器官原有功能水平的改变。功能的提高称作为兴奋、亢进兴奋、亢进;功能的降低称作为抑制、麻痹抑制、麻痹。药物作用的选择性药物作用的选择性:药:药物在适当的剂量下,只对某一种组织或器官发生作用,而对其它组织或器官几乎不发生作用(阿托品特异性作用于M受体,但选择性不高,对机体的大部分器官均有作用) 2022-6-234药物作用与药理效应药物作用与药理效应中国药科大学

3、中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室药物的作用与效应(举例) 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体(作用) 血管平滑肌收缩 血压上升(效应)2022-6-235中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室对因治疗对因治疗:用药的目的在于消除原发致病因子(治本)。如抗生素杀灭体内的致病微生物。补充体内营养或代谢物质不足的称为补补充治疗充治疗,也可以纠正发病原因,但引起缺乏症的原发病灶并未去除,因此严格说来与对因治疗还有一定的差别。 对症治疗对症治疗:用药的目的在于改善疾病症状(治标)。治标虽不能消除病病因,但能解除病人的痛苦,在某些情况下甚至是必不可少的。 2022-6-

4、236治疗效果治疗效果 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室1.副作用副作用:药物固有的作用,是指药物在治疗量下出现与治疗目的无关的作用,可给病人带来不适或痛苦,但一般都较轻微,可预测。如阿托品。2.毒性反应毒性反应:药物剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。毒性反应可能立即发生,称为急性毒急性毒性性;也可以在长期蓄积后逐渐产生称为慢性毒性慢性毒性。此外,有些药物还具有“三致三致”作用作用:致癌、致畸、致突变。3.后遗作用后遗作用:停药后血浆药物浓度已降到阈浓度以下时残存的生物效应。这种效应有时是非常短暂的(如巴比妥引起的“宿醉”),也可以是比较长久的(如长期应用肾上腺皮质激素

5、,由于对垂体前叶的负反馈作用,引起肾上腺皮质萎缩,一旦停药,肾上腺功能低下,数月内难以恢复)。2022-6-237不良反应不良反应 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室4.停药反应:长期用药突然停药后原有疾病加剧,又称为反跳反应。如长期使用可乐定降压,停药次日血压可剧烈回升。5.变态反应:机体在药物的刺激下所发生的不正常的免疫反应。它包括了免疫学上的所有四型速发和迟发变态反应,这种反应与药物的剂量无关,反应性质各人不同。如青霉素引起的过敏性休克。2022-6-238不良反应不良反应 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室6.特异质反应:少数特异质病人对某些药物敏感

6、的反应,反应性质可能与常人不同,可能与药物固有的药理作用引发的生化异常有关。如抗疟药伯安喹,少数特异质病人可发生急性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症。这是由于遗传性生化缺陷,这些特异质病人红细胞内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶。2022-6-239不良反应不良反应 2022-6-2310中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系1. 什么是量效关系?2. 如何反映量效关系?3. 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。2022-6-2311中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室构效关系构效关系药物的构效关系药物的构效关系: 多数药物是

7、通过化学反应而引起药理效应多数药物是通过化学反应而引起药理效应的。药理作用的特异性取决于化学反应的的。药理作用的特异性取决于化学反应的专一性,而专一性又取决于药物的化学结专一性,而专一性又取决于药物的化学结构(包括基本骨架、立体构形、活性基团构(包括基本骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等),这就是构效关系。及侧链长短等),这就是构效关系。 构效关系是药物作用特异性的物质基础。构效关系是药物作用特异性的物质基础。 2022-6-2312中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室构效关系构效关系 化学结构完全相同的物质的光学异构体,其作用可能完全不同,如奎宁为左旋体,有抗疟作用;而其右

8、旋体奎尼丁,则有抗心律失常作用。多数药物的左旋体具有药理作用,而右旋体则无作用。如左旋咪唑、左旋氯霉素、左旋多巴等。也有少数右旋体药物具有较高的药理活性,如右旋苯丙胺对中枢具有较强的兴奋作用。2022-6-2313中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室构效关系构效关系药物作用的性质虽然取决于药物的基本骨架结构,但其侧链也常常能影响其作用强弱、快慢、长短,如巴比妥类药物。2022-6-2314中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室指在一定范围内同一药物的剂量(或浓度)指在一定范围内同一药物的剂量(或浓度)增加或减少时药物效应也相应增加或减少,增加或减少时药物效应也相应

9、增加或减少,简称简称量效关系量效关系。 相关性相关性 非相关性非相关性2022-6-2315药物的剂量药物的剂量-效应关系效应关系中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室2022-6-2316基本概念基本概念1、剂量:剂量剂量:药物的用量无效剂量无效剂量:剂量过小不产生效应的剂量阈剂量阈剂量:剂量增加到效应开始出现,也称为最小有最小有效剂量效剂量有效剂量有效剂量:剂量增加,效应也随之增加,达到疗效而又不引起毒性的剂量,又称为治疗量。治疗量。中毒量中毒量:超过有效剂量并能引起毒性反应的量致死量致死量:剂量增加,因中毒而引起死亡的量中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室2

10、022-6-2317基本概念基本概念半数有效量半数有效量(ED50):能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。半数中毒量半数中毒量(TD50):能引起50%的动物或实验标本产生中毒反应的浓度或剂量。 半数致死量半数致死量(LD50):能引起50%的动物或实验标本死亡的浓度或剂量。2022-6-2318中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室2、剂量、剂量-反应曲线反应曲线 质反应 量反应2022-6-2319中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 量反应: 药物的效应可以用数或量分级表示者,称作量反应量反应,如心率、血压等。量反应的量效关系曲线是以效应强度为

11、纵坐标,以剂量或浓度为横坐标,作图后可获得长尾型S型曲线;如将剂量或浓度改对数剂量或对数浓度表示,则成对称型的S型曲线。2022-6-2320药物的量效关系药物的量效关系2022-6-23212022-6-23222022-6-2323 图图2-1 药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线量效曲线是一条先陡后平的曲线,随剂量或浓度的增加,效应相应增加直至达到最大效应(Emax)效能效能 图图2-3 各种利尿药的效价强度及最大效能比较各种利尿药的效价强度及最大效能比较 效价强度:效价强度:表示某药达到一定的效应时所需的剂量。 对数剂量对数剂量-效应曲线效应曲线- 表示效价强度和效能的区别表示

12、效价强度和效能的区别A.表示两药效价强度不同,效能一样;表示两药效价强度不同,效能一样;B. 表示两药效价强度和效能都不同表示两药效价强度和效能都不同中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室质反应质反应:药物的药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者,称为质反应质反应,如生存或死亡、惊厥或不惊厥。质反应的量效曲线以反应出现的频数为纵坐标,以剂量为横坐标作图,可呈常态分布曲线。如纵坐标改成累加阳性频数或百分率,则反应的量效曲线为长尾型S型曲线,如改用对数剂量表示,则曲线呈对称的S型。 2022-6-23272022-6-2328 图图 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线质反应的频数分布曲

13、线和累加量效曲线 频数分布曲线频数分布曲线: 100个人的有效剂量分布情况(常态曲线)个人的有效剂量分布情况(常态曲线) 累加量效曲线累加量效曲线:频数分布曲线中每个长方形的累加曲线:频数分布曲线中每个长方形的累加曲线中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室治疗指数 药物效应分别以疗效和毒性指标的阳性频数百分率表示时,所画出的两条量效曲线在横坐标上的剂量距离可提示药物安全性的大小,两者距离越大越安全。但一般用治疗指数治疗指数(TI)来估计估计药物的安全性的大小,。 治疗指数治疗指数=半数致死量(LD50)/半数有效量(ED50) 2022-6-23292022-6-2330治疗指数

14、治疗指数(Therapeutic Index)效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数2022-6-2331 评价一个药物的安全性,单看治疗指数是不够完善的,因治疗指数未考虑到药物最大有效量时的毒性。治疗指数仅适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行的的药物。 药物的治疗指数和可靠安全系数药物的治疗指数和可靠安全系数 安全范围安全范围=LD50/ED95安全范围:安全范围:ED95/LD5之间的距离, 安全范围=LD5/ED95安全系数:安全系数:LD1/ED99之间的距离, 安全范围=LD1/ED99安全系数1,说明有效剂量与致死量有重叠,是不安全的 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理

15、教研室非相关性有些药物用药后,药效一旦产生就不依赖于药浓,有时血浆药浓早已消失,而药效仍保持一段很长时间。如: 利血平耗竭递质降血压 有机磷农药不可逆胆碱酯酶抑制此类药物称为“hit and run” drugs ,击中就发动药物。2022-6-2333中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室药物是如何发挥作用?药物是如何发挥作用? 1、理化条件的改变理化条件的改变:如抗酸药 2、参与或干扰细胞物质的代谢过程:各种补充疗法参与或干扰细胞物质的代谢过程:各种补充疗法如维生素如维生素 ;抗代谢药,抗代谢药,如抗癌药6-巯基嘌呤 3、影响生理物质的转运:如噻嗪类利尿药影响生理物质的转运:

16、如噻嗪类利尿药 4、对酶的影响:如新斯的明对酶的影响:如新斯的明 5、作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道 :如维拉帕米 6、影响免疫功能:如左旋咪唑影响免疫功能:如左旋咪唑 7、改变生理递质的释放或激素的分泌:如麻黄碱改变生理递质的释放或激素的分泌:如麻黄碱 8、作用于作用于受体受体:如阿托品:如阿托品 2022-6-2334?2022-6-2335医薬品作用点別分布医薬品作用点別分布2022-6-2336中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 第三节第三节 药物与受体药物与受体 受体的概念 受体的分布与类型 受体学说 细胞内信号的传导 受体的调节2022-6-2337

17、中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室受体的概念受体的概念受体受体:对生物活性物质具有识别能力并可与之选择对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合,并通过中介的信息转导与放大系统触发性结合,并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应的生物大分子。生理反应或药理效应的生物大分子。 内源性配体内源性配体:一般是神经递质、激素或自身活性物质,能对相应的受体起激动作用,并引起特定的生理效应(兴奋或抑制)。 药物:激动剂;拮抗剂.受点受点:受体可由几个亚基组成,其分子上只有某些活性基团能和药物结合,它们就叫作受点。药物与受点的结合,多数是通过离子键、氢键或分子间引力(可逆)。

18、少数是通过共价键结合则作用比较持久。 2022-6-23382022-6-23392022-6-2340中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 高度立体特异性:受体分子能准确地识别其配体及化学结构类似的药物。 受体和配体具有高度亲和力:受体分子只占细胞极微小的一部分;极其微量的药物(10-9-10-12mol/L),就可观察到生理效应。 饱和性:受体的数目有限,在药物作用上反映为最大效应和竞争性拮抗作用。 受体与配体结合具有可逆性。 多样性 2022-6-2341受体的特性受体的特性2022-6-2342特异性,饱和性,可逆性,多样性,亲和力中国药科大学中药药理教研室中国药科大学

19、中药药理教研室受体学说占领学说 受体只有与药物结合才能产生效应 效应的强度与被占领的受体数目成正比 受体被全部占领时出现最大效应?2022-6-2343中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室修正占领学说 除了以上三点以外 还需要有内在活性才能产生效应。 2022-6-2344中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 受体与药物的相互作用 D+R DR E RT=R+DR 代入 2022-6-2345中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室D = 0 E = 0D KD E=Emax KD = D 2022-6-2346亲和力中国药科大学中药药理教研室中国药

20、科大学中药药理教研室 KD 平衡解离常数 药物与受体亲和力 有单位(浓度单位 mol/L) KD越大,药物与受体亲和力越小(反比) pD2 亲和力指数 (正比) pD2 = -KD 2022-6-2347亲和力亲和力中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 0 1 2022-6-2348内在活性内在活性2022-6-2349abc亲和力相等但内在活性abc亲和力xyz内在活性X=y=z中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 1、激动药激动药:为既有亲和力又有内在活性的药物。它们能与受体结合,激动受体产生效应。2、拮抗药拮抗药:有

21、较强的亲和力而无内在活性的药物。它们本身不产生作用,但可拮抗激动药的效应,对受体而言又称为阻断药。 2022-6-23502022-6-2351激动药的分类激动药的分类完全激动药完全激动药(full agonist):能与受体结合并激动受体而产生较强的效应部分激动药部分激动药(partial agonist):能与受体结合,但仅产生较弱的激动效应,与激动剂并用还可拮抗激动剂的部分效应 激动药激动药中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室竞争性拮抗药竞争性拮抗药:和激动药互相竞争与相同受体结合,此结合是可逆的,其效应取决于两者的浓度与亲和力。当拮抗药浓度加大时,可使激动药量效曲线平行

22、右移,而最大效应不变。 pApA2 2是拮抗参数是拮抗参数(antagonism parameter)(antagonism parameter):当有一定浓度的拮抗药存在时,激动剂增加2倍时才能达到原来效应,此时拮抗药的负对数即拮抗参数, pA2 = -logI = -logKI 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药:虽不是与激动药争夺相同的受体,但它与受体结合后却可妨碍激动剂与特异受体结合,因此不仅使激动药的量效曲线右移、斜率降低,而且最大效应(maximum effect, Emax)降低。 2022-6-2352拮抗药的分类拮抗药的分类2022-6-2353Agonist aloneAgoni

23、st + antagonistIncreased agonist+antagonist2022-6-2354激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度(激动药对数浓度(激动药 )最大效应(最大效应(%)2022-6-2355激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应(最大效应(%)竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室第一信使和第二信使 体内的神经递质、蛋白激素、生长因子等。他们作为第体内的神经递质、蛋白激素、生长因子等。他们作为第一信使,只能通过与靶细胞表面受体结合,再经

24、信号转一信使,只能通过与靶细胞表面受体结合,再经信号转换机制,在细胞内产生第二信使(或激活蛋白激酶或蛋换机制,在细胞内产生第二信使(或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性),最后产生一定的生理效应,第二信使白磷酸酶活性),最后产生一定的生理效应,第二信使的降解使其信号作用终止。因此,的降解使其信号作用终止。因此,第一信使与受体作用第一信使与受体作用后,在胞内最早产生的信号分子称为第二信使。后,在胞内最早产生的信号分子称为第二信使。 2022-6-2357中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室第二信使有:环化腺苷酸(第二信使有:环化腺苷酸(cAMP)、环化鸟)、环化鸟苷酸(苷酸(cGMP)

25、、三磷酸肌醇()、三磷酸肌醇(IP3)、二)、二酰基甘油(酰基甘油(DG)等。)等。 例如,肾上腺素不能直接使胞内的糖原分解,而是例如,肾上腺素不能直接使胞内的糖原分解,而是首先作用于细胞表面受体,通过产生首先作用于细胞表面受体,通过产生cAMP后,再经过一后,再经过一定的反应分解糖原。定的反应分解糖原。2022-6-2358第一信使和第二信使2022-6-2359中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室受体的调节 受体脱敏受体脱敏或称向下调节向下调节是指在长期使用一种激动药后,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。 受体增敏受体增敏或称

26、向上调节向上调节指受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药出现的反跳现象。 2022-6-23602022-6-23612022-6-2362Spare receptors increase sensitivity to drug. 储备受体(空闲受体):药物产生最大效应并不需占领所有受体,这些末被占领和激动的受体称为储备受体。2022-6-2363第四章影响药物效应的因素药物效应随人而异,主要包括药物和机体各方面的原因中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室第一节药物因素 药物制剂(片剂、胶囊剂、口服液、注射液;控释、缓释) 给药

27、途径(硫酸镁) 给药时间(时辰药理) 联合用药和药物相互作用中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室联合用药 联合应用两种或两种以上的药物联合应用两种或两种以上的药物 目的目的:增加疗效或减少不良反应:增加疗效或减少不良反应 不恰当不恰当的联合用药反而使疗效降低或的联合用药反而使疗效降低或出现意外的毒性反应。出现意外的毒性反应。中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室药物相互作用的几个方面 配伍禁忌:配伍禁忌:药物在体外配伍直接发生相互作用药物在体外配伍直接发生相互作用(物理、化学(物理、化学) ) 药动学方面:药动学方面:吸收吸收、血浆蛋白结合血浆蛋白结合、生物转化、

28、生物转化、排泄排泄 药效学方面:药效学方面:生理性拮抗或协同、受体水平的协生理性拮抗或协同、受体水平的协同或拮抗、干扰神经递质的转运同或拮抗、干扰神经递质的转运中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室影响药物吸收方面 阿托品可抑制胃排空,因此可延长合并应用药物的吸收。中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室血浆蛋白吸收 药物与血浆蛋白之间可产生竟争置换作用,导致被置换药物在血浆中游离浓度增高,加速药物的分布,作用部位药物浓度增加,最终引起药理效应增强或毒性反应增加。中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室第二节机体因素 年龄 性别 遗传因素 特异质反应 疾病

29、状态 心理因素 长期用药引起的机体反应中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室年龄与性别 小儿:小儿:对药物反应敏感、血浆蛋白结对药物反应敏感、血浆蛋白结合率低、肝肾功能不充分合率低、肝肾功能不充分 老人:老人:对某些药物反应敏感、血浆蛋对某些药物反应敏感、血浆蛋白结合率低、肝肾功能低下白结合率低、肝肾功能低下 妇女:妇女:注意特殊时期用药,特别是致注意特殊时期用药,特别是致畸畸中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室遗传因素 对某些药物反应异常,主要表对某些药物反应异常,主要表现为对药物体内生物转化的异现为对药物体内生物转化的异常常 可分为快代谢型和慢代谢型,可分为快

30、代谢型和慢代谢型,或某种酶的缺乏(或某种酶的缺乏(G6PDG6PD) 这种遗传异常不是遗传病,只这种遗传异常不是遗传病,只有受到药物激发才会出现有受到药物激发才会出现中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室疾病因素影响对药物的处置:影响对药物的处置:吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄影响机体的反应性:影响机体的反应性:缺氧易产生强心苷中毒缺氧易产生强心苷中毒中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室心理因素安慰剂:安慰剂:不具备药理活性,不具备药理活性,但外观上与药物无法区别的但外观上与药物无法区别的制剂制剂 用于临床研究的单盲或双盲用于临床研究的单盲或双盲法对

31、照,以排除假阳性疗效法对照,以排除假阳性疗效或不良反应或不良反应中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室机体对药物的反应 在连续用药后发生,受药效学在连续用药后发生,受药效学因素影响因素影响, , 特别多见于药物的特别多见于药物的滥用(滥用(abuseabuse),),包括:包括: 耐受性和耐药性耐受性和耐药性 依赖性和停药综合征依赖性和停药综合征中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室耐受性和耐药性 耐受性:耐受性:机体对药物的反应性递减,要增机体对药物的反应性递减,要增加剂量才能保持疗效加剂量才能保持疗效 快速耐受性:快速耐受性:短期内连续用药数次,药效短期内连续用

32、药数次,药效迅速减弱至消失迅速减弱至消失 抗药性:抗药性:病原体或肿瘤细胞对化疗药物的病原体或肿瘤细胞对化疗药物的耐受性,又称耐药性耐受性,又称耐药性中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室依赖性 依赖性:依赖性:如停药会感到不适如停药会感到不适, ,希望再次用药希望再次用药 习惯性:习惯性:仅在精神上产生依赖仅在精神上产生依赖 成瘾性:成瘾性:不仅精神上产生依赖,还在躯体上产生不仅精神上产生依赖,还在躯体上产生依赖,一旦停药,可出现严重生理功能紊乱(戒依赖,一旦停药,可出现严重生理功能紊乱(戒断症状)断症状) 麻醉药品:麻醉药品:可产生成瘾性的药物可产生成瘾性的药物中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室合理用药的原则 明确诊断明确诊断 根据药理学特点选药根据药理学特点选药 了解并掌握各种影响药效的因素了解并掌握各种影响药效的因素 对因对症治疗并重对因对症治疗并重 对病人始终负责对病人始终负责

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