1、糖尿病肾病诊治及指南解析糖尿病肾病诊治及指南解析糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的发病机制和分期糖尿病肾病的发病机制和分期糖尿病肾病的防治指南糖尿病肾病的防治指南 筛查与诊断筛查与诊断 血糖的控制血糖的控制 血压的控制血压的控制 血脂调节血脂调节 营养治疗营养治疗 专家建议专家建议 全球有全球有2.6亿糖尿病患者，亿糖尿病患者，2030年患者总数翻倍年患者总数翻倍30%的的T1DM患者病程患者病程15-20年会出现肾病年会出现肾病T2DM患者经历患者经历5年病程后肾脏并发症显著增高年病程后肾脏并发症显著增高我国大约有我国大约有9千万糖尿病患者，其中千万糖尿病患者，其中1/3患
2、有患有 糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病患病率水涨船高中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组全国全国30个省市自治区，个省市自治区，2万万4千余例住院糖尿病患者千余例住院糖尿病患者 早期肾病早期肾病18.0 % 临床肾病临床肾病13.2 % 肾功能不全肾功能不全5.3 % 尿毒症尿毒症1.2 % 肾脏病变总计肾脏病变总计33.6 %1999年中华医学会肾脏病分会的统计，我国血年中华医学会肾脏病分会的统计，我国血液透析病人中糖尿病肾病已上升到第二位，约液透析病人中糖尿病肾病已上升到第二位，约为为13.5%，仅次于肾小球肾炎。，仅次于肾小球肾炎。终末期肾病的流行趋势
3、终末期肾病的流行趋势 DMDM已上升为首位原因已上升为首位原因DialysisUSRDS, 2005per million population, adjusted 糖尿病肾病治疗费用极高p美国每年糖尿病肾病的花费超过美国每年糖尿病肾病的花费超过150亿美元亿美元p1997年糖尿病肾病伴年糖尿病肾病伴ESRD的费用超过的费用超过156亿美元亿美元, 糖尿病糖尿病肾病透析费用约为肾病透析费用约为51000美元，比非美元，比非DM高高12000美元。美元。 US Renal Data System :USRDS 2007 Annual Data ReportESRD患者存活率比较单纯ESRD与ES
4、RD合并糖尿病患者无心血管疾病的KaplanMeier存活率比较 No diabetesDiabetesPHROLOGY 2008; 13, 124127糖尿病肾病流行带来的严峻挑战p糖尿病是导致糖尿病是导致ESRD的最主要病因之一的最主要病因之一p糖尿病相关的糖尿病相关的ESRD病例数逐年上升病例数逐年上升p合并糖尿病的合并糖尿病的ESRD患者生存率明显下降患者生存率明显下降p糖尿病肾病的经济负担更为沉重糖尿病肾病的经济负担更为沉重糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的发病机制和分期糖尿病肾病的发病机制和分期糖尿病肾病的防治指南糖尿病肾病的防治指南 筛查与诊断筛查与诊断 血糖的
5、控制血糖的控制 血压的控制血压的控制 血脂调节血脂调节 营养治疗营养治疗 专家建议专家建议 糖尿病肾病的发病机制p基因背景基因背景p糖、脂代谢异常糖、脂代谢异常p血流动力学改变血流动力学改变p细胞因子的作用细胞因子的作用高血压高血压高高 血血 糖糖激活RAS系统肾小球出球小动脉收缩炎症因子产生(如TGF等)型胶原增生变性血浆Pr与肾小球基底膜结合血浆蛋白滤过 系膜间质增生 细胞增殖蛋白尿肾小球高灌注高压力肾小球高灌注高压力内皮损伤系膜损伤上皮损伤血栓生成细胞增生基质增生蛋白尿肾小球蛋白降解肾小球硬化肾小球硬化肾单位肾单位数量数量糖基化终末产物（s）肾小球入球小动脉扩张糖尿病肾病分期pMogen
6、senMogensen将将1 1型型DMDM肾损害分为肾损害分为5 5期期，对对2 2型型DMDM肾损肾损害也有参考价值害也有参考价值。p1 1型型DMDM肾损害约每肾损害约每3 3 5 5年进展一期，而年进展一期，而2 2型型DMDM进展进展更快。更快。p1期期 肾小球高灌注和肥大肾小球高灌注和肥大p2期期 结构损害，结构损害，GBM增厚增厚p3期期 微量白蛋白尿微量白蛋白尿p4期期 蛋白尿、高血压、蛋白尿、高血压、GFR下降下降p5期期 终末期肾衰终末期肾衰慢性肾脏疾病治疗的现状慢性肾脏疾病治疗的现状 很少能够达到病理生理上的治愈； 治疗的目标是：延缓CKD的进展 “刹车治疗” 需要打持久
7、战！如果我们改变不了结果，让我们努力改变进程。糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的流行病学糖尿病肾病的发病机制和分期糖尿病肾病的发病机制和分期糖尿病肾病的防治指南糖尿病肾病的防治指南 筛查与诊断筛查与诊断 血糖的控制血糖的控制 血压的控制血压的控制 血脂调节血脂调节 营养治疗营养治疗 专家建议专家建议 制定制定糖尿病肾病诊治指南糖尿病肾病诊治指南第一个第一个针对糖尿病并发慢性针对糖尿病并发慢性肾脏病的指南，由两部分组成肾脏病的指南，由两部分组成糖尿病及慢性肾脏病的临床糖尿病及慢性肾脏病的临床 实践指南实践指南(Clinical Practice Guidelines, CPG)临床实践专家建议临床
8、实践专家建议(Clinical Practice Recommendations，CPR)(Clinical Practice Guidelines, CPG)糖尿病肾病英文名称改变糖尿病肾病英文名称改变 为了与普通病人、一般护理人员及相关行政官员为了与普通病人、一般护理人员及相关行政官员 交流方便，指南指出既往临床常用的交流方便，指南指出既往临床常用的“糖尿病肾病糖尿病肾病” (Diabetic Nephropathy, DN)这一专业术语应当被这一专业术语应当被 DKD（Diabetic Kidney Disease）所替代）所替代 DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，肾脏是指临床
9、上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，肾脏 穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查 1型糖尿病在确诊型糖尿病在确诊5年后进行初筛年后进行初筛 2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查型糖尿病确诊后应该立即开始筛查 筛查应包括筛查应包括:尿白蛋白肌酐比值尿白蛋白肌酐比值(ACR) (B)血清肌酐和血清肌酐和eGFR (B)ACR增高时应排除尿路感染，并在接下来增高时应排除尿路感染，并在接下来36个月收集个月收集2次晨尿标本重复检测次晨尿标本重复检测 (B) 微量蛋白尿：微量蛋白尿： ACR 30
10、-300 mg/g 大量蛋白尿：大量蛋白尿： ACR 300 mg/g 3次检测中至少有次检测中至少有2次符合标准方可诊断次符合标准方可诊断类别类别点收集点收集(mg/g肌酐肌酐)24小时收集小时收集(mg/24h)定时收集定时收集(ug/min)正常蛋白尿正常蛋白尿303020微白蛋白尿微白蛋白尿30-30030-30020-200大量蛋白尿大量蛋白尿300300200检测微量蛋白尿检测微量蛋白尿白蛋白阳性白蛋白阳性存在影响尿蛋白排泌的情况存在影响尿蛋白排泌的情况是是去除影响因素再次检测去除影响因素再次检测白蛋白阳性白蛋白阳性否否3-6个月内重复检测个月内重复检测2次次是是3次中有次中有2次
11、阳性次阳性确诊微量蛋白尿，开始治疗确诊微量蛋白尿，开始治疗否否是是否否否否1年内复查年内复查是是体育运动体育运动饮食蛋白摄入饮食蛋白摄入利尿利尿尿路感染尿路感染酮症酮症高血糖高血糖白蛋白尿水平白蛋白尿水平GFR(mL/min)CKD分期分期正常正常微量蛋白尿微量蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿601+2存在风险存在风险可能为可能为DKDDKD30-603不太可能为不太可能为DKD可能为可能为DKDDKD133umol/L, 禁忌 噻唑烷酮：可以使用，不需要调整剂量 糖苷酶抑制剂： CKD3-4期慎用，CKD5期避免使用（CCr25ml/min）胰岛素促泌剂药代动力学特点 剂量 半衰期 作用持续 最大
12、剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性 格列美脲 2 5-8 16 8 部分有活性 瑞格列奈 1 1 4-6 16 无活性 那格列奈 120 1.5 3-4 720 少量有活性正常人的胰岛素代谢Fig. 1 胰岛素和胰岛素和C肽的代谢清除图解肽的代谢清除图解内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解C肽和外源性胰岛素方面作用更大肽和外源性胰
13、岛素方面作用更大Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811823当当GFR20ml/min时时胰岛素清除胰岛素清除明显减少，明显减少，其在肝脏及肌肉的其在肝脏及肌肉的分解分解也会减少也会减少 胰岛素半衰期延长，低血糖风险增加胰岛素半衰期延长，低血糖风险增加美国内科医师学会推荐：美国内科医师学会推荐：l当当GFRGFR在在50-10ml/min50-10ml/min时，胰岛素剂量应该减少时，胰岛素剂量应该减少25% 25% l当当GFRGFR小于小于10ml/min10ml/min时，胰岛素剂量应该减少时，胰岛素剂量应该减少50%50%肾功能衰
14、竭时胰岛素清除减少肾功能衰竭时胰岛素清除减少p大多数病人肾功能不全时肾小管遭毁坏，体内胰大多数病人肾功能不全时肾小管遭毁坏，体内胰岛素岛素降解减少降解减少，胰岛素需减量，胰岛素需减量p少数肾功能不全的病人可能产生胰岛素抵抗，需少数肾功能不全的病人可能产生胰岛素抵抗，需加大胰岛素用量。加大胰岛素用量。p应密切监测病人血糖变化，及时调节剂量应密切监测病人血糖变化，及时调节剂量肾功能不全病人需调整胰岛素用量糖尿病肾病患者高血压发病率高糖尿病肾病患者高血压发病率高临床特征临床特征患病率患病率(%)1型糖尿病，微量白蛋白尿型糖尿病，微量白蛋白尿30-501型糖尿病，大量蛋白尿型糖尿病，大量蛋白尿65-8
15、82型糖尿病，微量白蛋白尿型糖尿病，微量白蛋白尿40-832型糖尿病，大量蛋白尿型糖尿病，大量蛋白尿78-96Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.p1 1型糖尿病型糖尿病 收缩压收缩压140mmHg140mmHg，肾功能下降速度为每年，肾功能下降速度为每年6%6% 收缩压收缩压140mmHg140mmHg，肾功能下降速度为每年，肾功能下降速度为每年1%1%p2 2型糖尿病型糖尿病 收缩压收缩压140mmHg140mmHg，肾功能下降速度为每年，肾功能下降速度为每年13.5%13.5% 收缩压收缩压140mmHg140mmHg，肾功能下降
16、速度为每年，肾功能下降速度为每年1%1%控制高血压控制高血压UKPDS: 控制血压的结果所有微血管病变 37% ( p=0.0092 ) 视网膜病变进展（2级以上） 34% （ p=0.004 ) 视力恶化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 临床肾病（300mg/L） 39% （ p=0.006 ) 严格控制血压组严格控制血压组144/82144/82 ( (多下降多下降10/510/5 ) ) 一般控制血压一般控制血压 154/87154/87 严格控制血压对微血管病变的益处严格控制血压对微血管病变的益处UKPDS大多糖尿病并发大多
17、糖尿病并发CKD患者存在高血压，降压治疗可延患者存在高血压，降压治疗可延缓慢性肾病进展缓慢性肾病进展合并高血压的糖尿病和合并高血压的糖尿病和CKD 14期患者期患者: 目标血压：目标血压：130/80mmHg (B) 应使用应使用ACEI或或ARB治疗，常与利尿剂合用治疗，常与利尿剂合用 (A) 高血压伴微量白蛋白尿的高血压伴微量白蛋白尿的1型或型或2型糖尿病患者，应用型糖尿病患者，应用ARB或或 ACEI可有效延缓肾脏病进展可有效延缓肾脏病进展(B) ARB用于高血压伴大量白蛋白尿的用于高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者，可有型糖尿病患者，可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物效延缓肾病进展
18、，优于其他降压药物(A) ACEI用于高血压伴大量白蛋白尿的用于高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者，可有型糖尿病患者，可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物效延缓肾病进展，优于其他降压药物(A) 利尿剂可增强利尿剂可增强ARB和和ACEI对糖尿病肾病的治疗益处对糖尿病肾病的治疗益处 为达到血压目标，常需多个降压药物联合治疗为达到血压目标，常需多个降压药物联合治疗糖尿病肾病血压达标糖尿病肾病血压达标抗高血压药物联合用药方法抗高血压药物联合用药方法 糖尿病并发糖尿病并发CKD14期患者期患者 LDL-C目标值为目标值为 100 mg/dL 应接受他汀药物治疗应接受他汀药物治疗(B) 对于无心血管治
19、疗指征的对于无心血管治疗指征的2型糖尿病接受维持性血透型糖尿病接受维持性血透患者，不推荐他汀药物治疗患者，不推荐他汀药物治疗(A)临床实践临床实践指南四指南四糖尿病糖尿病肾病肾病的血脂调节的血脂调节糖尿病并发糖尿病并发CKD 14期患者的饮食蛋白摄人量为期患者的饮食蛋白摄人量为0.8g/kg/d传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄入对并发传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄入对并发CKD14期的糖尿病患者同样重要期的糖尿病患者同样重要除了限制蛋白入量外，还要注意质的控制，蛋白以高生除了限制蛋白入量外，还要注意质的控制，蛋白以高生物价的优质蛋白为主，如瘦肉、鱼肉、豆类和蔬菜蛋白物价的优质蛋白为主，如
20、瘦肉、鱼肉、豆类和蔬菜蛋白在限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物在限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物临床实践临床实践指南五指南五糖尿病糖尿病肾病肾病的营养疗法的营养疗法 (Clinical Practice Recommendations，CPR)血压正常的糖尿病患者出现大量白蛋白尿时血压正常的糖尿病患者出现大量白蛋白尿时 应应使用使用ARB或或ACEI治疗治疗(C)血压正常的糖尿病患者出现微量白蛋白尿时血压正常的糖尿病患者出现微量白蛋白尿时 可可使用使用ARB或或ACEI治疗治疗(C)降低白蛋白尿可作为糖尿病肾病治疗目标之一降低白蛋白尿可作为糖尿病肾病治疗目标之一 (C) 糖尿病和慢性肾脏病的
21、治疗是多途径的综合糖尿病和慢性肾脏病的治疗是多途径的综合治疗，包括生活方式、健康指导和降低危险因素治疗，包括生活方式、健康指导和降低危险因素的治疗，如血糖强化治疗、血压控制、血脂调节、的治疗，如血糖强化治疗、血压控制、血脂调节、阿司匹林预防心血管疾病、补充维生素和矿物质等阿司匹林预防心血管疾病、补充维生素和矿物质等糖尿病肾病的多途径干预治疗糖尿病肾病的多途径干预治疗 特殊人群的处理一般应遵循同样的原则，但在特殊人群的处理一般应遵循同样的原则，但在 儿童、青少年和老年人均有相应特殊的考虑儿童、青少年和老年人均有相应特殊的考虑 (C) 孕前使用孕前使用RAS抑制药物可改善胎儿和母亲的预后，抑制药物
22、可改善胎儿和母亲的预后， 但确定怀孕后必须立即停药但确定怀孕后必须立即停药(C) 自我管理策略是多途径干预治疗的关键部分之一，自我管理策略是多途径干预治疗的关键部分之一，包括以下措施包括以下措施: (C)监测血糖、血压监测血糖、血压营养治疗营养治疗戒烟戒烟运动运动坚持治疗坚持治疗2009ADA糖尿病糖尿病肾病相关治疗建议肾病相关治疗建议n对于对于T1DM病程病程5年及所有年及所有T2DM患者，应该每年患者，应该每年检查尿白蛋白排泄检查尿白蛋白排泄率率(E)n对于所有成人糖尿病对于所有成人糖尿病患者，不论患者，不论其尿白蛋白排泄率其尿白蛋白排泄率在何水平，至少每年测定一次血清肌酐，并应用血在何水
23、平，至少每年测定一次血清肌酐，并应用血清肌酐计算清肌酐计算eGFR以及进行性慢性肾脏病分期以及进行性慢性肾脏病分期 (E)糖尿病肾病筛查建议糖尿病肾病筛查建议n 微量白蛋白尿的筛查可通过测量微量白蛋白尿的筛查可通过测量随机尿的白蛋白随机尿的白蛋白/肌肌酐比值酐比值来完成来完成n 24小时或时段收集法费时费力，没有增加预测价值小时或时段收集法费时费力，没有增加预测价值和准确性和准确性n 仅测量某时点的尿白蛋白，而没有同时测量尿肌酐，仅测量某时点的尿白蛋白，而没有同时测量尿肌酐，易出现假阴性或假阳性结果易出现假阴性或假阳性结果n 3-6个月内进行个月内进行3次尿白蛋白测定，至少次尿白蛋白测定，至少
24、2次尿白蛋白次尿白蛋白升高，才能诊断微量白蛋白尿升高，才能诊断微量白蛋白尿蛋白尿的筛查蛋白尿的筛查分类分类点收集点收集 (g/mg 肌酐肌酐)正常正常5年年 5-10年年高灌注、高滤过期高灌注、高滤过期 DM25年年50%5-10年年微量蛋白尿微量蛋白尿是糖尿病肾病的最早且可逆性标志是糖尿病肾病的最早且可逆性标志如果糖尿病患者存在下列情况如果糖尿病患者存在下列情况, 慢性肾脏病应归因于糖尿病慢性肾脏病应归因于糖尿病1. 存在大量白蛋白尿存在大量白蛋白尿(B) 2. 存在微量白蛋白尿存在微量白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变伴糖尿病视网膜病变(B)或或1型糖尿病病程型糖尿病病程10年以上年以上(A)
25、American Journal of Kidney Diseases. 2007; 49 (Suppl 2): pp S13-S154 n除妊娠期间，存在微量或大量蛋白尿患者除妊娠期间，存在微量或大量蛋白尿患者应该应用应该应用ACEI或或ARB (A)糖尿病肾病治疗建议糖尿病肾病治疗建议-1n尚无尚无ACEI和和ARB的直接比较，临床试验支持下述观点：的直接比较，临床试验支持下述观点：对于对于T1DM伴有高血压和任何程度白蛋白尿患者，伴有高血压和任何程度白蛋白尿患者，ACEI显示能够延缓肾病的进展显示能够延缓肾病的进展(A)对于对于T2DM伴有高血压、微量白蛋白尿伴有高血压、微量白蛋白尿的患
26、者，的患者， ACEI和和ARB均显示能够延缓向大量白蛋白尿进展均显示能够延缓向大量白蛋白尿进展(A)对于对于T2DM伴有高血压、大量蛋白尿和肾功能不全伴有高血压、大量蛋白尿和肾功能不全(血肌血肌酐酐1.5mg/dl)的患者，的患者， ARB显示能够延缓肾病进展显示能够延缓肾病进展 (A)如果如果ACEI和和ARB有任何一种不能耐受，则应该用另一种有任何一种不能耐受，则应该用另一种替代替代(E)糖尿病肾病治疗建议糖尿病肾病治疗建议-2n应持续监测尿白蛋白排泌率以确定对治疗的反应和应持续监测尿白蛋白排泌率以确定对治疗的反应和疾病进展情况。疾病进展情况。n其他药物如利尿剂、其他药物如利尿剂、CCB和和阻滞剂应作为已应用阻滞剂应作为已应用ACEI或或ARB治疗患者的附加药物以进一步降压，或治疗患者的附加药物以进一步降压，或在患者不能耐受在患者不能耐受ACEI或或ARB时作为替代治疗。时作为替代治疗。糖尿病肾病治疗建议糖尿病肾病治疗建议-3总 结p糖尿病肾病的糖尿病肾病的发病率发病率及及死亡率死亡率很高很高p应应注重注重糖尿病肾病的早期糖尿病肾病的早期筛查筛查及动态及动态监测监测p防治糖尿病肾病应防治糖尿病肾病应全面控制全面控制相关的相关的危险因素危险因素 p严格严格血糖、血压控制血糖、血压控制可改善糖尿病肾病预后可改善糖尿病肾病预后
