1、慢性淋巴细胞白血病的诊断和治疗慢性淋巴细胞白血病的诊断和治疗l 诊断：诊断：CLL是一种是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性l疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。脾肿大，并可累及其他组织器官。CLL特指特指B细胞肿细胞肿瘤，既往瘤，既往T-CLL现称为现称为T幼稚淋巴细胞白血病幼稚淋巴细胞白血病(T-PLL)小细胞变异型。小细胞变异型。CLL的精确诊断主要依据血细胞计数、的精确诊断主要依据血细胞
2、计数、血涂片细胞形态学和免疫分型，不典型的患者需要结血涂片细胞形态学和免疫分型，不典型的患者需要结合其他检查进一步明确。合其他检查进一步明确。血液细胞学lCLL的诊断要求外周血的诊断要求外周血B淋巴细胞淋巴细胞510 9L（不是（不是单克隆），持续单克隆），持续3个月以上；或尽管个月以上；或尽管B细胞细胞055，则诊，则诊断为幼稚淋巴细胞白血病断为幼稚淋巴细胞白血病(PLL)。当幼稚淋巴细胞在。当幼稚淋巴细胞在外周血淋巴细胞中占外周血淋巴细胞中占010054时，称为伴幼稚淋时，称为伴幼稚淋巴细胞增多的巴细胞增多的CLL(CLLPL)。免疫表型 CLL典型特征为典型特征为B细胞表面抗原细胞表面抗
3、原CD5、CD19和和CD23阳性，同时也低水平表达阳性，同时也低水平表达CD52、CD20和膜表和膜表面免疫球蛋白面免疫球蛋白(sIg)，单克隆限制性地表达，单克隆限制性地表达或或 轻链，轻链， 或和或和轻链可以均阴性。轻链可以均阴性。CD79和和FMC-7阴性或弱表阴性或弱表达，而达，而CD10、Cyclin D1阴性。阴性。lCLL没有绝对特异性标志，因此，没有绝对特异性标志，因此，CLL表面标志的组表面标志的组合才能帮助区别合才能帮助区别CLL和其他和其他B-LPD，根据表，根据表1所列免所列免疫表型积分判断标准，典型疫表型积分判断标准，典型CLL的积分为的积分为4-5，而其他，而其他
4、B-LPD大多为大多为0-2分。积分为分。积分为3分时应结合分时应结合Cyclin D1、荧光原位杂交荧光原位杂交(FISH)等检查结果。等检查结果。免疫表型积分免疫表型积分鉴别诊断鉴别诊断l 按照免疫分型分析，按照免疫分型分析，B-LPDB-LPD的鉴别如图的鉴别如图1 1。CD5CD5阳性阳性B-LPDB-LPD：主要是：主要是CLLCLL与与MCLMCL鉴别，鉴别，CyclinCyclin D1 D1、特别是、特别是t(11t(11；14)(q1314)(q13；q32)q32)最具鉴别诊断价值，最具鉴别诊断价值，CyclinCyclin D1 D1 或或t(11t(11；14)14)阳
5、性则诊断为阳性则诊断为MCLMCL；细胞核；细胞核Soxl1Soxl1阳性则阳性则是是MCLMCL的特异标志，特别是对于诊断的特异标志，特别是对于诊断CyclinCyclin D1- D1-或或t(11t(11； 14)14)阴性阴性MCLMCL具有重要价值。具有重要价值。CD5CD5阴性阴性B-LPDB-LPD：主要是与脾边缘区淋巴瘤主要是与脾边缘区淋巴瘤(SMZL)(SMZL)的鉴别。的鉴别。l 对于对于CD5-的难以分类的的难以分类的CLL，特别是脾脏明显肿，特别是脾脏明显肿大而无淋巴结肿大的患者，应考虑大而无淋巴结肿大的患者，应考虑SMZL。几乎所有。几乎所有SMZL患者外周血和骨髓均
6、受累。患者外周血和骨髓均受累。SMZL细胞小、染细胞小、染色质致密、无核仁、具有极性绒毛。色质致密、无核仁、具有极性绒毛。SMZL细胞细胞sIg强强阳性，阳性，CD5-CD10-CD19+CD20+CD23-CD43-CD79+FMC7+，sIgM+，sIgD也常阳性，也常阳性，annexin A1-、CCND1-及及BCL6-。CCND1-和和CD5-可分别排除可分别排除MCL与与CLL，annexin A1-则可排除则可排除HCL，CD10-BCL6-则排除则排除FL。鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断l关于单克隆关于单克隆B淋巴细胞增多症淋巴细胞增多症(MBL)：MBL表现为外表现为外周血
7、的单克隆周血的单克隆B淋巴细胞增多，但是淋巴细胞增多，但是B淋巴细胞计数淋巴细胞计数6 cm)或进行性或进行性或有症状的脾肿大。或有症状的脾肿大。 巨块型淋巴结肿大巨块型淋巴结肿大(最长直径最长直径10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。或进行性或有症状的淋巴结肿大。进行性进行性淋巴细胞增多，如淋巴细胞增多，如2个月内增多个月内增多50 ，或淋巴细胞，或淋巴细胞倍增时间倍增时间(LDT)38.0 ，2周。周。无感染证据，夜间盗汗无感染证据，夜间盗汗1个月。个月。患者意愿。患者意愿。疗效标准疗效标准治疗治疗l对于有治疗指征的年轻对于有治疗指征的年轻(20为阳性为阳性。有条件的单位。有条件的单位可
8、开展可开展p53突变的检查，突变的意义等同突变的检查，突变的意义等同del(17p)。还应检测还应检测del(11q)，其对烷化剂有较好的效果。，其对烷化剂有较好的效果。治疗治疗l1对于无对于无del(17p)无无 del(11q)患者的治疗，按年龄及患者的治疗，按年龄及身体状况进行个体化治疗，选择如下：身体状况进行个体化治疗，选择如下： 较年轻、无较年轻、无并发症的患者，建议应用氟达拉滨、环磷酰胺组成的并发症的患者，建议应用氟达拉滨、环磷酰胺组成的Fc方案方案(氟达拉滨氟达拉滨25 mg/m2，第，第13天；环磷酰胺天；环磷酰胺250 mg/m2第第13天，每天，每28 d为为1个疗程个疗程
9、)化疗。如经化疗。如经济条件许可，首选加用利妥昔单抗组成的济条件许可，首选加用利妥昔单抗组成的FCR方案。方案。利妥昔单抗利妥昔单抗375500 mg/m2，第，第1疗程疗程375 mg/m2，每个疗程第每个疗程第1天应用天应用1次。也可应用其他核苷类似物如次。也可应用其他核苷类似物如喷托司汀喷托司汀(P)联合环磷酰胺、利妥昔单抗组成的联合环磷酰胺、利妥昔单抗组成的PCR方案。氟达拉滨、环磷酰胺针剂及口服剂型均可。另方案。氟达拉滨、环磷酰胺针剂及口服剂型均可。另外，外，COPR、CHOPR方案也可在部分患者应用，方案也可在部分患者应用，但有效率不及但有效率不及FC为基础的方案高为基础的方案高。
10、治疗治疗l年龄较大，或有严重并发症不能耐受的患者，单药年龄较大，或有严重并发症不能耐受的患者，单药应用氟达拉滨应用氟达拉滨(30mg /m2，第，第13天，每天，每28 d为为1个个疗程疗程)、苯达莫司丁、瘤可宁、环磷酰胺或利妥昔单抗、苯达莫司丁、瘤可宁、环磷酰胺或利妥昔单抗均可。均可。 合并自身免疫性溶血性贫血合并自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的患者，的患者，首先应用糖皮质激素控制溶血，如反应不佳则开始针首先应用糖皮质激素控制溶血，如反应不佳则开始针对对CLL的治疗。避免单独应用氟达拉滨，但可以在严的治疗。避免单独应用氟达拉滨，但可以在严密观察下应用密观察下应用FC或或FCR方案。方案。治
11、疗治疗l2伴伴del(17p)患者的治疗选择：患者的治疗选择： 如年轻有供者，如年轻有供者，考虑异基因造血干细胞移植，也可采用减低预处理剂考虑异基因造血干细胞移植，也可采用减低预处理剂量的移植以减轻不良反应，扩大应用范围。量的移植以减轻不良反应，扩大应用范围。FCR方方案治疗，剂量、用法同前。案治疗，剂量、用法同前。 阿仑单抗阿仑单抗(CD52抗体抗体)：单独应用或与单独应用或与FCR联合组成四药联合方案。联合组成四药联合方案。大剂量大剂量甲泼尼龙甲泼尼龙(HDMP)：1 g /m2，第，第15天，每天，每28 d为为1个疗程。个疗程。l3. del(11q)患者：烷化剂。患者：烷化剂。治疗治
12、疗l4初治方案应用过程中，如果应用联合化疗初治方案应用过程中，如果应用联合化疗4个疗程个疗程未达到部分缓解未达到部分缓解(PR)及以上疗效，或应用及以上疗效，或应用2个疗程仍个疗程仍出现疾病进展，应按照难治出现疾病进展，应按照难治CLL应用二线方案。应用二线方案。复发、难治性患者治疗复发、难治性患者治疗l难治性难治性CLL定义：对核苷类似物治疗无反应，或虽然定义：对核苷类似物治疗无反应，或虽然有反应有反应(CR或或PR)但停止治疗后但停止治疗后6个月以内疾病再次进个月以内疾病再次进展，或干细胞移植后展，或干细胞移植后1年内疾病进展或复发年内疾病进展或复发。l复发复发CLL的治疗指征同初治。停止
13、治疗的治疗指征同初治。停止治疗12个月后复发，个月后复发，可以按照原方案治疗。停止治疗可以按照原方案治疗。停止治疗12个月内复发，则按个月内复发，则按照难治性照难治性CLL进行二线治疗。进行二线治疗。复发、难治性患者治疗复发、难治性患者治疗l 对于未应用氟达拉滨为基础的治疗或未应用利妥昔对于未应用氟达拉滨为基础的治疗或未应用利妥昔单抗者，可采用单抗者，可采用FCR方案治疗，对于初治时应用过方案治疗，对于初治时应用过FCR者，可以应用阿仑单抗、大剂量甲泼尼龙治疗。者，可以应用阿仑单抗、大剂量甲泼尼龙治疗。有条件进行移植的患者可应用异基因造血干细胞移植，有条件进行移植的患者可应用异基因造血干细胞移
14、植，对于化疗有效对于化疗有效(PR)者，也可选择自体造血干细胞移者，也可选择自体造血干细胞移植。对于老年或有较严重合并症的患者，保守治疗不植。对于老年或有较严重合并症的患者，保守治疗不失为合适选择。失为合适选择。维持治疗维持治疗l有临床试验显示，在氟达拉滨为基础的初始治疗后，有临床试验显示，在氟达拉滨为基础的初始治疗后，应用利妥昔单抗或阿仑单抗巩固维持治疗可以提高反应用利妥昔单抗或阿仑单抗巩固维持治疗可以提高反应率，延长反应时间及总生存。因此，对于经费许可应率，延长反应时间及总生存。因此，对于经费许可的患者可以应用利妥昔单抗维持治疗，每的患者可以应用利妥昔单抗维持治疗，每3个月个月1次，次，最
15、好直至三色或四色流式细胞术检测的最好直至三色或四色流式细胞术检测的CLL微量残留微量残留病阴性。病阴性。Richter转化的治疗l 广义的广义的Richter转化指转化指CLL转化为所有淋巴系统转化为所有淋巴系统的其他肿瘤，如弥漫大的其他肿瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCL)、PLL、霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、HCL及其他类型的淋巴瘤。其中最常及其他类型的淋巴瘤。其中最常见的还是转化为见的还是转化为DLBCL，称为，称为Richter综合征。转化综合征。转化发生在疾病晚期，肿大淋巴结的病理组织学是确诊的发生在疾病晚期，肿大淋巴结的病理组织学是确诊的主要手段。主要手段。Richte
16、r综合征治疗效果明显差于原发的综合征治疗效果明显差于原发的DLBCL，可以采用，可以采用R-CHOP或或RICE等等DLBCL的二线的二线治疗方案治疗，有条件的可进行异基因造血干细胞移治疗方案治疗，有条件的可进行异基因造血干细胞移植。植。 预后因素预后因素l1临床分期：仍是评价CLL患者预后的一个简单而有效的指标。它将患者分为低危、中危、高危组，三组的生存期有显著差异。l2.其他预后因素：是近年来的研究重点，有条件的单位应积极开展，但除del(17p)外，对于预后和治疗选择尚无一致意见，也不影响治疗时机的选择。预后因素预后因素l(1)细胞遗传学：采用间期细胞遗传学：采用间期FISH技术，技术，
17、80 以上的以上的CLL患者存在细胞遗传学异常。患者存在细胞遗传学异常。del(13q)最常见，其最常见，其他常见异常包括他常见异常包括+12、de1(11q)、del(6q)及及del(17p)。单纯单纯del(13q)预后良好，正常核型与预后良好，正常核型与+12预后中等，预后中等，del(11q)与与del(17p)预后差。预后差。l单纯单纯del（13q14）常于）常于Binet A期时出现，预后同正期时出现，预后同正常核型患者相似；若伴有其它染色体异常，则预后通常核型患者相似；若伴有其它染色体异常，则预后通常不好。常不好。Mayr等发现伴有其它易位的患者中位无治疗等发现伴有其它易位的
18、患者中位无治疗生存期（生存期（TFS）明显短于单纯）明显短于单纯del（13q14）患者（）患者（41月月vs 132月）。月）。 预后因素预后因素l 11q-常见的缺失位于常见的缺失位于11q22-q23，其杂合性缺失，其杂合性缺失（ LOH）伴有）伴有ATM基因缺失，基因缺失，ATM基因的功能可能基因的功能可能与激活肿瘤抑制基因与激活肿瘤抑制基因p53有关。约有关。约20%的的CLL患者有患者有11q-，发病年龄多较年轻，一般，发病年龄多较年轻，一般55岁，且病程常表岁，且病程常表现为侵袭性，有广泛外周、腹部、纵隔淋巴结。现为侵袭性，有广泛外周、腹部、纵隔淋巴结。l +12患者患者50%以
19、上伴有不典型的淋巴细胞形态，以上伴有不典型的淋巴细胞形态，sIg 和和FMC7强表达，疾病进展，生存期短。但仅有强表达，疾病进展，生存期短。但仅有+12改变，无复杂核型异常，细胞形态正常者，预后改变，无复杂核型异常，细胞形态正常者，预后与核型正常者基本相似。与核型正常者基本相似。l p53缺失（缺失（17p13）CLL患者，细胞形态多不典型患者，细胞形态多不典型（幼淋（幼淋10%），血清），血清LDH增高，多处于疾病晚期增高，多处于疾病晚期（Binet B/C期），对多种治疗（包括核苷类似物）期），对多种治疗（包括核苷类似物）反应差，生存期短。反应差，生存期短。 预后因素预后因素l(2)免疫球
20、蛋白重链可变区基因免疫球蛋白重链可变区基因(IGVH)突变情况：约突变情况：约50的的CLL患者的白血病细胞有患者的白血病细胞有IGVH的体细胞突变。的体细胞突变。比起突变的比起突变的IGVH患者，未突变者进展快、预后差。患者，未突变者进展快、预后差。l(3)ZAP-70和和CD38的表达：的表达：CLL患者的患者的B细胞细胞ZAP-70或或CD38表达与表达与IGHV突变情况有一定相关性，突变情况有一定相关性，ZAP-70(20)、CD38(30)阳性患者预后差。阳性患者预后差。l(4)血清标记：很多血清标志，包括可溶性血清标记：很多血清标志，包括可溶性CD23水平、水平、胸腺嘧啶核苷激酶胸腺嘧啶核苷激酶(TK)、血浆、血浆2微球蛋白等能提供有微球蛋白等能提供有关疾病进展和生存等预后信息。关疾病进展和生存等预后信息。
