1、中枢神经脱髓鞘性疾病 北京医院 神经内科 张华 硕导、主任医,Myelin sheath,Oligodendrocyte,Neuron,Axon,Axon,Myelin sheath,Axoplasm,Node of Ranvier,Adapted from Snell R.S. Clinical Neuroanatomy 3rd edition 2001. Lippincott Williams & Wilkins.,髓鞘（1） 中枢是 周围 少树突胶质细胞、 许旺氏细胞。 主要生理作用： a,利于神经冲动的快速传导。 b,绝缘作用、保护神经轴突。,髓鞘（2） 正常髓鞘： 水分（6070%）
2、。 固体物质：脂肪70%，蛋白30%。 MBP（占髓鞘总蛋白的40% ） 是抗原性最强的髓鞘蛋白质。,髓鞘（3） 脱髓鞘情况下： a,髓鞘中水分增加。 b,蛋白明显减少。 c,脂质明显减少。,髓鞘疾病分类 髓鞘形成障碍性疾病 髓鞘破坏性疾病 （讲）,髓鞘破坏性疾病 炎性、脱髓鞘性 其他脱髓鞘性 a, 血管性 b, 肿瘤性 c, 代谢中毒性：二氧化碳、有机汞、 铅中毒、缺氧性、桥脑中心溶解。,炎性、脱髓鞘性 (inflammatory demyelinating) a, 多发性硬化(multiple sclerosis) b, 视神经脊髓炎(neuromyelitis optica) c, 同心
3、园性硬化(concentratic sclerosis， 也名Balos disease),炎性、脱髓鞘性 d,过渡性硬化(transitional sclerosis) e,弥漫性硬化(diffuse sclerosis) f,急性播散性脑脊髓炎(acute diseminated encephalomyelitis. ADEM),多发性硬化 Multiple Sclerosis MS,Multiple Sclerosis Causes by The immune The myelin is damaged causing the nerve fibers not to work. The
4、CNS includes the brain,optic nerves,and spinal cord.,MS和视神经脊髓炎 早年认为是两种不同的疾病。 后认为两者实为同一种疾病，视神经脊髓炎被视为多发性硬化的一型-Devic型。 最新研究发现视神经脊髓炎NMO（neuromyalitis optica）与MS有所不同,多数学者认为是不同的疾病单元。,典型症状和体征是由于脊髓白质传导束、视神经、脑白质、脑干和小脑的病变所致。 临床诊断的主要依据：有中枢神经系统白质病变的证据，且其部位及时间上的多发性。除外其他疾病。,病因及 发病机制,内因 有发生免疫调节功能紊乱趋势。有MS易感基因。 外因 外
5、因可以多种多样，一般认为是病毒感染。（分子模拟学说）,外因通过内因起作用 纯合子双胎自出生后不久就生活在不同的环境中，一个可能患MS另一个却不。 同样环境下，只有小部分易感者患MS。其特异的遗传基础是内因。,MS是自身免疫性疾病 A，硬化斑块有细胞浸润，IgG沉着。 B，可合并其它自身免疫性疾病。 C，CSF中测出MBP抗体。 D，血对脑组织抗原(MBP等)应答。 E，MBP免疫可致EAE。 F，血浆交换治疗有效。,临床表现,发病率 发病率因区域不同而有差别： 美国北部、加拿大南部、澳大利亚南部和新西兰为高发区 30-100/10万 美国南部和南欧 6-14/10万 亚洲为低发区 5/10万；
6、 热带 1/10万。,Epidemiology and latitude, 30/100 000,5-30/100 000, 5/100 000,Environmental factors (habitat, diet, infections),Prevalence strongly dependent on latitude,Adapted from Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpines Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 199
7、8.,Sex,Sex, age and ethnicity susceptibility to MS,Age of onset,Ethnicity,Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpines Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.,Northern Europeans, US Caucasians, Canadians,Sex ratio : 2F/1M,30 - 40 years,30 25 20 15 10
8、 5 0,10 20 30 40 50 60 70,Incidence,Decades,Australians South African whites Southern Europeans,African blacks Orientals,High risk,Low risk,Types of disease progression,Relapsing-remitting MS,Secondary progressive MS, 5 %,Adapted from Waubant L.E. et al. Pathophysiology of Multiple Scerosis Lesions.
9、 Science and Medicine 1997 ; 4 (6): 32-41. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.,10 %,Primary progressive MS,Progressive relapsing MS,年龄、性别 好发于年青人。 A，高峰：女22-23岁，男25岁 总起病平均年龄29-30岁 B，男女之比为1:1.9。儿童1:4 C，儿童少，2%发生于岁以下 D，5% 50岁以上，1% 60岁以后起病,首发症状 伦敦100
10、0例MS首发症状 1 项 目 % 脊髓性感觉障碍 43 球后视神经炎 17 步态 13 运动缓慢 12,伦敦1000例MS首发症状 2 复视 11 Lhermitte氏综合征 9 平衡失调 9 急性运动障碍 7 面部感觉障碍 5,伦敦1000例MS首发症状 3 疼痛 5 肢体共济失调 4 膀胱 3 眩晕 3 横惯性脊髓炎 2,视神经炎 1 约17%MS以视神经炎为首发症状，大部分在病程中视神经受累。少数于尸检未见受累。 常诉视物不清，似透过雾玻璃看东西， 3-7天后眼球活动觉疼痛。,视神经炎 2 检查视力减退或有中心暗点。 几周内可自发好转。 眼底检查见视乳头炎，视力减退有助和视乳头水肿鉴别。
11、,视神经炎 3 视神经炎发展成MS的机率约为5085%。 CSF异常和DR2阳性视神经炎病人发展成MS的危险性较大。,运动障碍1 最常见无力和痉挛。 受累较早有残废发展快的趋势。 痉挛和强直严重者需外科治疗。 上肢远端肌萎缩不罕见。,运动障碍2 疲劳是常见症状，甚至于神经系统检查正常者也是如此。 对锻炼的耐受能力差，与无力程度相似的神经原或轴索病变的其它病人相比有明显差别。,感觉障碍1 手部感觉障碍最常见。 常见震动、位置和两点鉴别觉丧失。 可选择性累及中指等。 急性加重期常表现传导束型。 四肢渐向近端进展的可误诊为多发性周围神经病。,感觉障碍2 疼痛是常见症状，可发生多种疼痛综合征。 痛性抽
12、搐(tic douloureux)提示神经根进入脊髓处的硬化斑。治疗与原发性痛性抽搐相同。,感觉障碍3 灼性感觉异常可常伴脊丘束受累。也可见束带感、根性疼痛。 疼痛可以是肌肉痉挛的结果。 两下肢无力不对称的可有背部不适，并加速其椎间盘变性。,反射 a，当皮质脊髓束受累时，典型的腱反射亢进常见； b，反射降低，二、三头反射丧失。 C，严重病例跟反射难以引出。,共济 小脑传出途径受累而导致肢体、球部和躯干肌肉震颤、共济失调甚至残废。躯干性小脑性共济失调尤易致残，一旦出现可能不易缓解。,发作性症状 Lhermitte氏综合征：常描述如下，好象电流顺脊柱而下，有时达下肢，偶可上升达背和颈部。典型的是当
13、低头时引起，反复多次则减轻。也可见于颈椎病，通常仰头时诱发。,其它发作性症状 单眼闪光幻觉(photopsia)。 感觉异常、构音不良、无力、复视、共济失调。易误诊TIA。 短暂的强直痉挛可误诊为Jackson氏癫痫。 5%病人伴有癫痫发作。,植物神经功能障碍 体位性低血压。 出汗障碍。 呼吸控制的改变。 一般不重，也不带来明显的麻烦。,有些病人发现手足发绀，微循环检查示足皮肤毛细血管的血流缓慢。 下丘脑受累少见。病人可表现为停经，泌乳、低体温而未发现其它疾病。,情感障碍 发生率45-75%。可在先、在后、同时出现。 MS的双相精神病发生率为13%而正常人为1%。 MS中严重忧郁症的发生率高,
14、实验室资料,MS脑MRI病灶特点1,T2像所见 A,胼胝体病灶。 B,脑室周围长轴和脑室切线垂直。 C,密度均匀，边缘清楚的卵圆形病灶。 D,和侧脑室连接的病灶。 E,过脑干中线的脑干病灶。 F,皮层下病灶。,MS脑MRI病灶特点2 T1 早期病灶造影增强。 可有black hole.,MRI T2像,Before Treatment,After Treatment,T2 胼胝体病灶,卵圆形 病灶,脑干病灶(T2) Lesion in brainstem,小脑病灶(T2) Cerebellar lesion,与脑室相连的病灶(T2) lesion adjacent to ventricle,图
15、4 弧形病灶 Fig4 arcuate lesion,MS脊髓病灶特点,75% 以上病灶在颈髓 有脊髓病灶的超过 50% 有两个以上病灶 T1常见不到病灶（5左右） 几乎见不到黑洞 很少超过2个椎体高度（亚洲可能不同） 增强病灶较脑内少见,诱发电位(Evoked potentials) 为诊断多发性硬化提供较客观的证据，有时能检出亚临床病灶。一般以潜伏期延长为主，有时波幅也可受影响，甚至不出现。 常用的有视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位和体感诱发电位。,Electrophysiological diagnostic,Evoked potentials,Visual,Auditory,Somato
16、sensory,70 %,25 %,20 %,Suspected MS,Proven MS,90 %,50-75 %,80%,Abnormal in,Abnormal in,Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpines Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.,脑脊液常规检查 典型MS的CSF是无色、清亮。 细胞数少于5个/mm3，很少超过50个/mm3 。 CSF蛋白正常或稍高，很少超
17、过100mg/dl。,脑脊液免疫球蛋白 IgG增高 鞘内每24小时IgG合成率多数增高。 IgG指数增高,寡克隆区带(IgG组分区带)1 用琼脂糖电泳MS CSF中阳性率9095%(稍高于IgG指数)。 等电点聚焦提高敏感性降低特异性。 等电点聚焦电转印配合ABC染色法，其敏感性及特异性均高。,寡克隆区带(IgG组分区带)2,非MS神经系统疾病病人CSF中阳性率为8%。4%有免疫学异常，另4%则否。 MS脑脊液中查出寡克隆区带，相对持续存在。,病理 大体： 主题是斑块。慢性色浅、触之硬。新鲜色较深。脑和脊髓表面见斑块，半球切面尤其前部的脑室周围斑块较多 镜下：斑块更多，内有髓鞘脱失，轴索保留、
18、胶质增生。偶可严重到轴索完全中断，甚至产生束性坏死。血管周围见单核细胞浸润。,诊断,MS诊断的原则,MS诊断以患者的病史，症状和体征为基础 当临床证据尚不足以作出诊断时， 应寻找亚临床的证据。如 MRI 诱发电位（主要是视觉的诱发电位） 脑脊液：免疫球蛋白指数（IgG Index）；寡克隆区带（OCB） CT检查不能支持诊断,2010年McDonald改版MS诊断标准,多发性硬化（MS）诊断标准,建议应用2010年改版的用于MS诊断的McDonald标准 中文的诊断标准见2006年中华神经内科杂志发表的专家共识以及以后的修订（两次）,McDonald标准（2005）,发作 病灶 其它MS诊断证
19、据 是否诊断 次数 个数 空间多发 时间多发 MS 2 2 不需要 不需要 是* 2 1 MRI显示空间的多发； 不需要 是 或两个及两个以上与 MS临床表现一致的MRI 病变加阳性的CSF表现 或再一次不同部位的发作 1 2 不需要 MRI显示时间的 是 多发；或第二次 临床发作 1 1 MRI显示空间的多发，或 MRI显示时间的多发 是 两个或两个以上与MS 或第二次临床发作 临床表现一致的MRI病变 加阳性的CSF表现,1983年Poser的诊断标准 类别 发作 临床 实验室 寡克隆 次数 证据 证据 区带 临床确定 1. 2 2 2. 2 1 和1 实验室确定 1. 2 1 或1 +
20、2. 1 2 + 3. 1 1 1 + 临床可能 1. 2 1 2. 1 2 3. 1 1 1 实验室可能 1. 2 +,视神经脊髓炎（NMO）的诊断,NMO 可以出现视神经和脊髓以外的其他中枢神经系统结构的累及，包括脑干、小脑、大脑半球等部位的病变，但往往不满足MS的MRI诊断标准 NMO-IgG 较为特异的一项免疫标记物，其特异性甚至高于脊髓内超过3个节段的异常信号 基于上述新的认识，形成了2006年版的Wingerchuk诊断标准,2006年改版的Wingerchuk NMO诊断标准,必要条件 视神经炎 急性脊髓炎 支持条件 脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上 头颅MRI不符合MS诊断标
21、准 NMO-IgG血清学检测阳性,治疗,General practitioner,Nurse,Speech pathologist,Social worker,Ophthalmologist,Neurologist,Physical therapist,Multidisciplinary care,Compston A. Treatment and management of multiple sclerosis in Mc Alpines Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.,Management of
22、 Multiple Sclerosis,药物治疗MS,多种药物可缓解神经功能障碍的症状和体征 对疾病进展无影响,常用皮质类固醇（IV或口服）促进康复 对疾病进展无影响,能调节MS病程的药物: 延缓残疾进展 延长无复发期，并减少复发 限制对脑组织的损伤,治疗MS的现有疗法和新兴疗法,2005,2011,Injectables,IV,Laquinimod 拉喹莫德,Fingolimod （FTY 720） 芬戈莫德,Cladribine 克拉屈滨,Daclizumab,Orals,Tysabri,IV,2006,2007,Copaxone,Betaseron,Avonex,Novantrone,R
23、ituximab II - RRMS; III - PPMS,Rebif,2010,2012,MLN1202,BG 12 Fumarate 延胡索酸盐,Fampridine 氨吡啶缓释制剂,MBP 8298,SB683699,2013,Campath,Teriflunomide 特立氟胺,MS的急性期治疗 1、糖皮质激素 2、血浆置换 3、静脉注射大剂量免疫球蛋白 MS的缓解期治疗 1、干扰素- 1a 和1b 2、醋酸格拉默 Glatiramer Acetate（Copaxone） 3、那他单抗 Natalizumab 4、米托蒽醌 Mitoxantrone MITX 5、其他治疗药物 环磷酰
24、胺 硫唑嘌呤 环孢素、他克莫司等 对症治疗 疼痛 精神症状 疲劳症状 膀胱直肠功能障碍,MS的急性期治疗,糖皮质激素 治疗的原则 大剂量，短疗程. 适用于MS的糖皮质激素 甲基强的松龙 激素治疗的方法 1克开始，静滴3-4小时，每3天减半量，直至减完。 大剂量3-5天,不满意，一周后可以再用35天。,MS的缓解期治疗,干扰素-治疗 早期治疗效果更好。 如果疗效肯定且可以耐受，应长期连续治疗。 疗效与剂量成正相关，大剂量干扰素1a（44 mcg 皮下注射，每周3次）的疗效显著优于小剂量干扰素1a（30 mcg 皮下注射，每周1次）。,治疗MS的干扰素有干扰素1a 和干扰素1b,*Within s
25、ame bioassay vs Standard NIH 531 (Study GF 8105) and Pharm. Res 1998, 15,641,其他可能的治疗,干细胞移植 银杏制剂 脱氢表雄酮 他丁类降胆固醇药物 淋巴细胞疫苗 基因治疗 联合用药 外科治疗,总结,1，分类：髓鞘形成障碍和髓鞘破坏两大类，后者以MS为代表。 2，病因和发病机制：易感个体在外因（病毒）影响下（分子模拟）启动异常免疫，破坏髓鞘。 3，临床表现：视力、运动、感觉、共济、高级功能等受损，多为反复发作。 4，MS和NMO：可能是统一疾病的不同表现形式，近来认为可能是不同的疾病。,总结,1，MS诊断应用McDonald标准（2010） 2, 不能根据任何单一症状或体征诊断MS，应以提示CNS不同时间、不同部位的病变全部临床表现作为诊断依据。 3，治疗原则：早期开始，持续治疗。 目的：抑制病变进展，防止恶化和复发，对症减轻痛苦，提高生活质量。,
