1、Sjgrens SyndromeSjgrens Syndrome干燥综合征是最常见的结缔组织病0.004诊断率. Pillemer SR, Matteson EL, Jacobsson LT, et al. Incidence of physician-diagnosed primary Sjogren syndrome in residents of Olmsed County, Minnesota. Mayo Clin Proc. 2019;76(6):593-599.病人很多，来看病的很少，病人和医生的认识不足0510152025303540451-10 11-20 21-30 31-4
2、0 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90AGE% OF PATIENTSPavlidis et al, J Rheumatol 2019; 2, 9:5大多数医生诊断的大多数医生诊断的50岁以上岁以上SLE实际上是实际上是SS干燥综合征什么是如何诊断如何治疗概 念 19331933年年瑞典眼科瑞典眼科医生医生SjSjgrengren报告报告1919例干燥性角结膜炎例干燥性角结膜炎症例，均伴口干症，其中症例，均伴口干症，其中1313例伴慢性关节炎，后称例伴慢性关节炎，后称SjSjgrengren综合征。综合征。 SS是一种慢性是一种慢性自身免疫自身免疫性外分泌性外分泌腺炎腺
3、炎症疾病，主要累症疾病，主要累及唾液腺与泪腺，表现为眼干、口干。受累器官可见大及唾液腺与泪腺，表现为眼干、口干。受累器官可见大量淋巴细胞浸润，血清中可检测到多种自身抗体。量淋巴细胞浸润，血清中可检测到多种自身抗体。两层含义 是系统性自身免疫病， 结缔组织病 标志：自身免疫性外分泌腺炎：细胞浸润、腺体退化、坏死萎缩和上皮组织的破坏 Cummins MJ, Papas A, Kammer GM, Fox PC. Treatment of Primary Sjogrens syndrome with low-dose human interferon alfa administered by the
4、 oromucosal route: combined phase III results. Arthritis Rheum. 2019;49(4):585-593.为什么会得干燥综合征基因缺陷如HLA-DR3环境因素如病毒感染免疫平衡紊乱发生自身免疫病 外分泌腺炎外分泌腺炎 -区别于其它风湿病的标志区别于其它风湿病的标志 系统性血管炎系统性血管炎 淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖B-cell,T-cellB-cell,T-cell- - 自身免疫病的共性特征自身免疫病的共性特征 免疫病理基础免疫病理基础 决定临床特征决定临床特征典型临床表现典型临床表现-口干口干舌干,皲裂,舌乳头萎缩,舌痛,使舌面暗
5、红无光、光滑、唾液池干鳄皮舌鳄皮舌典型临床表现-腮腺肿大松树脸Sjogrens Syndrome - Ascending Salivary Gland Infection典型临床表现典型临床表现-眼干眼干 眼干涩、异物感、畏光、眼疲乏、欲哭无泪眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。脂质层-睑板腺-脂质干眼症浆液层-泪 腺-水性干眼症粘液层-角膜上皮-粘液干眼症泪液成分的变化比量更重要泪液成分的变化比量更重要 泪液渗透压比shirmer实验和症状的相关性更大泪腺泪腺胃肠道胃肠道呼吸道声道呼吸道声道阴道腺体阴道腺体汗腺汗腺涎腺涎腺胰腺胰腺肾小管肾小管肝内小胆管肝内小胆管 外分泌腺炎外分泌腺炎 外
6、分泌腺炎外分泌腺炎 -区别于其它风湿病的标志区别于其它风湿病的标志 系统性血管炎系统性血管炎 淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖B-cell,T-cellB-cell,T-cell- - 自身免疫病的共性特征自身免疫病的共性特征 免疫病理基础免疫病理基础 决定临床特征决定临床特征系统性血管炎系统性血管炎 紫癜样皮疹 肾小球 神经系统 肺 肌肉 雷诺现象乏力乏力突出突出发热发热低热为主，偶在活动性时低热为主，偶在活动性时呈高热呈高热抑郁抑郁较其他较其他CTD为多为多 消瘦消瘦 易误诊为肿瘤和消化病易误诊为肿瘤和消化病非特异性全身表现非特异性全身表现pSSpSS的皮肤粘膜病变的皮肤粘膜病变 阳性率（）阳性率
7、（）紫癜紫癜15雷诺现象雷诺现象13结节红斑结节红斑5口口/外阴溃疡外阴溃疡9SSSS的关节肌肉病变的关节肌肉病变乏力乏力90关节痛关节痛/肿肿75合并合并RA 不少见不少见肌炎肌炎6SSSS的胃肠道病变的胃肠道病变 萎缩性胃炎萎缩性胃炎70 低胃酸低胃酸36 胃酸缺乏胃酸缺乏14 小肠吸收功能低下小肠吸收功能低下20 胰腺外分泌功能低下胰腺外分泌功能低下915%SSSS的肝脏和胰腺病变的肝脏和胰腺病变肝脏肝脏 慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎肝硬变肝硬变非特异性病变非特异性病变胰腺炎胰腺炎pSSpSS与与PBCPBC相关性假说相关性假说pSSpSSpSSpSSPBCPBC 80%PBC合并合并S
8、S（国外）（国外） 50%PBC合并合并SS（国内）（国内） 至少至少20%的的SS合并合并PBCSSSS肾脏损害肾脏损害肾小管酸中毒肾小管酸中毒31.4%周期性低钾性麻痹周期性低钾性麻痹20.7%肾结石，肾性软骨病，肾钙化肾结石，肾性软骨病，肾钙化4.0%亚临床型亚临床型55.6%（5/9）近端肾小管损害近端肾小管损害 15.0%肾性糖尿肾性糖尿0.1%氨基酸尿氨基酸尿15.0%肾性尿崩肾性尿崩13.3% 2微球蛋白尿微球蛋白尿85.7%肾小球肾炎肾小球肾炎1.3%SS , 肾间质淋巴细胞浸润肾间质淋巴细胞浸润肾结石化肾结石化 SS RTA CT 示肾结石示肾结石 RTA合并肾性软骨病合并肾
9、性软骨病SS神经系统病变临床表现临床表现例数例数中枢神经中枢神经5偏瘫偏瘫1癫痫癫痫1偏盲偏盲2多发硬化样多发硬化样1精神症状精神症状1颅神经炎颅神经炎1周围神经周围神经5中枢、周围神经中枢、周围神经3SSSS肺特点肺特点 间质病变间质病变 肺纤维化肺纤维化 多发性肺大泡多发性肺大泡 肺动脉高压肺动脉高压 肺间质病变合并多发性肺大泡肺间质病变合并多发性肺大泡 肺动脉高压肺动脉高压 外分泌腺炎外分泌腺炎 -区别于其它风湿病的标志区别于其它风湿病的标志 系统性血管炎系统性血管炎 淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖B-cell,T-cellB-cell,T-cell- - 自身免疫病的共性特征自身免疫病的共性
10、特征 免疫病理基础免疫病理基础 决定临床特征决定临床特征淋巴细胞增殖 球蛋白升高球蛋白升高 各种自身抗体各种自身抗体 反应性淋巴结炎反应性淋巴结炎 坏死性淋巴结炎坏死性淋巴结炎 非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤Polyclonal B cell activationMonoclonal B cell activation淋巴结持续肿大，雷诺证，RF阴转实验室异常 抗核抗体阳性者占92% 类风湿因子阳性者占61% 抗SS-A抗体阳性者占57% 抗SS-B抗体阳性者占38% 血免疫球蛋白增加(90-95%) 抗-胞衬蛋白抗体诊断SS，敏感性为52%95%,特异性为87%100
11、%外分泌腺受损的客观证据外分泌腺受损的客观证据-腮腺造影腮腺造影核素试验核素试验 唾液腺体功能异常唾液腺体功能异常外分泌腺受损客观证据外分泌腺受损客观证据-同位素扫描同位素扫描外分泌腺受损的客观证据外分泌腺受损的客观证据 唇腺活检唇腺病理正常炎症细胞浸润外分泌腺受损的客观证据外分泌腺受损的客观证据口干口干腮腺流率: Stimulated UnstimulatedVit C或糖片含化试验外分泌腺受损的客观证据外分泌腺受损的客观证据干眼症Schirmer 试验（滤纸试验）有假阳性和假阴性， 用一片5mm35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入下眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处
12、测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。此试验目前应用较多角膜染色试验：用荧光素或孟加拉红或lisamin绿溶液滴入双侧结膜囊内，随即用生理盐水洗去，裂隙灯下检查角膜和球结膜，染色点10个提示有损坏的角膜和结膜细胞。本试验对诊断干燥性角结膜炎价值较高泪膜破碎时间（BUT试验）凡裂隙灯检测泪膜破碎时间短于10秒者为阳性Shirmers test 2019年干燥综合征国际分类（诊断）标准 I、口腔症状：、口腔症状：3项中有项中有1项或项或1项以上项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：、眼部症状：3项中有项中有1项或项或1项以
13、上项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。IIIIII、眼部体征：下述检查任、眼部体征：下述检查任1 1项或项或1 1项以上阳性项以上阳性1、Schirmer I 试验（）（试验（）（ 5mm/55mm/5分）；分）；2 2、角膜染色（）（、角膜染色（）（ 4 van Bijsterveld4 van Bijsterveld计分法）计分法） 3 3、泪膜破碎时间泪膜破碎时间(+) ,即即10 s (正常人正常人 10 s) IVIV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶 1 1。V V
14、、 唾液腺受损：下述检查任唾液腺受损：下述检查任1 1项或项或1 1项以上阳性；项以上阳性；1 1、唾液流率（）（、唾液流率（）（ 1.5ml/151.5ml/15分）；分）；2 2、腮腺造影（）；、腮腺造影（）；3 3、唾液腺同位素检查（）、唾液腺同位素检查（）VIVI、自身抗体：抗、自身抗体：抗SSASSA或抗或抗SSBSSB（）（双扩散法）（）（双扩散法）表表2 2 上述项目的具体分类上述项目的具体分类1、原发性干燥综合征：原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有无任何潜在疾病的情况下，有下述下述2条则可诊断：条则可诊断： a. 符合表符合表1条目中条目中4条或条或4条以上，但必须含
15、有条目条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目（组织学检查）和条目VI（自身抗体）；（自身抗体）； b. 条目条目III、IV、V、VI 4条任条任3条阳性。条阳性。2、继发性干燥综合征：继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结患者有潜在的疾病（如任一结缔组织缔组织 病，符合表病，符合表1条目条目I和和II中任中任1条，同时符合条目条，同时符合条目III、IV、 V中任中任2条。条。3、必须除外：必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用病，抗乙酰胆碱药的应用（如（如阿托阿托 品、莨菪碱
16、、溴丙胺太林、颠茄等）。品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。病例举例病例举例王*，女，55岁，闭经五年，感口干，眼干涩、沉重感1年。伴头痛、恶心、全身痛、乏力、烦躁、睡眠差，夜尿0-4次，与饮水和睡眠有关。无发热、消瘦及关节肿。口腔及眼科检查无异常，关节不肿但有广泛关节和软组织压痛，血尿常规、生化、血沉、CRP均正常，ANA1:320，anti-SSA可疑阳性，RF阳性，anti-ccp阴性，骨密度正常，肾小管酸化功能正常，肺CT正常，脑磁共振正常。诊断：干燥综合征治疗：糖皮质激素、羟氯喹，症状加重加用环磷酰胺治疗效果：症状加重实际诊断：纤维肌痛综合征Over diagnosis 干燥、乏力、认
17、知障碍、关节痛 低滴度ANA的困惑 only about 1:100 patients with ANA 1:320 will have SS or SLE 有口干的不一定是干燥综合征， 没有口干的不一定不是干燥综合征干燥综合征治疗三部曲干燥综合征治疗三部曲无有效方法：方法很多，证据很少无有效方法：方法很多，证据很少对症治疗对症治疗/减少并发症减少并发症 (20192019年中国干燥综合征治疗指南年中国干燥综合征治疗指南) )：减轻口干较为困难,停止吸烟、戒酒、慎用药物、讲卫生、刺激唾液分泌，眼干治疗方法雷同。系统性损害者可加用激素或免疫抑制剂外部湿润替代促进腺体分泌1. 最后应用激素和免疫抑
18、制剂治疗系统症状非特异性治疗非特异性治疗对症疗法对症疗法 人工泪液人工泪液唾液唾液无糖口香糖无糖口香糖 空气湿化空气湿化 戒烟戒烟 口腔卫生口腔卫生 防治感染防治感染 匹罗卡品片匹罗卡品片 环戊硫酮片（正瑞）环戊硫酮片（正瑞）两者均可增加毒蕈碱受体数量两者均可增加毒蕈碱受体数量 鼻泪管堵塞鼻泪管堵塞越不好治的病治疗方法越多越不好治的病治疗方法越多 -食疗食疗 滋阴清热生津：丝瓜、芹菜、红梗菜、黄花菜、枸杞头、芹菜、淡菜等清凉食物 甘寒生津：西瓜、甜橙、鲜梨、鲜藕、话梅、藏青果等 生津解渴饮料：酸梅汁、柠檬汁等 避免进食辛辣火热的饮料和食物Topical cyclosporine (Restas
19、is) Symptoms of dryness improved (n=15) No change in Schirmer testJain AK, Sukhija J, Dwedi s, Sood A. Effect of topical cyclosporine on tear functions in tear-deficient dry eyes. Ann Ophthalmol. 2019:39(1):19-25 (Abstract).Interferon alpha Improvement in subjective oral and ocular dryness and an in
20、crease in non-stimulated whole saliva flow.13A smaller study showed improvement in histologically normal-appearing minor salivary gland lip biopsies.14 Cummins MJ, Papas A, Kammer GM, Fox PC. Treatment of primary Sjogrens syndrome with low-dose human interferon alfa administered by the oromucosal ro
21、ute: combined phase III results. Arthritis Rheum 2019; 49(4):585-593. Shiozawa S, Tanaka Y, Shiozawa K. Single-blinded controlled trial of low-dose oral IFN-alpha for the treatment of xerostomia in patients with Sogrens syndrome. J Interferon Cytokine Res. 201918(4):255-262.糖皮质激素仍然是系统性表现糖皮质激素仍然是系统性表
22、现 最有效的治疗措施最有效的治疗措施适应征：肾、肺、肝、神经、血液、适应征：肾、肺、肝、神经、血液、胰腺病变、肌肉等受累或腺体肿大胰腺病变、肌肉等受累或腺体肿大常联合免疫抑制剂：如环磷酰胺六个常联合免疫抑制剂：如环磷酰胺六个循环改其他免疫抑制剂循环改其他免疫抑制剂糖皮质激素糖皮质激素干燥综合征的实质干燥综合征的实质自身免疫性的外分泌腺炎自身免疫性的外分泌腺炎+干燥综合征起病隐匿，干燥综合征起病隐匿，诊断时大多已经出现不可逆性病变诊断时大多已经出现不可逆性病变时机错过了，干燥治不了，内脏病变也无法逆转了时机错过了，干燥治不了，内脏病变也无法逆转了理论上早期治疗应该有效理论上早期治疗应该有效风湿病
23、治疗存不存在窗口期风湿病治疗存不存在窗口期Cornea. 2019 Oct;26(9 Suppl 1):S13-5. Management of ocular surface inflammation in Sjgren syndrome.Intern Med. 2019;46(13):1039-42 Cryofibrinogenemia associated with Sjgrens syndrome: a case of successful treatment with high-dose corticosteroid.Ocul Immunol Inflamm. 2019 Mar-Apr
24、;15(2):99-104 Systemic immunomodulatory therapy in severe dry eye secondary to inflammation.J Ocul Pharmacol Ther. 2019 Feb;23(1):78-82. Recurrence after topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjgrens syndrome.Intern Med. 2019;46(5):251-4. Successful treatm
25、ent of primary Sjgrens syndrome with chronic natural killer lymphocytosis by high-dose prednisolone and indomethacin farnesil. Clin Rheumatol. 2019;20(3):225-8. Remission of the renal involvement in a patient with primary Sjgrens syndrome (SS) after pulse high-dose corticosteroid infusion therapy.An
26、n Rheum Dis. 2019 May;60(5):511-3 Reversibility of histological and immunohistological abnormalities in sublabial salivary gland biopsy specimens following treatment with corticosteroids in Sjgrens syndrome.Clin Rheumatol. 2000;19(5):396-7. Oral prednisolone improved acetylcholine-induced sweating i
27、n Sjgrens syndrome-related anhidrosisIntern Med. 2019 Dec;38(12):938-43. Efficacy of low-dose prednisolone maintenance for saliva production and serological abnormalities in patients with primary Sjgrens syndrome.Ophthalmology. 2019 Apr;106(4):811-6. Topical nonpreserved methylprednisolone therapy f
28、or keratoconjunctivitis sicca in Sjgren syndrome.Ann Rheum Dis. 2019 Aug;57(8):464-9 Corticosteroid irrigation of parotid gland for treatment of xerostomia in patients with Sjgrens syndrome.Clin Exp Rheumatol. 1993 Mar-Apr;11(2):149-56. Prednisone and piroxicam for treatment of primary Sjgrens syndr
29、ome. 免疫抑制剂免疫抑制剂CTX （六月）（六月） 200mg IV 隔日一次隔日一次 1000mg IV 4周一次周一次 50100mg 日一次日一次 MTX 7.520mg 每周一次每周一次硫唑嘌呤硫唑嘌呤 50100mg 日一次日一次 来氟米特来氟米特 骁悉骁悉 生物制剂生物制剂 TNFa单抗单抗 美罗华美罗华免疫抑制剂和生物制剂总总 结结对一些有猖獗性龋齿、腮腺反复肿大、眼睑反复有化脓性感染、眼毗有浓稠分泌物、非感染性器官损害、高球蛋白血症者应进行血清自身抗体类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A/SS-B抗体的筛选检查，再进而作有关眼及口的检查根据病情轻重、病期和疾病活动性的评价选择不同的治疗措施早期谨慎的使用激素治疗可能有效谢谢 谢谢
