1、新版GMP对制药企业生产管理的影响吴军国家食品药品监督管理局培训中心2011年3月2日主要内容第第一部分：新GMP修订思路第二部分：新版“新”与“旧”第三部分：新版GMP对制药企业的影响分析23第一部分：新GMP修订思路GMP修修订订的背景的背景药品监督管理的严峻形势国内制药工业技术的发展发展药品生产企业自身发展的需求国际经济一体化与技术壁垒4目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 实实施施GMP仅仅停留在表面停留在表面上上 企企业领导业领导不重不重视视GMP工作，工作，把把认证认证当作一种形式，通当作一种形式，通过过认证认证之后万事大吉。之后万事大吉。 GMP认证时认证时制定的文件、制制定
2、的文件、制度形同虚度形同虚设设， ，认证认证后束之高后束之高阁阁。 。 新瓶装旧酒，新瓶装旧酒，现现代化的厂房，代化的厂房，原始的管理方式。原始的管理方式。 不重不重视视人才，通人才，通过认证过认证后人后人才流失才流失严严重。重。 重重认证认证、 、轻轻管理；重硬件、管理；重硬件、轻轻软软件；重效益、件；重效益、轻轻人才。人才。 培训工作不能深入开展 不重不重视视培培训训工作，企工作，企业业人人员员素素质质得不到提高。得不到提高。 每年培每年培训计训计划相同，缺乏划相同，缺乏针针对对性。性。 新法律、法新法律、法规规得不到及得不到及时时培培训训。 。 工工艺艺改改进进、 、设备设备更新不能更新
3、不能进进行有效培行有效培训训。 。 新新员员工及工及员员工工岗岗位位调调整后整后不不进进行培行培训训。 。岗岗位位专业专业知知识识不能不能进进行深行深入培入培训训。 。 5目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 厂房厂房设计设计缺乏系缺乏系统统考考虑虑 建筑没有系建筑没有系统统的分区与使的分区与使用；用； 建筑物内物流搬运缺乏系建筑物内物流搬运缺乏系统统考考虑虑； ； 库库房与生房与生产产区域分离区域分离设设置；置； 库库房公用系房公用系统统分散分散设设置；置； 生生产产区区辅辅助区域的助区域的设设置缺置缺乏与工乏与工艺艺生生产产的配套；的配套； 单单一生一生产线产线布置成布置成为为目前目前
4、工厂工厂设计设计的主流与的主流与趋趋势势。 。 厂房、厂房、设设施不能有效施不能有效维护维护 建筑物的建筑物的损损坏、破裂、脱落不坏、破裂、脱落不能及能及时时修复。修复。设备设备不按不按规规定清定清洁洁、保养，、保养，损损坏不坏不进进行行维维修。修。 设备锈设备锈腐、防温腐、防温层层脱落不脱落不进进行行处处理，管道、理，管道、阀门阀门泄露不及泄露不及时时修复。修复。 高效高效过滤过滤器、回器、回风风口口损损坏、堵坏、堵塞不及塞不及时时更更换换。 。6目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 水水处处理理设备设备存在存在隐隐患患 不按工不按工艺艺要求要求选选用工用工艺艺用水，用水，如大如大输输液
5、生液生产产使用使用纯纯化水、化水、固体制固体制剂剂清清洁洁容器具使用容器具使用饮饮用水。用水。 管道管道设计设计不合理，盲端不合理，盲端过长过长， ，易滋生微生物。易滋生微生物。 纯纯化水、注射用水不循化水、注射用水不循环环使使用，残余水不放尽。用，残余水不放尽。 注射水不在使用点降温，低注射水不在使用点降温，低于于65循循环环。 。 不按不按规规定定对对水系水系统进统进行定期行定期清清洁洁、消毒。、消毒。 不按不按规规定定对对水系水系统进统进行行监测监测。 。 物料管理混乱物料管理混乱 物料不按物料不按规规定条件定条件贮贮存。存。 仓储仓储面面积积小。小。 物料不按品种、批号分物料不按品种、
6、批号分别别存放。存放。 物料物料贮贮存不存不悬悬挂挂货货位卡，位卡，帐帐、物、卡不符。、物、卡不符。 物料状物料状态标识态标识不明确。不明确。中中药药材、中材、中药饮药饮片外包装无片外包装无产产地等地等标识标识。 。 不合格品、退不合格品、退货货品没有品没有专专区区或或专库专库存放，没有存放，没有进进行行严严格格管理。管理。 7目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 不不进进行有效再行有效再验证验证 不按不按规规定的定的项项目和再目和再验证验证周期开展再周期开展再验证验证工作。工作。 缺少开展再缺少开展再验证验证的的仪仪器和器和设备设备。 。 不可不可灭灭菌的无菌菌的无菌产产品不品不进进行培
7、养基模行培养基模拟验证拟验证。 。再再验证验证方案与前方案与前验证验证方案方案雷同。雷同。 编编造再造再验证报验证报告和数据。告和数据。 再再验证验证流于形式，流于形式，对对生生产产管理缺乏指管理缺乏指导导意意义义。 。 文件制定缺乏可操作性文件制定缺乏可操作性 脱离企脱离企业实际业实际状况，盲目照状况，盲目照搬搬别别人模式。人模式。 文件不文件不进进行培行培训训，操作人，操作人员员不了解文件要求。不了解文件要求。 文件缺乏文件缺乏扩扩展性，不适展性，不适应应企企业发业发展要求。展要求。 相关文件不一致，相关文件不一致，执执行起行起来有矛盾。来有矛盾。 未考未考虑虑特殊情况的特殊情况的处处理措
8、理措施。施。文件修改不履行文件修改不履行审审批程序，批程序，随意修改。随意修改。 文件分文件分发发没有没有记录记录， ，过时过时、 、作作废废的文件不能及的文件不能及时时收回。收回。8目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 批生批生产记录产记录不完整不完整 有的有的产产品、批次无批生品、批次无批生产记产记录录。 。 没有追溯性，出没有追溯性，出现问题现问题不能不能查查找原因。找原因。 数据数据记录记录不完整，主要参数、不完整，主要参数、数量数量记录记录不全。不全。 生生产产中的偏差情况、返工情中的偏差情况、返工情况、不合格品况、不合格品处处理情况没有理情况没有记录记录。 。 字迹不工整，任意
9、涂改和撕字迹不工整，任意涂改和撕 毁毁，不按，不按规规定定签签名和名和审审核。核。物料平衡物料平衡计计算不算不规规范。范。 生生产现场产现场管理存在的管理存在的问题问题 不按不按规规定定进进行清行清场场，生，生产结产结束束后，物料、容器具、文件仍在后，物料、容器具、文件仍在现场现场。 。 生生产现场产现场管理混乱管理混乱换换品种，批号不按品种，批号不按规规程程对设备对设备、 、容器具容器具进进行清行清洁洁。 。 同一房同一房间进间进行两个批号的行两个批号的产产品生品生产产。 。 同同时进时进行不同批号行不同批号产产品包装品包装时时，没有有效的隔离措施。，没有有效的隔离措施。岗岗位、中位、中间间
10、站存放的物料没有站存放的物料没有标识标识。 。 物料不脱外包装直接物料不脱外包装直接进进入入洁洁净净区。区。不按不按规规定定悬悬挂状挂状态标识态标识。 。9目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 生生产产工工艺艺存在的存在的问题问题 不按工不按工艺规艺规程要求程要求进进行生行生产产，制，制备备方法不符合法定方法不符合法定标标准。准。 不按不按规规定划分批号，批定划分批号，批产产量量与与设备设备容量不相符。容量不相符。 中中药药材不按材不按规规范炮制，范炮制，购进购进中中药饮药饮片的渠道不合法。片的渠道不合法。 不按不按规规定投料，少投料或多定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。出料，投
11、料折算方法不正确。 设备设备更新、工更新、工艺艺改改进进包材包材变变更及采用新的更及采用新的灭灭菌方法不菌方法不进进行行验证验证。 。 生生产过产过程靠程靠经验经验控制，随意控制，随意性性强强。 。 生生产过产过程的偏差不程的偏差不进进行分析行分析 对对生生产过产过程出程出现现的偏差缺少的偏差缺少调调查查、分析、分析、处处理、理、报报告的程序告的程序 出出现现偏差不偏差不记录记录， ，发现问题发现问题不不调查调查 处处理偏差理偏差问题问题不按程序，不按程序，质质量量部部门门不参与分析不参与分析调查调查 瞒瞒偏差真相偏差真相 解决偏差解决偏差问题问题，可避免同，可避免同样错样错误误再次再次发发生
12、生 生生产过产过程偏离了工程偏离了工艺艺参数的要参数的要求求 物料平衡超出了平衡限度物料平衡超出了平衡限度 境条件境条件发发生了生了变变化化 生生产过产过程出程出现现了异常情况了异常情况 生生产设备产设备出出现现了故障了故障 中中间产间产品不合格，需要返工品不合格，需要返工处处理理10目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 生生产过产过程粉程粉尘尘不能有效不能有效控制控制 环环境境压压差差设计设计不合理，不合理，产尘产尘大大岗岗位不能保持相位不能保持相对压对压差。差。 设备选设备选型不合理，型不合理，产尘产尘部位部位裸露。裸露。 缺乏有效的除缺乏有效的除尘尘手段，不能手段，不能有效防止粉有效
13、防止粉尘扩尘扩散。散。 局部除局部除尘设尘设施不易清施不易清洁洁，易，易造成二次造成二次污污染。染。 加料、卸料方式不科学，易加料、卸料方式不科学，易造成粉造成粉尘飞扬尘飞扬。 。 质质量管理部量管理部门门不能不能严严格格履行履行职责职责 对对物料物料购购入把关不入把关不严严，供，供应应商商审计审计流于形式。流于形式。 生生产过产过程程质质量量监监控不到位，控不到位，不合格不合格产产品流入下道工序。品流入下道工序。 不履行不履行审审核成品放行核成品放行职责职责， ，达不到内控达不到内控标标准的准的产产品出品出厂放行。厂放行。 检验检验工作不工作不细细致，不按致，不按规规定定进进行行检验检验。
14、。11目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 实验实验室没有室没有进进行有效的行有效的控制控制 成品未做到批批留成品未做到批批留样样，法，法定留定留样样量不足。量不足。 必要的半成品、成品必要的半成品、成品稳稳定定性考性考查查未开展，没有留未开展，没有留样样观观察察记录记录。 。 普通普通贮贮存条件留存条件留样样与特殊与特殊贮贮存条件留存条件留样样未分开。未分开。 原料原料药药留留样样包装与原包装包装与原包装不一致。不一致。 报报告日期不符合告日期不符合检验检验周期周期要求。要求。 检验报检验报告不告不规规范范 不按法定不按法定标标准准进进行全部行全部项项目目检验检验， ，检验项检验项目有漏
15、目有漏项项。 。 检验结检验结果没有原始果没有原始检验记检验记录录支持，支持，编编造造检验记录检验记录。 。 检验结论应检验结论应符合法定符合法定标标准，准，内控内控标标准准为为企企业业控制控制质质量量的手段。的手段。 报报告日期不符合告日期不符合检验检验周期周期要求。要求。检验报检验报告格式不告格式不规规范。范。12目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ 自自检检工作不工作不认认真真 企企业业自自检检流于形式，不能流于形式，不能真正真正查查到到问题问题。 。 自自检记录检记录不完整，不完整，对查对查到到的的问题记录问题记录不具体。不具体。 自自检检后存在的后存在的问题问题整改不整改不到位。
16、到位。 人人员洁净员洁净生生产产管理缺管理缺失失 体体检项检项目不全，没有体目不全，没有体检检表。表。 进进入入洁净洁净区人区人员员不按不按规规定更衣，定更衣，洁净洁净服只有服只有1套套不能保不能保证证清洗更清洗更换换。 。 洁净洁净区操作人区操作人员员佩佩带饰带饰物，裸手直接接触物，裸手直接接触药药品。品。 对进对进入入洁净洁净区外来人区外来人员员不不进进行控制和登行控制和登记记。 。13国外制药企业都在做什么？ 国外制国外制药药工工业业运行控制重点：运行控制重点： 发发展展强强有力的制造系有力的制造系统统 优优化化药药品制造品制造过过程程 收率的提高和收率的提高和缩缩短交短交货时间货时间
17、控制控制产产品的成本品的成本 库库存管理存管理 为为什么什么? 效率、效率、质质量与量与竞竞争力争力 生生产过产过程的法程的法规监规监管管1421世纪的制药行业生存环境 缺少新缺少新产产品品/更新更新换换代的代的产产品品 利利润润降低降低/ 竞竞争激烈争激烈/ 低成本低能耗低成本低能耗 关注效率高，有效的关注效率高，有效的组织组织 过过程精益生程精益生产产 在在质质量管理的理量管理的理论论/实实践方面制践方面制药药行行业业均落后于其他行均落后于其他行业业 已上市的已上市的产产品是安全和有效的品是安全和有效的 但是但是质质量成本很高量成本很高 常常事后反常常事后反应应，而不是将，而不是将质质量量
18、进进行行设计设计/预预防防15现代药品生产的特点 原料、原料、辅辅料品种多，消耗大；料品种多，消耗大； 采用机械化生采用机械化生产产方式，方式，拥拥有比有比较较复复杂杂的技的技术术装装备备； ； 药药品生品生产产系系统统的复的复杂杂性、性、综综合性；合性； 产产品品质质量要求量要求严严格；格； 生生产产管理法制化。管理法制化。16质量的进步 质质量控制：量控制：检查检查/检验检验 重点是重点是产产品品检验检验 质质量保量保证证： ：预预防防 重点是重点是质质量量质质量保量保证证体系的建立体系的建立 质质量管理：量管理：设计设计、开、开发发、 、执执 重点是重点是质质量体系的建立量体系的建立 质
19、质量体系：全面的量体系：全面的质质量管理量管理 重点是重点是质质量文化的形成量文化的形成17质量管理与GMP的发展历史18质质量的量的进进步步质质量控制：量控制：检查检查与与检验检验质质量保量保证证： ：预预防防质质量管理：量管理：设计设计、开、开发发、 、执执行行质质量体系：全面量体系：全面GMPICH Q8 药药物开物开发发ICH Q9 质质量量风险风险管理管理ICH Q10制制药质药质量体系量体系目前我们在哪里？ 建立区域性的建立区域性的GMPs 1970s 制制订订ISO9000标标准准 1980s FDA21实实践践计计划划 2002s ICH质质量量远远景（景（Q8、 、Q9、 、
20、Q10） ）2003s FDA质质量体系指南量体系指南 2006s ICHQ10药药品管理体系品管理体系 2008?19GMP修订的指导思想 在在9898版的基版的基础础上上进进行完善与提升；行完善与提升； 结结合目前制合目前制药药工工业发业发展的技展的技术术水平；水平； 突出制突出制药药生生产过产过程的关程的关键键要素和要素和环节环节； ； 纠纠正正药药品生品生产质产质量管理的形式化的理解。量管理的形式化的理解。20GMP修修订订的原的原则则原原则则一：力求一：力求结结构构严谨严谨， ，原原则则二：二：责权责权分明，分明，原原则则三：概念定三：概念定义义清晰，清晰，原原则则四：四：语语言平言
21、平实实易懂，易懂，原原则则五：注重科学性，五：注重科学性，原原则则六：六：强调强调指指导导性。性。 2122符合要求符合要求有效运行有效运行持持续续改善改善追求卓越追求卓越GMP执执行水平行水平GMP意意识识正确的能力正确的能力正确的正确的态态度度正确的方法正确的方法23第二部分：新版第二部分：新版GMP“ “旧旧” ”与与“ “新新” ”对对新版新版GMP的一些看法的一些看法 未考未考虑虑国情，提高国情，提高标标准；准； 对对国外国外GMP的条款的条款进进行行综综合，是一个最全面、最合，是一个最全面、最严严格格的的GMP规规范之一；范之一； 过过于具体的要求，是一个于具体的要求，是一个实实施
22、指南性的施指南性的规规范；范； 过过度的技度的技术术要求，要求，导导致生致生产产成本的提高与生成本的提高与生产产效率的效率的下降；下降； 我我们们已已经经完成新版完成新版GMP实实施的施的转转化工作，我化工作，我们们力争作力争作第一批第一批进进行新版行新版GMP认证认证。 。什么是GMP？25 药药品生品生产质产质量管理量管理规规范范 GMP是是Good Manufacturing Practice for Drugs的的简简称。称。 是在生是在生产产全全过过程中，用科学、合理、程中，用科学、合理、规规范化的条件和方法来范化的条件和方法来保保证证生生产优产优良良药药品的一整套科学管理方法。品的
23、一整套科学管理方法。新版GMP的“旧” GMP的控制目的控制目标标未未变变 GMP的控制范的控制范围围未未变变 GMP控制的原理未控制的原理未变变新版GMP的“新” GMP的的实实施方法的更新施方法的更新 GMP的的实实施要求的更新施要求的更新 GMP的控制的控制结结果的更新果的更新新的新的GMP是未来制是未来制药药企企业发业发展的新展的新的的转转折点折点 GMP是是药药品生品生产产的一部分，不是的一部分，不是药药品生品生产产的全的全部；部； GMP的目的是保的目的是保证药证药品生品生产产的工的工艺实现艺实现和管和管理理实现实现； ； GMP的目的目标标是降低生是降低生产风险产风险，提高生，提
24、高生产产效率，效率，降低生降低生产产成本；成本； GMP的有效的有效实实施是基于明确的施是基于明确的质质量量战战略与良略与良好的好的质质量文化氛量文化氛围围。 。29称量操作质量风险分析与控制手段在称量操作有什么在称量操作有什么风险风险？ 污污染染贮贮存存暴露操作暴露操作 交叉交叉污污染染房房间间容器、器具容器、器具 人人为为差差错错标标示示转转移移称量称量 降低降低风险风险的手段？的手段？设设施施布局布局房房间间空空间间大小大小HVAC设计设计流程管理流程管理物料的物料的领领用与方法用与方法物料称量控制物料称量控制双重复核双重复核独立复核独立复核集中集中转转运运现场现场控制控制物料物料编码编
25、码托板卡托板卡PBR30称量操作相关控制要求第四章第四章 厂房与厂房与设设施施第五十二条第五十二条 制制剂剂的原的原辅辅料称量通常料称量通常应应在在专门设计专门设计的称的称量室内量室内进进行。行。第五十三条第五十三条 产尘产尘操作操作间间（如干燥物料或（如干燥物料或产产品的取品的取样样、称、称量、混合、包装等操作量、混合、包装等操作间间） ）应应保持保持相相对负压对负压或采取或采取专门专门的的措施措施，防止粉，防止粉尘扩尘扩散、避免交叉散、避免交叉污污染并便于清染并便于清洁洁。 。31称量操作相关控制要求第六章第六章 物料与物料与产产品品第一百一十五条第一百一十五条 应应由指定人由指定人员员按
26、照操作按照操作规规程程进进行行配料，配料，核核对对物料物料后，精确称量或后，精确称量或计计量，并作好量，并作好标识标识。 。第一百一十六条第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体配制的每一物料及其重量或体积应积应由由他人独立他人独立进进行复核，并有复核行复核，并有复核记录记录。 。第一百一十七条第一百一十七条 用于同一批用于同一批药药品生品生产产的所有配料的所有配料应应集集中存放，并作好中存放，并作好标识标识。 。32第八章第八章 文件管理文件管理第一百七十五条第一百七十五条 批生批生产记录产记录的内容的内容应应包括：包括：1.产产品名称、品名称、规规格、批号；格、批号；2.生生产产以及中以
27、及中间间工序开始、工序开始、结结束的日期和束的日期和时间时间； ；3.每一生每一生产产工序的工序的负责负责人人签签名；名；4.生生产产步步骤骤操作人操作人员员的的签签名；必要名；必要时时， ，还应还应有操作（如有操作（如称量）复核人称量）复核人员员的的签签名；名；5.每一原每一原辅辅料的批号以及料的批号以及实际实际称量的数量称量的数量（包括投入（包括投入的回收或返工的回收或返工处处理理产产品的批号及数量）；品的批号及数量）；称量操作相关控制要求33第九章第九章 生生产产管理管理第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及
28、主要设备、必要的操作室应装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴签标识贴签标识或以其他或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序还应标明生产工序 。 。第一百九十九条生产开始前应进行检查，确保设备和工作场第一百九十九条生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。生产操作前，生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码
29、、批号和还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求 。称量操作相关控制要求称量控制的条款的目的 生生产风险产风险的控制的控制 生生产产管理与批生管理与批生产记录产记录的系的系统统化化 生生产现场产现场管理与物料管理的系管理与物料管理的系统统化化 工作效率工作效率 控制的控制的针对针对性性 控制的有效性控制的有效性 工作的流程化与工作的流程化与简洁简洁新版GMP“不经意”的变化内容（1）第四十二条第四十二条 厂房应有适当的照明、温度、湿度厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及和
30、通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关相关设备设备性能不会直接或间接地受到性能不会直接或间接地受到影响。启发：启发：1）公用系统的设置的原则）公用系统的设置的原则2）公用系统的设计安装日常管理运行维护的手段）公用系统的设计安装日常管理运行维护的手段新版GMP“不经意”的变化内容（2）第四十八条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况第四十八条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空等配置空调净化系统调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁
31、净区之间、不同级别洁净区之间的压差应洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于不低于10帕斯卡帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照应参照“无菌药品无菌药品”附录中附录中D级洁净区的要求设
32、置，企业可根据产品的标准和特级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施性对该区域采取适当的微生物监控措施 。新版GMP“不经意”的变化内容（2）第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁尘扩散、避免交叉污染并便于清洁 。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高高活性、高毒性或高致敏性物料或致敏性物料或产品
33、的生产过程中，应采取产品的生产过程中，应采取特殊措施特殊措施，防止粉尘的，防止粉尘的产生和扩散产生和扩散 。第一百八十九条在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微第一百八十九条在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染生物和其它污染 。企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施当的微生物监控措施 。启发：启发：1）制药企业净化系统的设计目标与原则）制药企业净化系统的设计目标与原则2）口服固体制剂）口服固体制剂HVAC系统设计的目的控制目标设计原理系统设计的目的控制目标设计原理新版GMP“不经意”的变化内容（3）第五十七条仓储区
34、应有足够的空间，确保第五十七条仓储区应有足够的空间，确保有序存放有序存放待验、合格、待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品品和成品等各类物料和产品 。第五十八条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有第五十八条仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控 。第五十九条高活性的物料或
35、产品以及印刷包装材料应贮存于第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安安全的区域全的区域 。启启发发： ：1）制）制药药企企业业的的设设施布局流程施布局流程现场现场管理的关系？管理的关系？2）工厂）工厂规规划的划的总总的目的目标标是什么？是什么？3）内部供）内部供应链应链是生是生产产与与质质量管理的核心与基量管理的核心与基础础？新版GMP“不经意”的变化内容（3）第六十条接收、发放和发运区域第六十条接收、发放和发运区域应能保护物料应能保护物料、产品免受外界、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应能确保到货物天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应能确保到货物料
36、在进入仓储区前可对外包装进行料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁必要的清洁 。第六十一条如采用第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。如果采用其它方法如果采用其它方法替代替代物理隔离，则该方法应具有同等的安物理隔离，则该方法应具有同等的安全性全性 。第一百零七条物料接收和成品生产后应及第一百零七条物料接收和成品生产后应及时按待时按待验管理，直至验管理，直至放行放行 。 第一百一十一
37、条一次接收数个批次的物料，应第一百一十一条一次接收数个批次的物料，应按批按批取样、检验、取样、检验、放行放行 。新版GMP“不经意”的变化内容（4）第七十五条应配备有第七十五条应配备有适当量程和精度的衡器适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表、量具、仪器和仪表 。第八十三条生产设备应在确认的第八十三条生产设备应在确认的参数范围参数范围内使用内使用 。第九十条应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、第九十条应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。
38、校准的的量程范围量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围应涵盖实际生产和检验的使用范围 。第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的适用性适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条。第一百四十九条应根据验证的结果第一百四十九条应根据验证的结果确认确认工艺规程和操作规程工艺规程和操作规程 。启启发：发：1）工艺管理是药品质量实现的基础？）工艺管理是药品质量实现的基础？2）工艺管理与验证状态维护的目的？）工艺管理与验证状态维护的目的？3）GMP的实施的技术管理，是的实施的技术管理，是
39、GMP有限运行的基础。有限运行的基础。新版GMP“不经意”的变化内容（4）第一百七十条第一百七十条 2. 生产处方生产处方（1）生产操作要求）生产操作要求（2）对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁）对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；（3）关键设备的准备（如清洗、）关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；方法或相应操作规程编号；（4）详细的生产步骤和工艺参数说）详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、
40、预处理、明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；加入物料的顺序、混合时间、温度等）；第一百七十五条批生产记录的内容应包括：第一百七十五条批生产记录的内容应包括：6. 相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；产设备的编号；7. 中间控制结果的记录以及操作人员的签名；中间控制结果的记录以及操作人员的签名；新版GMP“不经意”的变化内容（5）第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应平整、光洁、品直接接触的
41、生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒易清洗或消毒、耐腐、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质 。第八十四条应按详细规定的操作规程清洁生产设备。第八十四条应按详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的
42、保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限时限 。第八十五条已清洁的生产设备应在第八十五条已清洁的生产设备应在清洁、干燥
43、的条件清洁、干燥的条件下存放下存放 。新版GMP的主要特点 强调强调了指了指导导性、可操作性和可性、可操作性和可检查检查性性 ； ； 强调强调系系统统性和流程性性和流程性 强调强调文件化的文件化的质质量保量保证证体系体系 各个关各个关键环节键环节的基本要求的基本要求 强调验证强调验证是是质质量保量保证证系系统统的基的基础础 验证验证要求要求贯贯穿各个章穿各个章节节 强调风险强调风险控制是各个关控制是各个关键环节键环节的控制目的控制目标标 各章各章节节的原的原则则制定制定43GMP的核心控制内容（1） 生生产产工工艺艺的的实现实现 生生产产工工艺艺、工、工艺验证艺验证、批生、批生产记录产记录与生
44、与生产过产过程控制程控制 生生产产管理的管理的实现实现 内部供内部供应链应链的建立与运行的建立与运行 公用系公用系统统的可靠运行的可靠运行 设备稳设备稳定、可靠的运行定、可靠的运行 有序的生有序的生产计产计划体系划体系 系系统统的工的工艺艺技技术转术转移管理移管理GMP的核心控制内容（2）污污染与交叉染与交叉污污染的控制染的控制 设备设备清洗、存放与使用的方法清洗、存放与使用的方法 清清洁洁程序的程序的验证验证质质量控制量控制结结果的一致性和重果的一致性和重现现性性 质质量量标标准的建立与方法学准的建立与方法学验证验证 实验实验室控制室控制持持续续管理的管理的质质量保量保证证机制的建立与有效运
45、行机制的建立与有效运行 全全员员参与的参与的GMP工作氛工作氛围围建立建立 有效的有效的员员工工质质量教育体系的建立量教育体系的建立 生生产产运作系运作系统统的的绩绩效效测测量与控制量与控制 质质量保量保证证参与的参与的质质量体系运作量体系运作模式模式46第三部分：第三部分：新版新版GMPGMP对对制制药药企企业业的影响分析的影响分析新版GMP推行的力量来源与现状分析 GMP检查员检查员 设计单设计单位位 辅辅料、包装材料供料、包装材料供应应商商 制制药药企企业业中高中高层层管理人管理人员员新版新版GMP实实施的瓶施的瓶颈颈 GMP实实施的理念的更新施的理念的更新 GMP与与药药品生品生产产管
46、理的管理的结结合合 GMP的系的系统统工程的工程的实实施施 专业专业人人员员的的匮匮乏乏 知知识结识结构不合理构不合理 相关技相关技术专业术专业人人员员数量与数量与质质量不足，如工程量不足，如工程维维修、微生物修、微生物实验实验等等 质质量管理的思路、手段的量管理的思路、手段的误误区区 质质量量监监督督质质量管理？量管理？ 质质量管理量管理GMP？系统系统现状现状对策对策设施设施n工艺布局工艺布局n辅助生产区域的缺陷辅助生产区域的缺陷n洁净等级洁净等级n改造与扩建的决策改造与扩建的决策n概念设计概念设计n提前决策提前决策设备设备n缺乏缺乏SIPSIP和和CIPCIP装置装置n密闭性设计密闭性设
47、计n设备可靠性设备可靠性n验证的深度不够验证的深度不够n计量管理技术缺乏计量管理技术缺乏n工艺与物流搬运的分析工艺与物流搬运的分析nURSURS的编制的编制n验证的组织（验证的组织（URS-RMS-DQ-URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)IQ-OQ-PQ)人员人员n风险意识和手段缺乏风险意识和手段缺乏n系统意识缺乏系统意识缺乏n技术专业人员缺乏技术专业人员缺乏n培训培训n参观参观49新版GMP对制药生产企业的影响系统系统现状现状对策对策清洁技术清洁技术n清洁技术没有设计清洁技术没有设计n手段和方法没有验证手段和方法没有验证nSOPSOP的不严谨性的不严谨性nQbDQbD的引入的引入n设备
48、选型设备选型n厂房设计的辅助区域的设计厂房设计的辅助区域的设计n适宜的清洁剂和、消毒剂、适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用杀孢子剂的使用工艺和生工艺和生产产n缺乏工艺分析和学习缺乏工艺分析和学习n没有工艺转移控制没有工艺转移控制nPBRPBR与工艺验证的不同与工艺验证的不同步，并缺乏深度步，并缺乏深度n工艺参数的控制与追工艺参数的控制与追随随n工艺的分析与理解工艺的分析与理解n关键质量属性指定关键质量属性指定n工艺验证策略修订工艺验证策略修订n设备的选型与工艺参数控制设备的选型与工艺参数控制nBPRBPR修订修订50新版GMP对制药生产企业的影响系统系统现状现状对策对策质量保证质量保证系统
49、系统nQAQA定位不清楚定位不清楚n没有建立系统的没有建立系统的QAQA工作流工作流程（变更控制、偏差处理）程（变更控制、偏差处理）n质量信息系统（质量信息系统（KPIKPI系统、系统、系统回顾）系统回顾）nCAPACAPA机制没有建立机制没有建立n关键流程的建立关键流程的建立nQAQA人员的补充与培训人员的补充与培训n质量信息数据库的建立质量信息数据库的建立实验室控实验室控制制n取样管理严谨性不够取样管理严谨性不够n质量标准与方法学验证没质量标准与方法学验证没有有效实施有有效实施nOOSOOS没有有效实施没有有效实施n稳定性实验管理有效性不稳定性实验管理有效性不够够n实验室控制的关键流程实验室控制的关键流程建立建立n取样管理取样管理n质量文件管理质量文件管理n方法学验证方法学验证nOOSOOS管理管理51新版GMP对制药生产企业的影响新版GMP实施的现状 忽忽视视技技术术基基础础建建设设，重，重视视文件版本更新；文件版本更新； 忽忽视视GMP条款本身的内涵的理解和条款本身的内涵的理解和认识认识，重，重视视条款的条款的文字理解；文字理解； 忽忽视药视药品生品生产产系系统统的完善与提升，重的完善与提升，重视视条款符合性要条款符合性要求；求； 忽忽视视GMP实现实现的最的最终终控制目控制目标标，重，重视视条款形式化的符条款形式化的符合。合。穿新鞋走老路！53谢谢 谢谢
