1、支气管扩张剂的合理使用第四军医大学西京医院呼吸内科 吴昌归概 述 哮喘的主要治疗方法包括：缓解症状和控制发作。 缓解症状的主要措施就是解除支气管痉挛 解痉平喘药种类多，各有特点 合理使用支气管扩张剂，对尽快发挥疗效减轻不良反应非常重要讨论内容 支气管平滑肌的收缩机制 支气管平滑肌受体分布特点 支气管扩张剂的药理作用、机制及特点 支气管平滑肌的收缩机制信信 号号 转转 导导 通过化学信号分子而实现对细胞的调节及通过化学信号分子而实现对细胞的调节及其作用过程其作用过程支气管平滑肌的收缩机制受体的基本类型受体的基本类型 （1）生长因子类受体 （2）配体闸门离子通道 （3）G蛋白偶连受体蛋白偶连受体
2、（4）细胞核受体支气管平滑肌的收缩机制G蛋白偶联受体结构特征蛋白偶联受体结构特征 一条多肽链带七个越膜疏水区域 其氨基末端朝向细胞外，而羧基末端则朝向细胞内基质 氨基末端带有一些糖基化位点而在细胞基质内的第三个袢和羧基末端有在蛋白激酶作用下发生磷酸化的位点支气管平滑肌的收缩机制G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构支气管平滑肌的收缩机制G蛋白的共同特征是蛋白的共同特征是： G蛋白的类型和分子组成蛋白的类型和分子组成 分分3类：类：Gs家族、家族、Gi家族、家族、Gq家族家族 由等3个不同亚单位构成异聚体 具有结合GTP或GDP的能力和GTP酶的活性。 自身的构象改变可进一步激活效应蛋白，使后者
3、活化。支气管平滑肌的收缩机制G蛋白的作用机制蛋白的作用机制支气管平滑肌的收缩机制几种第二信使几种第二信使支气管平滑肌的收缩机制腺苷酸环化酶信号转导通路腺苷酸环化酶信号转导通路 支气管平滑肌的收缩机制DAG、IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径 膜受体与其相应的配体分子结合后，通过膜上的G蛋白活化PLC，催化细胞膜上的4，5-二磷酸酯酰肌醇（PIP2）分解为两个重要的细胞内第二信使：DAG和IP3支气管平滑肌的收缩机制DAG活化蛋白激酶活化蛋白激酶C 脂溶性的脂溶性的DAG与细胞膜结合，活化细胞膜与细胞膜结合，活化细胞膜中的蛋白激酶中的蛋白激酶C(PKC)。 激活的蛋白激酶使底物蛋
4、白磷酸化，产生激活的蛋白激酶使底物蛋白磷酸化，产生各种生物学变化，包括基因表达的调节。各种生物学变化，包括基因表达的调节。支气管平滑肌的收缩机制IP3动员细胞内动员细胞内Ca2+释放释放 IP3从细胞膜扩散到细胞质，与内质网膜上从细胞膜扩散到细胞质，与内质网膜上的的IP3受体结合，动员内质网中受体结合，动员内质网中Ca2转移到转移到细胞浆中，提高游离细胞浆中，提高游离Ca2浓度。浓度。 支气管平滑肌的收缩机制胞浆中钙离子的作用 已释放的Ca2+ 通过钙诱导性钙释放机制, 进一步促进Ca2+ 释放。此外, 激动剂亦可通过膜上钙通道, 增加Ca2+ 内流。从而引起Ca2+ i 上升。Ca2+ 与钙
5、调蛋白结合后, 激活MLCK, 使肌球蛋白轻链上丝氨酸219 磷酸化, 肌球蛋白A TP酶活性增加, 肌丝滑行, 平滑肌收缩。当细胞内 Ca2 + i 下降、MLCK 失去活性后, 肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP）激活，使磷酸化的MLC脱磷酸化,肌球蛋白与肌动蛋白相互脱离,平滑肌松弛 支气管平滑肌的收缩机制气道平滑肌受体分布特点-肾上腺素能受体肾上腺素能受体 目前认为它至少分为三个亚型，2主要分布在肺脏。不仅存在于气道平滑肌细胞膜上，也存在于其它肺组织细胞如粘膜上皮细胞、血管内皮细胞、II型肺泡上皮细胞和肥大细胞等细胞膜。在平滑肌细胞上的分布密度随着气道分级而逐渐增高，是扩张支气管的主要受体。此
6、外，它还分布于迷走神经节后神经元浆膜上，上调其乙酰胆碱的释放 气道平滑肌受体分布特点2-受体经典信号转导途径受体经典信号转导途径气道平滑肌受体分布特点cAMP非依赖途径 有激活钙活化钾离子通道，使平滑肌细胞内钾离子外流，细胞膜电位呈超激化状态，从而舒张平滑肌。气道平滑肌受体分布特点M受体受体 有5个亚型即M1-M5，其中仅M1-M3受体分布在人和大多数动物的肺内。气道平滑肌受体分布特点气道平滑肌细胞表面气道平滑肌细胞表面MR特点特点在气道平滑肌细胞表面M2：M3大约是4：1。M3受体激活导致平滑肌收缩，而M2受体则主要是通过减少细胞内cAMP的积累以抵销2受体激动剂和其它以cAMP为第二信使的
7、支气管舒张剂的生物效应。还有研究认为，M2受体可能使钙激活钾离子通失活，逆转2受体激动剂介导的平滑肌细胞膜超激化过程，从而抵抗其支气管舒张效应。M2受体也有可能通过与Gi蛋白耦联开放非选择性阳离子通道，允许Ca2+内流增多，诱发收缩反应。但其对支气管平滑肌的直接收缩作用较弱。气道平滑肌受体分布特点MR的作用机制 M1、M3受体均与Gq-蛋白耦联，而M2受体与Gi-蛋白耦联，通过不同信号转导途径发挥调节功能气道平滑肌受体分布特点M受体与受体与2受体之间也存在相互作用受体之间也存在相互作用气道平滑肌受体分布特点腺苷受体腺苷受体 分为4个亚型，即A1R、A2aR、A2bR、A3R。 肺内均有分布，它
8、们也均为具有7个跨膜结构区的G-蛋白耦联受体超家族。 A1R和A3R与Gi蛋白耦联，使胞内cAMP减少，导致细胞增殖、释放炎症介质和前炎性细胞因子及支气管收缩。 A2R则与Gs-蛋白耦联，使腺苷酸环化酶活化，胞内cAMP增多，发挥上述相反的生物学效应。气道平滑肌受体分布特点 在正常生理情况下，腺苷通过受体所导致的激活作用与抑制作用处于动态平衡，但在哮喘病理生理状态下，腺苷产生增多，并以刺激损伤作用为主，导致气道炎症、气道高反应性和气道痉挛。腺苷受体腺苷受体气道平滑肌受体分布特点 腺苷引起哮喘气道痉挛的机制为：1、直接作用于气道平滑肌上的AR；2、通过作用于肥大细胞和嗜碱性细胞上的AR，使之释放
9、组织胺，引起气道平滑肌收缩；3、腺苷通过刺激肺内胆碱能神经释放乙酰胆碱，导致气道收缩。腺苷受体腺苷受体气道平滑肌受体分布特点支气管扩张剂的药理作用、机制及特点2 受体激动剂作用机制 受体-鸟核苷酸结合蛋白( Gs) ，腺苷酸环化酶(AC) 活化。AC催化ATP 形成环磷酸腺苷(cAMP)。细胞内的cAMP 浓度增高, 能活化依赖cAMP的蛋白激酶A ( PKA) 。PKA 可磷酸化许多细胞内调节蛋白,并抑制钙池释放钙，降低Ca2+i,从而使支气管平滑肌松弛。 2 受体激动剂2 受体激动剂作用机制 还能通过：稳定肥大细胞胞膜，抑制该细胞释放炎性介质；兴奋气道内副交感神经突触上的2 受体，从而抑制
10、胆碱能神经介质的传递；增加黏液纤毛系统的排痰能力等发挥哮喘治疗作用。但至今尚未完全阐明。 2 受体激动剂短效药物（SABAs） 一般特性：亲水性很强, 可直接作用于受体膜外活性部位, 始动作用很快, 但维持活性状态时间有限, 疗效最多维持4 6 小时。 扩张支气管的作用强度约为异丙肾上腺素的1020倍，而对心血管的副作用仅为后者的1/10。 常用药品：沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林 （Terbuatalin）、丙卡特罗（procaterol,美喘清）。2 受体激动剂短效药物（SABAs) 给药途径：口服、肌肉、静脉、吸入，吸入最为常用。 吸入方法： 1、定量气雾装置（MDI）+储雾
11、罐可提高吸入效果。 2、干粉吸入，需要特殊装置如diskhaler、turbuhalet、spirohaler等，吸入方法较易掌握，但需要一定的吸入气流（40L/min）。 3、还可通过射流雾化装置进行雾化吸入，病人只需平静呼吸吸入药物即可，方法简便，疗效确切，常用于重症患者或难以很好配合的患者。 掌握正确的吸入方法非常重要，否则药效将会大打折扣掌握正确的吸入方法非常重要，否则药效将会大打折扣。2 受体激动剂短效药物（SABAs） 沙丁胺醇：具有强的水溶性。吸入后5起作用，1015达最高峰，维持4-5h.100-200g/次，3-4次/日。口服2-4mg/次，3次/日。口服后15起效，1-3h
12、呈最大疗效，维持4-6h。0.4mg+5%GS 20ml,iv. 或+5%GS 100ml, ivgtt.由于此法并不比吸入更好，而且不良反应发生率较高，因此已少用。 特布他林：水溶性，作用较沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15起效，0.5-1h达高峰，维持4h。250-500 g/次，3-4次/日。口服后30起效，2-4h达高峰，维持4-7h。2.5-5.0mg/次，3次/日。0.25mg（儿童5 g/kg)皮下注射，可迅速缓解症状，不良反应较肾上腺素少。 丙卡特罗：水溶性，作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不仅可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性，具有镇咳作用和抗过敏作用。口服25-
13、50 g/次,2次/日。但没有吸入剂型。2 受体激动剂前体药物（班布特罗）前体药物（班布特罗） 口服大约20%被吸收。吸收后被缓慢代谢成有活性的特布他林。 盐酸班布特罗和中间代谢物对肺组织显示有亲和力，在肺组织内也进行盐酸班布特罗特布他林的代谢。 因此在肺内活性药物可以达到较高浓度。口服本药后，约7小时可以达到活性代谢物特布他林的最大血浆浓度，半衰期为17小时左右。每天晚上给1次（10-20mg)可维持24h的平喘效果。 盐酸班布特罗及它的代谢物，主要由肾脏排出。 应注意。 2 受体激动剂长效药物(LABAs)药物的亲脂性决定其作用时间的长短，水溶性则决定其起效的快慢。强亲脂性药物如沙美特罗沙
14、美特罗到达气道表面的药物迅速进入细胞膜脂质层,然后缓慢地侧向扩散至受体结合位点，表现出内在的长效性，但起效缓慢 。 因此，GINA不推荐作为缓解症状药物。福莫特罗福莫特罗具有一定的水溶性和亲脂性，故其作用时间短于弱于沙美特罗，但起效迅速类似于短效2 受体激动剂，可作为缓解用药。LABAs具有抗炎作用，预激活皮质激素受体，并促进皮质激素-受体复合物的核定位过程。 因此联合使用可发挥协同效应。目前主要与皮质激素联合用于哮喘的控制治疗。2 受体激动剂不良反应及应用注意不良反应及应用注意 SABAs剂量偏大时可出现心悸、心律失常、手指震颤、头痛及兴奋等。长期使用SABAs时容易出现耐药。 SABAs无
15、抗炎作用，长期运用会因缓解症状而忽视气道炎的治疗，这是很危险的。 LABAs的抗炎作用还存在争论，也不主张单独使用，常与ICS联合。 孕妇与普通病人一样的方法使用 能增加心肌氧耗、提高血压，增加心律失常和低血钾的发生率，因此老年患者尤其有心血管并发症者，应充分注意，尽可能应选择吸入制剂而非口服剂型。2 受体激动剂药物的作用及机制药物的作用及机制 抗胆碱能类药物很早就应用于哮喘患者的治疗(哮喘治疗烟)。但传统的抗胆碱能药物,因其对M受体作用缺乏选择性,在阻断平滑肌上的M3 受体的同时还阻断了M2 受体。此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼内压，因此限制了它的广泛应用，尤其在老年患者中的应用
16、。其作为支气管扩张剂的地位被吸入拟交感药物特别是2 肾上腺素受体激动剂所取代。 但近年新型抗胆碱能药物的开发又唤起了人们对此类药品的关注。抗胆碱能类药物药物的作用及机制 新一代抗胆碱能药物为可托品的水溶性衍生物,口服不吸收且保留其局部抗胆碱能效果，常采用吸入给药。对支气管平滑肌M1和M3受体有较高的选择性, 虽也能接合M2受体，但很快解离，对其负反馈抑制乙酰胆碱释放的功能影响不大。 由于其吸入治疗起效较慢，因此没GINA未能将其列入一线用药。 对于那些遗传因素决定的对2 受体激动剂有不良反应的哮喘患者，或对单独应用短效2 受体激动剂反应欠佳者联合使用该类药物可能会取得一定效果。 抗胆碱能类药物
17、常用药物常用药物 溴化异丙托品溴化异丙托品 溴化异丙托品( Ipratropium bromide) :为阿托品的异丙基衍生物,主要阻断M3 胆碱受体,抑制胆碱能神经对支气管平滑肌的控制,产生支气管舒张作用。但对M1 、M2 和M3 受体无选择性作用。本品口服不易吸收,一般采用气雾吸入,5 分钟起效,30min60min 达高峰,维持4h6h ,气雾吸入每次40g80g ,每日4 次。 溴化异丙托品与沙丁胺醇的复合制剂可必特(Combivent) ,每次2 喷,每日3 次。抗胆碱能类药物常用药物常用药物 溴化氧托品溴化氧托品 溴化氧托品(Oxitropium bromide) :为东莨菪碱衍生
18、物,对M1 、M2 和M3 受体无选择性作用。具有较强的支气管平滑肌松弛作用,本品100g 的作用与40g 溴化异丙托品相当,但作用时间维持更长,可达8h。本品口服不易吸收,一般采用雾化吸入,每次100g ,每日3 次。抗胆碱能类药物常用药物常用药物 替沃托品替沃托品 替沃托品(Tiotropium) :为一种新型长效抗胆碱能药物,属于选择性M3 受体拮抗剂。与溴化异丙托品相比,其支气管舒张作用更强,维持时间更长。1 次吸入后作用可维持15h。气雾吸入每次10g20g ,每日2 次。 抗胆碱能类药物不良反应和应用注意不良反应和应用注意 少数患者出现口干、咽部刺激感、恶心和咳嗽。 如使用不当,气
19、雾剂进入眼内可引起轻度可逆性眼调节障碍。 对阿托品类药物过敏者应避免使用,青光眼和前列腺肥大患者宜慎用。 该类药物在孕妇中的使用是安全的。 由于老年患者常合并前列腺增生，青光眼发病率也增加，因此要引起充分注意。抗胆碱能类药物药物的作用及机制药物的作用及机制 通过多个环节的作用而产生支气管舒张： (1) 抑制PDE，增高细胞内cAMP 浓度,使支气管平滑肌松弛。 (2) 刺激内源性儿茶酚胺的释放。 (3) 阻断腺苷受体发挥拮抗腺苷的作用。 但茶碱的一些不良反应如刺激中枢神经、心律失常和利尿效应则与其腺苷拮抗作用有关。 (4) 抑制细胞内Ca2 + 的释放和Ca2 + 在平滑肌细胞内的重新分布,可
20、能与气道平滑肌舒张有关,但相关的证据较少。(5) 还有抑制肥大细胞释放介质、增强受体激动剂活性等作用(6) 增加可介导电导钾通道开放。茶碱类药物茶碱的药代动力学吸收：口服后血药浓度达峰时间为60min120min ,注射后1h 血浆和组织间的浓度则达到平衡。其生物利用度为75 %80 %。半衰期：个体差异很大,平均为4h12h ,充血性心衰患者半衰期明显延长(最长可达23h) 。代谢：绝大部分经肝脏生物转化与清除,仅10 %15 %以原形排出。影响茶碱清除率的因素： (1) 使清除率增高的因素:年龄1 岁16 岁;吸烟;低碳水化合物、高蛋白饮食,诱导酶药物(苯妥英钠、利福平、异烟肼、苯巴比妥、
21、卡马西平、七烯类抗真菌药) 。 (2) 使清除率降低的因素:肝硬化,COPD ,低氧血症,高碳酸血症,心、肾功能不全,病毒感染,老年或新生儿,肥胖,高碳水化合物、低蛋白饮食,抑制酶药物(大环内酯类抗生素、喹诺酮类药物、甲氰咪胍、心得安,口服避孕药。茶碱类药物常用药物常用药物 茶碱与不同盐或碱基的结合物茶碱与不同盐或碱基的结合物(1) 氨茶碱(Aminophylline)为茶碱与乙二胺形成的复盐药物,其水溶性比茶碱高20 倍。可口服或静脉给药。一般口服100mg200mg ,每日3 次;静脉滴注一般选择0.25g ,以5 %葡萄糖注射液250ml 稀释后静脉滴注,每日1 次2 次。 负荷量5.6
22、mg/kg ，给药30min 以上,维持剂量0.5mg/(kgh) 。老年人的维持剂量应为0.3mg/( kg h) , 充血性心衰、肺心病者为0.2mg/(kgh) 。 长期使用口服茶碱制剂的患者,可以不再使用负荷量给药以避免发生毒性反应。 茶碱类药物 ( 2) 胆茶碱( Cholinetheophylline) 为茶碱与胆碱形成的复盐制剂。本品对胃肠道刺激较小,口服后迅速起效,3h 达到最大作用,一般每次0,2g ,每日3 次。茶碱类药物常用药物常用药物 茶碱与不同盐或碱基的结合物茶碱与不同盐或碱基的结合物常用药物常用药物 茶碱茶碱N 7 位以不同基团取代的衍生物位以不同基团取代的衍生物这
23、类药物的水溶性增加,除多索茶碱外，其它半衰期缩短,作用强度不如茶碱,一般仅用于对茶碱或氨茶碱不能耐受的患者。(1) 二羟丙茶碱(Diprophylline)：一般每次口服0.2g ,每日2 次3 次。(2) 羟丙茶碱(Proxyphylline) ：口服每次0.1g0.3g ,每日2 次3 次;肌注或静脉注射,每次0.2g ,静脉注射时用葡萄糖注射液稀释。(3) 多索茶碱(Doxofylline) :为茶碱的N 7 位连接1 ,3 二氧环戊基2 甲基的衍生物。其支气管扩张作用为氨茶碱的10 倍15 倍,作用时间较长,同时具有镇咳作用,又无腺苷拮抗作用,因而没有茶碱的中枢和胃肠道不良反应,亦无药
24、物依赖性,一般口服每次400mg ,每日2 次。茶碱类药物常用药物常用药物 恩丙茶碱 以3 丙基取代茶碱的3 甲基而新开发的黄嘌呤衍生物； 其支气管扩张作用为茶碱的5 倍； 无腺苷受体抑制、利尿以及中枢兴奋等作用,较茶碱安全, 但半衰期较茶碱短,为达到稳态血药浓度需频繁给药。一般口服3.5mg/kg/每次 , 2 次/日。茶碱类药物常用药物常用药物 茶碱缓释剂或控释剂茶碱缓释剂或控释剂 (1)茶碱缓释剂: 茶喘平(Theovent) 为无水茶碱缓释胶囊,口服每次250mg500mg ,每日2 次; 舒弗美为茶碱缓释片,口服每次100mg200mg ,每日2 次。 (2) 茶碱控释片: 葆乐辉(
25、Protheo) 为无水茶碱控释片,具有独特的序放核结构,可稳定地释放茶碱,口服吸收完全,不受食物的影响。口服每次400mg ,每日1 次;或每次200mg ,每日1 次2 次。茶碱类药物不良反应和血药浓度监测不良反应和血药浓度监测胃肠道不适、头痛、心悸、神经兴奋性增加、心律失常,严重者出现抽搐和昏迷。由于茶碱类药物可通胎盘屏障，会导致胎儿发生不良反应，孕期应避免使用。老年患者心血管病合并症较多，且肝功能减退，较年轻患者更易出现毒性反应，使用时应慎重。 血药浓度监测的重要性：因茶碱治疗窗狭窄,其有效血药浓度的上限与其发生毒副反应的浓度十分接近,不同病期、病情程度的患者,其有效剂量亦存在很大的差
26、异,而且临床上同时有许多改变茶碱清除率的影响因素存在。理想的血药浓度为1020g/ml ,少数人只需要 5g/ml 即可生效,血药浓度 15g/ml 时则可出现毒副反应,当 25g/ml 时为中毒浓度。一般于静脉给药后36h 和口服1 周2 周后则应开始。危重患者必要时每日或间日监测1 次,门诊患者每周复诊时监测1 次。 茶碱类药物结束语 哮喘的发病机制与气道的慢性炎症相关，治疗上主要是抑制炎症反应 支气管扩张剂主要是解痉平喘，暂时缓解症状，有无抗炎作用尚未完全清楚，尤其是SABAs。因此应注意的问题是：使用支气管扩张剂后症状缓解，可能会让患者觉得病已控制，放松了对哮喘的长期抗炎处理，使病情逐渐发展。
