1、新型抗凝药物的临床应用新型抗凝药物的临床应用 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010发霉的三叶草中的抗凝物质(K.P. Link)14-羟香豆素首次临床应用(O. Meyer)华法林机制阐明3(J. Suttie)华法林剂量调整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委员会)口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键III期试验4,5,6,7,8*：达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所阿哌沙班：杜克临床研究所利伐沙班：杜克临床研究所依度沙班：TIMI研究组医学博士发现肝素2(McLean)肝素临床应用对未发现的血浆因子的需求(K. B
2、rinkhous)肝素持续静脉输液; aPTT监测低分子量肝素（LMWH） (J. Hirsch)年份抗凝药物发展历程 ( )普通肝素(凝血酶间接抑制剂) 静脉间接抑制剂口服直接凝血酶抑制剂 ( )低分子肝素, , , ( )华法林口服直接抑制剂 抗凝药物的发展历程抗凝药物的发展历程静脉直接凝血酶抑制剂常见的作用机制及其与传统口服药物的区别-起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。VaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制口服直接因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接因子抑制剂达比加群酯.中华心血管病杂志血栓询证工作组.
3、 中华心血管病杂志 ; (): .周建光 等. 临床药物治疗杂志 ; (): ; .; . . (). -因子是凝血级联中的放大位点， 在凝血级联反应中发挥重要作用，一个因子分子可产生近个凝血酶分子VK维生素拮抗剂 华法林-华法林-通过干扰维生素合成，从而非特异性抑制维生素依赖性凝血因子的合成，起效慢；-同时降低蛋白活性，与某些副作用相关5华法林并非临床的最佳选择新型抗凝药分类世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班凝血酶 . , . , 直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等间接凝血酶抑制剂：肝素低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血
4、酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。静脉注射，起效快。用药后用药后1-31-3小时小时，可达稳态血药浓度。，可达稳态血药浓度。作用时间较短较短( (终端清除半衰期为终端清除半衰期为39-39-51min)51min)，停药后短期，停药后短期APTTAPTT或者或者ACTACT即即可恢复可恢复肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年不受年龄、性别和肾功能的影响龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。加强监测，并适当减量。直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班达比加群，由于抗
5、凝作用不依赖于，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素低分子肝素，由于抗凝作用依赖于，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。直接直接因子抑制剂（如阿加曲班）：因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。及存在风险的患者更适合通肝素。及存在风险的患者更适合使用。使用。
6、由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小, , 对已经被纤对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用制作用, , 对那些陈旧或者已经部分机对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用化的血栓仍能发挥抗栓作用, , 抑制被抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性陈旧血栓结合的凝血酶的活性, , 因此因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成阿加曲班不但适用于急性血栓形成, , 对于慢性病变仍然有相当的作用。对于慢性病变仍然有相当的作用。当高度怀疑或确定诊断时，应停用当高度怀疑或确定诊断时，应停用所有、和，推荐给予非肝素抗凝药，所有、和，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制
7、剂阿加曲班、水蛭素如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的患者，或达那肝素。肾功能不全的患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。在应用的过程中发生不能解释的血小在应用的过程中发生不能解释的血小板计数下降板计数下降 时，应该考虑病人是否时，应该考虑病人是否发生。如是，应停止应用发生。如是，应停止应用 。如果必。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。曲班。循环利用抗凝血酶抗凝血酶 ()普通肝素平均分子量有相似的抗和活性低分子肝素平均分子量抗大于活性戊糖平均分
8、子量只有抗活性的预防和治疗 用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置 换术后静脉血栓形成。 用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。 与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。 用于下肢急性浅表静脉血栓。用于患者紧急（分钟）经皮冠状动脉介入（）。用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的段抬高型心肌梗死（）。达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义起效和失效迅速
9、小时达到 半衰期：小时药代药效可预期，抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素相关的药物发生相互作用的风险较低达比加群酯的临床应用 达比加群酯适用于评分并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。心力衰竭，心功能级高血压年龄岁糖尿病先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（不足)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）人工瓣膜达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110 mg ：年龄75岁中度肾功能不全（CrCL 30-50 ml/min）合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上
10、者*包括强效糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性羟色胺再摄取抑制剂或选择性羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。评分分以上的非瓣膜病房颤患者26 达比加群不通过细胞色素代谢 联用强效抑制剂、诱导剂时会出现相互作用禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意无显著影响无显著影响地高辛质子泵抑制剂受体抑制剂1224小时停用达比加群酯（术前停服小时停用达比加群酯（术前停服1-2次）次）根据根据ACT值给予肝素值给予肝素拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复消融后应使用达比加群酯至
11、少消融后应使用达比加群酯至少2个月个月达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物 老年和肾功能不全患者的用药建议高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议 外科围手术期的用药建议外科围手术期的用药建议任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群停用华法林，待，立即起始达比加群达比加群时，达比加群停药前天开始给予华法林时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测达比加群肠外抗凝达比加群末
12、次给药小时后开始肠外抗凝达比加群下一次治疗时间前小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯达比加群酯遗漏服药的处理 患者不慎遗漏服药： 若距下次用药时间大于小时，仍能服用本品漏服的剂量 如果距下次用药不足小时，直接服用下一次剂量研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性，且程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或受体拮抗剂治疗。小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于因子活性中心同时抑制游离的、结合的因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级
13、联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能利伐沙班NNONHOSClOOO吸收片剂空腹口服生物利用度为 当与食物同服时，相对于空腹其平均 增加 ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率，分布容积中等代谢约 需要代谢无活性循环代谢物产生 消除约 以活性成分原型经尿液排泄 经代谢的： 一半经肾脏消除，另一半经胆道消除使用利伐沙班时大多无需监测利伐沙班为什么一般无需监测利伐沙班为什么一般无需监测?药代动力学和药效学可预测药代动力学和药效学可预测治疗窗宽治疗窗宽较少的药物、食物相互作用较少的药物、食物相互作用使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药
14、剂量的因素通常情况下，影响用药剂量的因素 年龄 性别 体重 脏器(尤其是肝肾)功能使用华法林需要调整剂量使用华法林需要调整剂量 不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量利伐沙班的循证依据利伐沙班的循证依据 预防： 治疗（）：初始期 ； 天后 利伐沙班用于静脉疾病利伐沙班用于动脉疾病 常用方案：阿司匹林 拜瑞妥 使用人群： （）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为 磺达肝癸钠利伐沙
15、班下一次预定给药时间前小时开始服用利伐沙班静脉普通肝素利伐沙班停普通肝素后即刻给予利伐沙班利伐沙班于下次利伐沙班给药时开始利伐沙班与维生素拮抗剂()的转换转换为利伐沙班利伐沙班说明书利伐沙班临床应用中国专家建议非瓣膜病心房颤动卒中预防分册监测停用立即开始利伐沙班治疗利伐沙班转换为与利伐沙班联用监测*停用利伐沙班*患者联用利伐沙班与 时，检测 应在利伐沙班给药 小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行停用利伐沙班后，至少在末次给药 小时后，可检测到可靠的 值可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药连续监测至上述范围再开始给药当，可以直接开始使用 （降低卒中和全身性栓塞风险）围术期应用（）术前低出血风险手术
16、无需停药但尽量避免在利伐沙班给药后进行有创操作急诊手术择期手术建议停用利伐沙班后手术应停利伐沙班至少(最好)如不能等待停药后进行，需权衡出血风险和急诊手术必要性围术期应用（）术后一般手术如果临床情况稳定，且止血充分，可于术后恢复利伐沙班给药，无需使用其他抗凝药物进行桥接硬膜外留置导管不建议应用利伐沙班利伐沙班末次给药后才能取出硬膜外导管；取出导管小时后才能服用利伐沙班肾功能不全患者剂量推荐还有哪些情况应用利伐沙班需要减量 :不建议应用利伐沙班：延长凝血酶原时间降低利伐沙班清除率增加利伐沙班达峰时间 年龄岁、体重的患者给药剂量为，次。 对于评分的患者，建议剂量为，次还有哪些情况应用利伐沙班需要减
17、量出血风险评分 ; .酯酯红色禁用；桔色减少剂量；黄色如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色无相关数据；从药红色禁用；桔色减少剂量；黄色如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议物代谢动力学方面提出的建议 ; .酯酯红色禁用；桔色减少剂量；黄色如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议.利伐沙班说明书； () , 服用服用NOACs发生出血发生出血轻度出血轻度出血中度至重度出血中度至重度出血致命性出血致命性出血延缓或暂停给药延缓或暂停给药对症治疗对症治疗压迫止血压迫止血手术治疗止血手术治疗止血补液和血管活性药物补液和血管活性药物输注血液制品输注血液制品口服活性炭口服活性炭(2小时内小时内)血液透析血液透析PCC或或rFVIIa*活性炭滤过活性炭滤过*:凝血酶原复合体浓缩物；凝血酶原复合体浓缩物； :重组活化因子重组活化因子*仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验仅仅基于非临床数据的治疗推荐，尚无在健康志愿者或患者中的使用经验
