1、第二十一章第二十一章 抗菌药物的药物代谢动力学抗菌药物的药物代谢动力学学习要求学习要求1.掌握根据PK/PD特点分类的各类抗菌药物特点。2.熟悉常用的氨基糖苷类、头孢菌素类、四环素类及喹诺酮类抗菌药的药物代谢动力学特点。3.了解上述抗菌药给药方案优化特点。前前 言言1. 抗菌药物治疗感染性疾病的疗效取决于药物在血液、其他体液和组织中是否达到抑制或杀灭病原微生物的浓度。2. 体液和组织中的药物浓度又与血药浓度呈平行关系。 因此，传统上对抗菌药物治疗的药效参数指标主要以MIC（最低抑菌浓度）、MBC（最低杀菌浓度）等为指导。第一节第一节 抗菌药物抗菌药物PK/PD与双向个体化给药与双向个体化给药v
2、双向个体化给药（双向个体化给药（dual individualization）就是）就是将药物的药代动力学和药效学参数整合起来进行将药物的药代动力学和药效学参数整合起来进行给药方案设计的方法。给药方案设计的方法。一、抗菌药物根据一、抗菌药物根据PK/PD特点分类特点分类1、浓度依赖性抗菌药、浓度依赖性抗菌药 浓度依赖性抗菌药物的特点是这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好（如图21-2）。 注：不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的药物（如氨基糖苷类）尤应注意。 代表药：喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等 特点：较长的PAE和首剂效应 P
3、K/PD评价指标：Cmax/MIC、AUC/MIC（AUIC）一、抗菌药物根据一、抗菌药物根据PK/PD特点分类特点分类2、时间依赖性且、时间依赖性且PAE较短的抗菌药物较短的抗菌药物 一旦达到抗菌阈浓度，继续增加药物浓度，其杀菌速度及杀菌程度保持相对稳定。其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小。 特点： 当血药浓度达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，饱和状态。 当40%-60%时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳。 代表药：-内酰胺类、大环内酯类、磺胺类及林可霉素等。 PK/PD评价指标：TMIC3、时间依赖性且后效应（、时间依赖性且后效应（PAE）较长的抗菌药
4、物）较长的抗菌药物由于PAE较长，给药间隔时间可以适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD。代表药：阿奇霉素、四环素、克林霉素、碳氢霉烯类和抗真菌药氟康唑等。PK/PD评价指标：AUC/MIC一、抗菌药物根据一、抗菌药物根据PK/PD特点分类特点分类二、双向个体化给药的有关参数二、双向个体化给药的有关参数1. TMIC ：血药浓度维持在MIC以上累积的时间百分率。2. Cmax/MIC 峰浓度与最低抑菌浓度的比值。3. AUC/MIC 药-时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值。4. AUIC 代表24小时内系统中超过MIC的抗菌药物总量。5. Cmax,SS/MIC 稳态血峰浓度（ Cmax
5、,SS）与最低抑菌浓度（MIC）比值。第二节第二节 氨基糖苷类抗生素的药物代谢动力学氨基糖苷类抗生素的药物代谢动力学代表药：庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星等体内过程：1.吸收：口服吸收少；2.分布：不易透过血脑屏障、能通过胎盘进入胎儿体内；内耳外淋巴液中分布浓度较高，t1/2为11-12小时，耳毒性。庆大霉素妥布霉素阿米卡星。3.代谢与排泄：肾脏是这类药物消除的唯一器官。尿药浓度是血药浓度的25-100倍，可能是造成肾毒性的又一原因。给药方案优化给药方案优化 传统给药方式为一日多次给药或持续静脉滴注 根据其为浓度依赖性药物，PAE长 优化方案：一日一次给药 优点： 1. Cmax/MI
6、C比值达到8-11倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90%。2. 减少耳毒性、肾毒性常用药物常用药物庆大霉素（gentamycin，GM） GM是氨基糖苷类中作用较强的抗生素，对各种杆菌、铜绿假单胞菌、革兰阳性球菌（包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌）均有明显抗菌作用。临床上用于上述敏感菌引起感染的治疗。 注：耳毒性、肾毒性；TDM庆大霉素（庆大霉素（gentamycin，GM）【药物代谢动力学】 其Cmax与剂量、年龄、体重、肾外疾病和胖瘦等因素有关。 有效血药浓度：4-8微g/ml，峰浓度5-10微g/ml时，可能疗效最大；谷浓度大于2微g/ml时，易再组织中蓄积，并产生耳毒性
7、、肾毒性。庆大霉素（庆大霉素（gentamycin，GM）【体液药物浓度测定】1、HPLC法2、分光光度测定法3、放射性酶测定法4、放射免疫测定法5、荧光偏振免疫测定法6、微生物学方法7、比色法庆大霉素（庆大霉素（gentamycin，GM）【药物代谢动力学的药物相互作用】GM与克林霉素合用，可引起急性肾衰竭GM与呋塞米GM与青霉素类第三节第三节 头孢菌素类的药物代谢动力学头孢菌素类的药物代谢动力学n 头孢菌素类（cephalosporins）属于-内酰胺类抗生素。时间依赖性n PK/PD参数：TMIC第一代：头孢唑啉、头孢氨苄第二代：头孢呋辛、头孢西丁第三代：头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶第四
8、代：头孢吡肟【给药方案优化】v 例：在对头孢唑啉对金黄色葡萄球菌感染的治疗中，当TMIC为55%时（即高于MIC的时间占24小时疗程的55%时），可达到最大细菌清除率。 为了获得较好的T MIC，可增加给药次数，以增强临床疗效。 注：半衰期长、PAE比较长的此类药物，如头孢曲松，半衰期8.5小时，再12-24小时中，给药1次就能维持血药浓度，而且治疗效果也不会降低。常用药物常用药物头孢唑啉 本品临床主要用于耐青霉素的金葡菌和某些革兰阴性菌感染，还常用于外科手术预防感染。【体内过程】主要经过肾脏代谢【药物代谢动力学的药物相互作用】 本品与氨基糖苷类、多粘菌素类、呋塞米、布美他尼等合用，可增加肾毒
9、性。常用药物常用药物头孢呋辛n 本品临床主要用于革兰阴性菌所致的各种感染。n 本品为第二代头孢菌素中唯一能透过血脑屏障的药物。n 以原形经肾脏排泄。【药物代谢动力学的药物相互作用】 本品与高效能利尿药如呋塞米、布美他尼等合用，可能引起或加重肾功能损害，不可同时应用。常用药物常用药物头孢曲松n 临床主要用于革兰阴性菌所致的严重感染，如脑膜炎（成人及婴幼儿）、败血症、中毒性肺炎等治疗。 肝、肾双通道排泄 脑脊液中、胆汁中浓度均较高，脑膜炎时，本品透过血脑屏障的能力是正常人的30-300倍。注意！注意！v头孢曲松等头孢菌素类药物与乙醇合用时，可引起“双硫样反应”，表现为全身潮红、胸闷、血压下降、恶心
10、、呕吐、失神、呼吸困难、心悸、头痛、肌肉痉挛等。v所以，头孢菌素类药物用药期间及停药3日内禁止饮酒。第四节第四节 四环素类的药物代谢动力学四环素类的药物代谢动力学v天然：四环素、土霉素、金霉素v半合成：多西环素、米诺环素 为广谱抗菌药物 本品能很好地渗透到大多数的组织和体液中，也能透过胎盘进入胎儿循环和羊水，在胎儿体内可沉积再骨骼和牙齿的钙质区中，引起胎儿牙黄，牙釉质再生不良反应及抑制胎儿骨骼生长。常用药物常用药物多西环素（doxycycline） 又称强力霉素、脱氧土霉素，是半合成的长效四环素，易溶于水。抗菌谱广，对革兰阳性和革兰阴性菌均有效。抗菌作用比天然四环素如四环素和土霉素均强，而且维
11、持时间长。对立克次体、支原体、衣原体作用突出，可作为这些病原体感染的首选药。本药是四环素类中可安全地用于肾功能损害的一种药物。【体内过程】 口服和注射给药的血药浓度几乎相等。口服200mg，2小时达峰浓度，为3g/ml。有效血浆浓度可维持24小时以上，因此每日服用1次即可。血浆蛋白结合力80%-95%。 本药可分布于肝、肾、肺、心脏、肌肉、脑脊液等。组织中浓度比血液中持久。主要经肝、胆和消化道消除。常用药物常用药物【药物代谢动力学】 血浆t1/2为16-18小时。肾衰竭者无需调整剂量。本药是肾外感染最安全的四环素类药物。【药物代谢动力学的药物相互作用】1.多西环素与利福平合用时，可使少数患者的
12、多西环素血药浓度明显下降，清除率增加，AUC减少。2.多西环素与卡马西平、苯妥英钠或巴比妥类药物合用，其t1/2缩短。故多西环素与上述药物合用时，应进行TDM，必要时增加多西环素的剂量。3.多西环素与硫酸亚铁合用，可使口服的多西环素血药浓度降低，且可使单剂量静脉注射后的多西环素的t1/2缩短，即使两药间隔3小时，也不能避免这种相互作用。第五节第五节 喹诺酮类的药物代谢动力学喹诺酮类的药物代谢动力学v 喹诺酮类（quinolones）是人工合成的含有4-喹诺酮母核的抗菌药。目前已有四代。目前广泛用于临床的为第三代。【第一代】奈啶酸 仅用于敏感菌所致的泌尿道感染【第二代】吡哌酸 【第三代】喹诺酮母
13、核的第6位上引入氟，故又称氟喹诺酮类。目前应用的主要药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。第三代：氟喹诺酮类第三代：氟喹诺酮类1、抗菌谱广2、体内过程良好（1）吸收：口服吸收迅速，当生物利用度并不完全相同。（2）分布：本类药物均与血浆蛋白结合较少，游离浓度高，故向体液及组织中渗透作用强，分布广泛，在组织细胞内可达高浓度。 药物能集中在胃肠道、泌尿生殖系和呼吸道的粘膜、肺和心肌组织中。药物能透过胎盘屏障并集中在羊水中。在哺乳期妇女的乳汁中有较高的药物浓度，再给药后2小时就超过血药浓度的75%。组织或体液内药物浓度的降低与血药浓度的降低平行。第三代：氟喹诺酮类第三代：氟喹诺酮类（3）代谢
14、和排泄：本代各药在肝脏通过细胞色素P450系统进行代谢或经肾排泄的程度有较大区别。主要经肾排泄或主要经肝代谢的药物的t1/2长于兼有上述两种消除途径的药物。如环丙沙星、氧氟沙星和诺氟沙星t1/2为3-5小时；洛美沙星约为8小时；培氟沙星和氟罗沙星约为10小时；司帕沙星，约为20小时。3、临床应用广泛 可用于治疗泌尿系统、呼吸系统和胃肠道的感染等。大多可口服，应用方便，价格低廉，长期应用，患者耐受性良好。第三代：氟喹诺酮类第三代：氟喹诺酮类4、给药方案的优化 氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性抗菌药物，且PAE较长，为1.5-2.5小时，而且PAE值随着浓度增大而增加。评价其临床疗效的PK/PD参数
15、为Cmax和AUC/MIC(AUIC)。该类药物的AUC/MIC与细菌学疗效最为相关，当Cmax/MIC8或者AUC/MIC100时，该类药物细菌学疗效较好，研究发现AUC24/MIC为125这提示在24小时期间平均AUC相当于5倍MIC(如524=120)时是细菌学和临床疗效的重要判断点(breakpoint)。但并非对所有细菌都要大于125。多数给药为日剂量分12次给药。对于肺炎链球菌，当AUC/MIC比值为3040时，该药物的治愈率和细菌清除率较高；敏感菌引起的呼吸道感染，采用一天两次疗法，效果较佳；单纯性膀胱炎，可采用每日一次疗法(伊诺沙星400mg，环丙沙星500mg，诺氟沙星800
16、mg)。常用药物常用药物环丙沙星（ciprofloxacin） 又称环丙氟哌酸，是第三代氟喹诺酮类药物。含有机胺结构，属于弱碱。盐酸环丙沙星易溶于水，且稳定性好。本药的作用机制是抑制细菌DNA回旋酶，破坏DNA的复制和转录。【体内过程】 本药口服吸收良好，吸收率为(6012)。用药后11.5小时达血药峰浓度。 体内分布广泛，在泌尿道、前列腺、肺组织、痰液、水疱液均可达较高浓度；当静脉滴注200mg，每日2次，在炎症脑脊液中药物浓度为0.56ug/ml，为相同时间血药浓度的37左右。 本药可在肝内代谢，产生各种代谢物，其中有些代谢产物有抗菌活性。【药物代谢动力学】 环丙沙星静脉注射和口服给药的平
17、均t1/2分别为4.20小时和4.11小时。由于受毒性反应的限制，该药的给药剂量难以达到Cssmax/MIC值为1012。增加强度值数可提高临床的和病原学的有效率。强度指数大于125疗效佳，可使病原学治愈率80；而低于此值者则30。【体液药物浓度测定】1、HPLC法2、微生物学测定法【药物代谢动力学的药物互相作用】 喹诺酮类药物均抑制肝细胞色素P450酶系统，因而降低茶碱、咖啡因和华法林的代谢。因此，环丙沙星与茶碱合用，使茶碱血药浓度升高，可能引起茶碱中毒。故二药合用需调整茶碱剂量，尤其是老年患者，用量应减少1/31/2，并注意监测血清茶碱水平。与咖啡因合用，使咖啡因t1/2延长。与华法林合用时，应监测凝血酶原时间。本药与抗酸药合用，可与铝、镁离子形成络合物而减少吸收。与丙磺舒合用，环丙沙星的Cmax升高，尿中回收率降低。者表明环丙沙星不仅由肾小球滤过，也由肾小管分泌。
