1、,作者 : 兰晓莉,单位 : 华中科技大学同济医学院附属协和医院,第三章,放射性药物,第一节 放射性药物性能及类别,第二节 放射性核素的来源,第三节 放射性药物制备及质量控制,第四节 放射性药物使用,第五节 新型放射性药物临床转化,教学目的与要求,放射性药物的定义、特性,放射性核素的来源 放射性药物的标记方法和质量控制 放射性药物正确使用原则及不良反应的处理,放射性核素的标记率、放射化学纯度、放射性比活度的定义,放射性药物性能及类别,第一节,放射性药物（radiopharmaceuticals）是指含有放射性核素、用于医学诊断和治疗的一类特殊药物。如99mTcO4-、201TlCl、Na131
2、I等。广义地讲，用于研究人体生理、病理和药物在体内过程的放射性核素及其标记化合物，都属于放射性药物的范畴。 显像剂（imaging agent）：用于显像的放射性核素及其标记化合物。 体外放射分析用试剂盒则不属于放射性药物，而是归类于试剂（reagent）。,核医学（第9版）,（二）在体内的效应取决于被标记物的特性 放射性药物在体内的生理、生化特性取决于被标记物的固有特性，可被相应的靶器官选择性摄取和浓聚，从而达到示踪或治疗作用。,（一）具有放射性 放射性药物中放射性核素发出的粒子或射线是医学诊断和治疗的应用基础。 对放射性具有双重性评价：合理恰当的使用可以达到诊断或治疗疾病的目的，此为有效性
3、评价；危害性评价即在放射性药物生产、制备或使用不当时，放射性会对生产人员、患者、医护人员等造成辐射损伤，乃至对环境带来放射性污染。,一、放射性药物基本特性,核医学（第9版）,（三）脱标及辐射自分解 放射性药物在贮存过程中，标记的放射性核素会脱离被标记物，致使放射化学纯度及比活度改变。 某些被标记物对射线作用较敏感，在射线的作用下可以发生化学结构变化或生物活性丧失，导致放射性药物在体内的生物学行为改变，这种现象称作辐射自分解（radiation self-decomposition）。,（四）计量单位和化学量 放射性药物以放射性活度为计量单位，而不是采用化学量。,（五）具有特定的有效使用期 由于
4、放射性药物中的放射性核素会自发地进行放射性衰变，因此，大多数放射性药物的有效期比较短，不能长期贮存。,一、放射性药物基本特性,核医学（第9版）,诊断用放射性药物（diagnostic radiopharmaceuticals）：用于获得体内靶器官或病变组织的影像或功能参数，按用途可分为脏器显像用药物（又称显像剂）和功能测定用药物两类。,二、诊断用放射性药物,常用的显像诊断用放射性药物（举例）,核医学（第9版）,（二）光子能量 适合相机和SPECT显像的光子能量（photon energy）范围100250keV最为理想。 PET和带有符合线路探测技术的双探头SPECT可以探测511keV的光子
5、显像。,（一）衰变方式 相机和SPECT显像所用的理想放射性核素是通过同质异能跃迁或电子俘获的衰变方式（decay mode），单纯发射光子或X射线，即光子射线。如99mTc、201Tl、111In、67Ga、123I等。 PET显像所用核素是通过+衰变单纯发射正电子。如11C、15O、13N、18F等。,二、诊断用放射性药物,核医学（第9版）,（三）有效半衰期（effective half-life，Te） 即放射性药物在体内由于放射性衰变和生物代谢两者共同作用，使体内放射性减少一半所需要的时间。理想的诊断放射性药物有效半衰期应是检查过程用时的1.5倍左右。,（四）靶/非靶比值（target
6、-to-nontarget ratio，T/NT） 指放射性药物在靶器官或靶组织中的浓聚量，与非靶器官或组织特别是与相邻的非靶器官或组织中的浓聚量之比。诊断用放射性药物尽可能满足在靶器官或组织中积聚快、分布多，而在血液中和非靶器官或组织中清除快，达到靶/非靶比值高的特点。（靶器官或靶组织：诊断用放射性药物欲探测的体内器官或组织。）,二、诊断用放射性药物,核医学（第9版）,治疗用放射性药物（therapeutic radiopharmaceuticals）：能够高度选择性浓集在病变组织产生局部电离辐射生物效应，从而抑制或破坏病变组织发挥治疗作用的一类体内放射性药物。,常用的治疗用放射性药物（举例
7、）,三、治疗用放射性药物,核医学（第9版）,（二）射线能量 一般认为射线的最大能量在1MeV以上比较理想。,（三）有效半衰期 以数小时或数天较为理想。,（一）衰变方式 目前使用较多的放射性核素衰变方式是衰变（射程数毫米）和衰变（数微米），可以达到杀伤病灶而同时保护正常组织器官不被照射的目的。,（四）靶/非靶比值 治疗用放射性药物的靶/非靶比值越高越好。,三、治疗用放射性药物,核医学（第9版）,1. 放射性药物的选择靶向作用，在体内可达到高的靶/非靶比值。而化疗多为全身用药，易产生全身反应。 2. 放射性药物的辐射作用有一定的范围（纳米数毫米）。外照射治疗的射线束必须穿透正常组织才能到达肿瘤。
8、3. 放射性药物在靶组织中浓聚，达到持续照射的效果，可以更有效地杀伤肿瘤和减少正常组织的损伤。,三、治疗用放射性药物,核医学（第9版）,治疗用放射性药物的作用机制有以下特点 （与化疗药物和外照射治疗相比）,放射性核素的来源,第二节,（一）原理 利用反应堆提供的高通量中子流照射靶材料，吸收中子后的靶核发生改变，变为不稳定的（放射性）核素。如3H、14C、32P、90Mo等。,（二）核反应堆生产的放射性核素特点 1. 优点：能同时辐照多种样品，生产量大，辐照时间短，操作简单等。 2. 缺点：多为丰中子核素，通常伴有-衰变，不利于制备诊断用放射性药物；核反应产物与靶核多属于同一元素，化学性质相同，获
9、得高比活度的产品较困难。,一、核反应堆生产（nuclear reactor）,核医学（第9版）,（一）原理 通过电流和磁场使带电粒子（如质子、氘核及粒子）得到加速轰击靶核后引起的核反应生产放射性核素。如13N、11C、18F、111In等。,（二）加速器生产的医用放射性核素特点 1. 大都是缺中子核素，发射+或射线。 2. 一些正电子核素半衰期短。 3. 比活度高。 4. 用途广。,二、医用回旋加速器生产（cyclotron）,核医学（第9版）,（一）原理 定期从较长半衰期的放射性母体核素中分离出衰变产生的较短半衰期的子体放射性核素。以母子体系分离方法的不同，可分为色谱发生器、萃取发生器和升华
10、发生器。99Mo-99mTc发生器应用最普遍。,（二）钼-锝发生器（99Mo-99mTc generator）的原理 99Mo-99mTc发生器属于色谱柱型发生器。母体99Mo经衰变后产生子体99mTc，99mTc以同质异能跃迁或跃迁的方式衰变，发射出140keV的射线。三氧化二铝（吸附柱）对母体核素99Mo有很强的亲和力，子体核素99mTc则几乎不被吸附，故用生理盐水（淋洗液）仅洗出99mTc。,核医学（第9版）,三、放射性核素发生器生产 （radionuclide generator）,（三）99Mo-99mTc发生器的优点 1. 操作简便、使用安全、有较好的价格-收益比。 2. 可以得到
11、高的放射性核素纯度，并能制得高放射化学纯度和化学纯度的放射性药物。 3. 市售的99Mo-99mTc发生器无菌、无热源，用等渗生理盐水作为淋洗液，淋洗液可直接用于患者。 4. 母体核素99Mo半衰期为66小时（2.75天），可以有一周以上的期间释放可使用量的99mTc。用99mTc可以制得不同种类适合绝大多数组织器官显像用的放射性药物。,三、放射性核素发生器生产 （radionuclide generator）,核医学（第9版）,放射性药物制备及质量控制,第三节,1. 同位素交换法（isotope exchange method） 利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在两种不同化学状态之间发
12、生交换反应来制备标记化合物。交换反应是可逆反应，可通过调节反应条件（温度、pH等）和加入催化剂以控制反应的进行。常用于放射性碘、磷、硫的标记。,一、放射性药物标记常用方法,核医学（第9版）,2. 化学合成法（chemical synthesis method） 应用化学反应将放射性核素的原子“引入”到所需的化合物分子结构中去。可分为逐步合成法、加成法、取代法。合成法应用最广的是用11C标记有机化合物（逐步合成法）和131I标记多肽、蛋白质等生物大分子物质（取代法）。 放射性碘标记蛋白质或多肽的基本原理是将离子碘氧化成单质碘，单质碘与蛋白质或多肽分子中的酪氨酸、组氨酸或色氨酸残基上的苯环或咪唑环
13、反应，取代上面的氢，形成放射性碘标记化合物。常用的方法是氯胺-T（chloramine-T）法。,一、放射性药物标记常用方法,核医学（第9版）,一、放射性药物标记常用方法,3. 生物合成法（biosynthesis method） 利用动物、植物、微生物的生理代谢过程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物。用于合成一些结构复杂、具有生物活性而又难以用化学合成法制备的放射性标记化合物。,4. 金属络合法（metal complexing method） 即采用金属放射性核素直接形成络合物的方法进行标记。如99mTc、67Ga、68Ga、111In、113mIn
14、和201Tl的标记药物。双功能螯合剂法是形成“放射性核素-鳌合剂-被标记物”的复合物，也属于此类。,核医学（第9版）,二、放射性药物质量控制,1. 性状 一般为注射剂或口服溶液，大多数为无色澄清液体。少数有颜色或为含有颗粒的悬浮剂：如胶体磷32P酸铬注射液为绿色的胶体溶液；99mTc-聚合白蛋白的粒子大小应该在10100m。,（一）物理鉴定,2. 放射性核素纯度（radionuclide purity） 即特定放射性核素的活度占总活度的百分数。各种放射性药物的质量标准中都应明确规定放射性核纯度的指标。如高99mTc酸钠的放射性核杂质99Mo不得超过0.1%。,核医学（第9版）,二、放射性药物质
15、量控制,3. 放射性活度（radioactivity，A） 放射性元素或同位素每秒衰变的原子数，国际单位为贝克勒尔（Bq）。一般放射性药物质量标准中活度测定值均在标示值的10%，治疗用放射性药物的活度测定值应控制在标示值的5%为好。,4. 放射性浓度 取1ml标记产物，测其放射性活度，即其放射性浓度，单位为Bq/ml。,（一）物理鉴定,核医学（第9版）,二、放射性药物质量控制,1. pH 特定的pH对保证放射性药物的稳定性非常重要。放射性药物的pH允许在39，但最理想的药物应为pH 7.4的等渗溶液。,（二）化学鉴定,核医学（第9版）,2. 标记率 即标记物的放射性占总投入放射性的百分比。测定
16、方法：放射性纸层析（paper chromatography）、薄层层析（thin layer chromatography、高效液相色谱（HPLC）法等。,二、放射性药物质量控制,（二）化学鉴定,2. 标记率 纸层析法：是以层析纸作为固定相，以适当的展开剂作为流动相，当样品随着流动相从点样的下端沿着纤维素分子上行时，由于样品组分的性质不同，在固定相上的移动距离也就不同，从而使各个组分能有效地分开。 薄层层析法：因固定相的不同而异，如硅胶或者氧化铝作为固定相的分离原理是根据各个组分吸附能力和分配系数的不同。应该根据待分析物质的性质，选用相应的固定相。,核医学（第9版）,二、放射性药物质量控制,
17、3. 稳定性 可分为体外稳定性测试和体内稳定性测试。 体外稳定性测试包括磷酸盐缓冲液（phosphate buffered solution，PBS）稳定性测试和血清稳定性测试。 体内稳定性测试是直接将标记物静脉注射入模型动物，一定时间后取模型动物的血液或者尿液，通过薄层色谱或者高效液相色谱检测标记物的放射性含量。,（二）化学鉴定,核医学（第9版）,二、放射性药物质量控制,5. 放射性比活度（specific activity） 指单位质量的某种放射性物质的放射性活度，单位为Bq/g、Bq/mol或Bq/mmol等。常采用直接测定计算法、色谱扫描面积计算法和自身取代计算法获得。,（二）化学鉴定
18、,核医学（第9版）,4. 放射化学纯度（radiochemical purity） 指以特定化学形式存在的放射性活度占总放射性活度的百分比。一般不低于90%95%。,二、放射性药物质量控制,6. 化学纯度（chemical purity） 指以特定化学形式存在的某物质的质量占总质量的比例，与放射性无关。化学纯度的质控主要是控制化学杂质或载体含量。,（二）化学鉴定,核医学（第9版）,二、放射性药物质量控制,核医学（第9版）,放射性核纯度（radionuclide purity）= 指定放射性核素的活度 总活度 100%,标记率（radiolabeling yield）= 标记产物的放射性活度 标
19、记反应投入的总放射性活度 100%,放射性浓度（radioactivity concentration）= 标记产物的放射性活度 总体积,放射化学纯度（radiochemical purity）= 指定化学结构标记产物的放射性活度 总活度 100%,化学纯度（chemical purity）= 指定化学结构标记产物的物质的量 总物质的量 100%,放射性比活度（specific activity）= 标记产物的放射性活度放化纯度 标记产物的物质的量,二、放射性药物质量控制,核医学（第9版）,二、放射性药物质量控制,核医学（第9版）,实验举例：放射化学纯度,薄层色谱法（thin layer ch
20、romatography，TLC）：是将被分离的试样溶液点在薄层板的一端，再用溶剂把试样展开，从而使试样组分分离的一种技术。 基本原理：利用各成分对同一吸附剂吸附能力不同，使在流动相流过固定相的过程中，连续产生吸附解吸附，从而达到各成分相互分离的目的。 仪器与设备：薄层板、毛细管、展缸、放射性薄层扫描仪。,二、放射性药物质量控制,核医学（第9版）,实验举例：放射化学纯度。,放射性薄层扫描仪,二、放射性药物质量控制,必须保证无菌、无热原。 必须进行生物活性、生物分布、药代动力学、毒性效应以及内辐射吸收剂量等实验研究。,（三）生物学鉴定,核医学（第9版）,放射性药物使用,第四节,1. 正当性判断
21、权衡利弊，判断值得与否。,2. 放射性药品的选择 选择所致辐射吸收剂量最小者。,一、正确使用,3. 内照射剂量和用药剂量的确定 医用内照射剂量必须低于国家有关法规的规定，严格按照核医学操作规范对各项检查的建议剂量给药。对恶性疾病患者可以适当放宽限制。,核医学（第9版）,一、正确使用,4. 保护性措施 采取必要的保护措施，以最大程度的减少不必要的辐射。,5. 特殊人群的处理 对孕妇、哺乳期妇女、近期准备生育的妇女、婴幼儿等应用放射性药品要慎重考虑。,核医学（第9版）,1. 变态反应 致敏源可能是药物本身或者药物在体内代谢物或药物制剂中的杂质。根据程度不同，分为轻、中、重度。,2. 热原反应 热原
22、可引起发冷、发热、颤抖、头痛，严重者可致死。,二、不良反应,3. 药物毒性反应 药物毒性反应由药物本身引起，随药物剂量的增加而加强，不同药物引起的毒性反应各不相同。,4. 尚有极少数不良反应为原因不明,核医学（第9版）,1. 应用放射性药物时如发现患者出现不良反应，应立即停药，取平卧位，测量血压、脉搏，了解全身情况，根据病情轻重妥善处理。 2. 从事临床核医学的工作人员应有高度的工作责任心，应熟悉和掌握有关放射性核素的基本知识并严格遵守放射性药品的登记、保管、使用制度，严格进行放射性药物的鉴定及质量控制，发现问题，立即采取相应措施。 3. 操作人员要严格遵照无菌操作技术进行放射性药物的制备。
23、4. 详细询问病史，尤其应注意过敏史，严格掌握适应证，排除潜在的危险因素。 5. 注入放射性药物时，不可回抽血液与药物混合。 6. 室内常规配备急救物品，用药后应观察数分钟。 7. 特殊病例应进行必要的预防用药。,三、不良反应的预防及处理,核医学（第9版）,新型放射性药物临床转化,第五节,放射性药物临床转化需经历以下四个阶段：,第一阶段，放射性药物的研发：寻找和选择合适的分子靶点，设计、合成与该分子靶特异、高亲和力、且不改变分子靶点生物特性的核素标记放射性药物。 第二阶段，临床前试验研究：进行临床前药代动力学、毒理学试验等，观察放射性药物针对目标疾病的生物活性，对其进行安全性评估。 第三阶段，
24、临床试验研究：分为临床试验、期。期试验主要研究放射性药物的安全性，确定放射性药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄、作用持续时间等。期试验评价放射性药物的效果。期试验确定诊疗效果和不良反应。 第四阶段，临床用审批：包括批准前检查和批准。核实申报资料中数据的真实性和可靠性，符合GMP要求。,核医学（第9版）,放射性药物（radiopharmaceuticals）是核医学显像、治疗以及进行疾病科学研究的重要载体，了解其特性（如标记率、放射化学纯度、稳定性等）、在体内的摄取特点以及排泄方式对于核素影像诊断和靶向治疗十分重要。 放射性药物具有放射性，需要采用必要的保护措施；但其化学量极微，所致化学危害罕见。目前国内外开发出有数百种放射性药物，但是仅有少数进入临床试验阶段，积极进行放射性药物向临床的转化将是重要课题。,
