1、第十五章第十五章药物动力学研究进展药物动力学研究进展 第一节第一节 群体药代动力学群体药代动力学随着药代动力学及计算机技术的迅速随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（发展，群体药代动力学（population population pharmacokinetics, PPKpharmacokinetics, PPK）已广泛地用于）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。非常有用的方法。传统的临床药动学方法传统的临床药动学方法 多点采血多点采血（Multip
2、le points for getting blood sampleMultiple points for getting blood sample） 采血时间超过采血时间超过3 3个半衰期个半衰期（Experimental time course covers more Experimental time course covers more than 3 t1/2 than 3 t1/2 ）一、基本概念一、基本概念 所谓群体（所谓群体（populationpopulation）是指根据研究目的所确定的）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环研究对象的全体。由
3、于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。很大的个体间变异及个体自身变异。 群体药代动力学群体药代动力学( ( population pharmacokinetics population pharmacokinetics ) ) 研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。药代动力学参数。 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用群
4、体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。力学参数和群体中存在的变异性。 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。定性变异定性变异 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响
5、，这些因素又称固定效应（对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed fixed effectseffects）。）。 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（应（random effectsrandom effects）。）。非线性混合效应模型非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect modelnonlinear mixed effect model） 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由
6、统计确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由合效应模型。由SheinerSheiner等编制成非线性混合效应模型等编制成非线性混合效应模型（NONMEMNONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。具。 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1 12 2次，次，总共总共2 24 4次，就能利用次，就能利用NONMEMNONMEM程序进行群体药代动力程序进行群体药代动力学研究。学研究。 但如此
7、少量血样的稀疏数据（但如此少量血样的稀疏数据（sparse datasparse data）很难用经）很难用经典方法进行药代动力学分析。典方法进行药代动力学分析。 二、群体药代动力学在临床的应用二、群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案优化个体化给药方案 治疗药物监测治疗药物监测 特殊病人群体分析特殊病人群体分析 生物利用度研究生物利用度研究 药物相互作用研究药物相互作用研究 新药的临床评价新药的临床评价（一）优化个体化给药方案（一）优化个体化给药方案 根据根据NONMEMNONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能
8、等，病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。比修正个体药代动力学参数。 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。数，制定合理的个体化给药方案。 （二）治疗药物监测（二）治疗药物监测 NONMEMNONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多
9、卡因、华法林、环孢素、抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。氨基苷类抗生素等。 GrevelGrevel等考察等考察134134例成年肾移植病人环孢素的群体例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集药代动力学参数，收集10331033对给药速率和平均稳对给药速率和平均稳态数据，用态数据，用NONMEMNONMEM法分析表明，米法分析表明，米- -曼氏动力学模曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4 4个月中个月中m m值逐渐增加，值逐渐增加，V Vmaxmax则不变，且显示有较则不变，且显示有较大的个
10、体间变异，这些群体参数已用于口服环孢大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。素的剂量调整。 （三）特殊病人群体分析（三）特殊病人群体分析 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。能障碍者。 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。的设计与修订至关重要。 NONMEMNONMEM法仅需采血法仅需采血2 24 4次，适用于开展这类群体的药代次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。动力学研究。（四）生物利用度研究（四）生物利用度研究 生物利用
11、度研究可用经典的药代动力学方法，但用生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEMNONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。息。 NONMEMNONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。直接根据血药浓度数据进行统计分析。（五）药物相互作用研究（五）药物相互作用研究 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种在同时或序贯应用两种或两种以上药物
12、时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。意义的。NONMEMNONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。法可对药物相互作用进行定量性研究。（六）新药的临床评价（六）新药的临床评价 在新药在新药I I期临床试验中，目前所采用的药代动力学期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。经典研究方法，存在着一定的局限性。（1 1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定
13、的病人；（2 2）受试人数较少；）受试人数较少；（3 3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。合并用药。 这种基本上属匀质群体的这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象期临床试验受试对象, , 与与 、期中大量试验群体比较，存在较大的差别。期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。动力学特征。 因此采用因此采用NONMEMNONMEM法开展上述群体的
14、药代动力学研究，法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDAFDA已同意已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEMNONMEM法进行新药临法进行新药临床药代动力学评价。床药代动力学评价。 niiiiizzxfyyO1222)ln(/),(),(niiiizxfyyO12/),()，（一、概一、概 述述l 定义：定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型系的模
15、型，简称生理学模型(physiologically (physiologically based pharmacokinetic modelbased pharmacokinetic model，PBPK )PBPK )。 第二节 生理模型药物动力学 生理学室具有明确的生理、生化意义生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困
16、难，需大型计算机人体数据不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得难以获得生理药物动力学模型的特点生理药物动力学模型的特点二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型假定假定: :1. 1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成动力学隔室由具体的器官或组织组成2. 2. 器官或组织内药物浓度是均匀分布的器官或组织内药物浓度是均匀分布的3. 3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4. 4. 药物总是从血液循环中被清除到体外药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清
17、除的总量：则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量： 0AUCCLdt) t (CCLXX X为进入体内的药物总量；为进入体内的药物总量；CLCL为机体的总清除率为机体的总清除率 根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数分布特性等将机体划分成一定的房室数 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/ /血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相
18、应的药动学参数方程组，求解可得相应的药动学参数全身生理药物动力学模型的建立全身生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：据物质平衡原理：CLoutin)()()(dt dXdt dXdt dXdt dXin)(dt dXout)(dt dXCL)(dt dX为药物进入组织的速度为药物进入组织的速度为药物离开组织的速度为药物离开组织的速度为药物在组织内被清除的速度为药物在组织内被清除的速度outin)()(dt dXdt dXdt dX稳态时，组织中
19、药量基本维持不变，则有：稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：CQCCLdt dX所以：所以： CLCLC Cinin = QC = QCinin QC QCoutout Q Q为流经该组织的血流量为流经该组织的血流量C Cinin 为药物进入组织的动脉血药浓度为药物进入组织的动脉血药浓度C Coutout为药物离开组织的静脉血药浓度为药物离开组织的静脉血药浓度CLCL为药物在该特定组织中的表观清除率为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示用清除率来表示: : 因为：因为： 上式可进一步表示为：上式可进一步表示为： QE)C C -C(QCLinoutin (E (E表示组织对药物的萃取
20、率表示组织对药物的萃取率) ) CLCin = Q (Cin - Cout) = CLintfCout(f(f为药物的游离分数，为药物的游离分数，CLCLintint为组织的内在清除率为组织的内在清除率) )考虑到游离药物浓度：考虑到游离药物浓度：根据上根据上2 2式可得：式可得：f)CL(QQfCLC C fCLCLintintinoutintl 当组织的内在清除率很小时，即：当组织的内在清除率很小时，即：Q CLQ CLintintfCLQQfCLCLintint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）（机体的表观清除率和内在清除率成正比）Q)fCL(QfCLCLintint( (机体的表观
21、清除率趋近于恒定值机体的表观清除率趋近于恒定值- -血流量血流量) )上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系l 当组织的内在清除率很大时，即：当组织的内在清除率很大时，即：Q CLQ 0.7F0.7），单次给药后，药物的），单次给药后，药物的代谢速率会依赖于肝血流的节律变化；代谢速率会依赖于肝血流的节律变化；但多次给药后，肝脏对药物的提取过程接近饱和，此时，肝血量但多次给药后，肝脏对药物的提取过程接近饱和，此时，肝血量的节律变化不占主导作用，而是肝药酶的活性占主导作用；的节律变化不占主导作用，而是肝药酶的活性占主导作用；啮齿类动物在活动期时血流
22、量最高，休息期时肝药酶活性最高。啮齿类动物在活动期时血流量最高，休息期时肝药酶活性最高。（四）给药时间的影响（四）给药时间的影响 如果给药的时间正值体内某器官的生理节律的高峰或如果给药的时间正值体内某器官的生理节律的高峰或低谷，那么药物的节律就比较明显。低谷，那么药物的节律就比较明显。 研究发现人体血压上午研究发现人体血压上午9 91010时最高，此后逐渐下降，时最高，此后逐渐下降，凌晨凌晨3 3点时达最低值，早晨清醒后又开始回升。点时达最低值，早晨清醒后又开始回升。当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线比较当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线比较平坦，降压效果较好。平坦，降压效果较
23、好。还有研究较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨还有研究较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨释放较多，这样糖皮激素类药每天释放较多，这样糖皮激素类药每天3 3次的剂量可一次于次的剂量可一次于早晨给药，可达到较好的疗效，并且副作用降到最低。早晨给药，可达到较好的疗效，并且副作用降到最低。 （五）研究对象相关因素的影响（五）研究对象相关因素的影响 年龄对各种节律的影响是很明显的；年龄对各种节律的影响是很明显的； 性别不同也会导致药物的昼夜节律的不同；性别不同也会导致药物的昼夜节律的不同；例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相当于例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相当于排卵期），排卵期
24、），t t1/21/2达到最高值，而男性基本无明显变化。达到最高值，而男性基本无明显变化。女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增加，胃肠的吸女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增加，胃肠的吸收降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代谢较快收降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代谢较快 ，肾清，肾清除率也较快，这会影响药物在体内的处置。除率也较快，这会影响药物在体内的处置。 患病期间会导致生物节律的改变；患病期间会导致生物节律的改变；患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会高于患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会高于正常人，这对于某些依赖正常人，这对于某些依赖pHpH值吸收的药物会引起吸收值吸收的药物会引起吸
25、收速率和程度的变化。速率和程度的变化。（六）姿势和运动的影响（六）姿势和运动的影响（七）药物相互作用的影响（七）药物相互作用的影响临床上经常用两种或两种以上的药物，这些药物很可临床上经常用两种或两种以上的药物，这些药物很可能发生相互作用，这会导致药物在吸收、代谢、分布、能发生相互作用，这会导致药物在吸收、代谢、分布、排泄等环节的时辰节律发生改变排泄等环节的时辰节律发生改变 ；如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的减少了胃酸如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的减少了胃酸的分泌，使的分泌，使pHpH升高，此时，服用一种依赖升高，此时，服用一种依赖pHpH吸收的药吸收的药物，很有可能影响该药物的吸收，导致吸收节律的变物，很有可能影响该药物的吸收，导致吸收节律的变化。化。 三、时辰药物动力学与合理用药三、时辰药物动力学与合理用药1.有助于减轻不良反应有助于减轻不良反应2.有助于临床的联合用药有助于临床的联合用药3.根据个体调整给药方案根据个体调整给药方案4.利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘5.对药物新剂型开发的指导作用对药物新剂型开发的指导作用
