1、抗磷脂综合征的诊治策略赵久良北京协和医院风湿免疫科抗磷脂综合征 定义：反复血管性血栓事件、自发性流产为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体中高度阳性的非炎症性自身免疫性疾病APS历史回顾 1983，Graham R.V. Hughes描述APS，Hughes syndromeAPS历史回顾 1907年，先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒抗体 1941年，发现心磷脂及抗心磷脂抗体（抗心磷脂抗体（ACLACL）梅毒血清反应生物学假阳性 1950年，慢性BFP人群自身免疫病发生率高 1957年，在BFP（+）SLE患者血浆中发现：狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LALA） 1983年，LA能与其他带负电荷的
2、磷脂结合，称之为抗磷脂抗体（抗磷脂抗体（APLAPL） 1986年，Hughes命名：与之有关的疾病则称为抗磷脂综合征（抗磷脂综合征（APSAPS） 1990年，APS患者的ACL识别血浆中的一种磷脂结合蛋白2GP2GP 在SLE和APS中，2GPI可显著增加ACL和心磷脂的结合强度 1999年，第8届APL国际研讨会会后发表了APS的初步诊断标准(札幌标准) 2006年，悉尼国际血栓止血学会（ISTH）会议修订了APS分类诊断标准流行病学 健康人群中aPLs阳性率1-5%，随年龄增加而增加 发病率：5例/10w年，患病率：20-50/10万 多累及育龄期女性，85%为15-50岁 抗磷脂抗体
3、阳性： 卒中：13% 心梗：15% 深静脉血栓：9.5% SLE：15-50%（约1/3）Euro-Phospholipid Project* Pregnancy=1580 Autoimmun. Rev. 7: 174 (2008)临床表现临床表现病例病例百分比百分比深静脉血栓（深静脉血栓（Deep vein thrombosis）38938.9腿部表浅血栓性静脉炎（腿部表浅血栓性静脉炎（Superficial thrombophlebitis in leg）11711.7脑梗（脑梗（Stroke）19819.8一过性缺血（一过性缺血（Transient ischemic attack）111
4、11.1肺栓塞（肺栓塞（Pulmonary embolism）14114.1心脏瓣膜病（心脏瓣膜病（Cardiac valve disease）11611.6心肌梗死（心肌梗死（Myocardial infarction）555.5血小板减少症（血小板减少症（Thrombocytopenia ）(105/l)29629.6早期流产（早期流产（Early fetal loss）(10 weeks)*26716.9北京协和医院APS队列赵久良，曾小峰，原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓事件危险因素分析，中华内科杂志2016APS人口统计学信息免疫科免疫科28%神经科7%呼吸科8%血液科6%血
5、管外科10%妇产科4%其他科室37%65例42例010203040506070女性女性男性男性平均年龄：39.915.7岁*其他科室包括普通内科、感染科、消化科、骨科、MICU、急诊原发APS的栓塞事件特点静脉栓塞72例（67.3%）微血栓病变12例（11.2%）动脉栓塞29例（27.1%）易多处受累、常复发血栓形成92例（86.0%）注：微血栓病变包括TTP，CAPS、恶性高血压、HELLP综合征赵久良，曾小峰，原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓事件危险因素分析，中华内科杂志2016APS血栓事件累及脏器14.0%3.7%0.9%29.9%35.5%8.4%10.3%8.4%0.0%5
6、.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%40.0%TIA/CIMIOphthPEDVTCVTGIKidney注：TIA/CI：短暂性脑缺血/脑梗死；MI：心肌梗死; Ophth：眼科病变；PE：肺栓塞；DVT：深静脉血栓；CVT：颅内静脉窦血栓；GI：胃肠道受累；Kidney：肾脏病变APS皮肤表现 网状青斑 浅表性静脉炎 下肢溃疡 指端缺血坏疽 蓝趾综合征APS神经系统表现 脑血管疾病 TIA/脑卒中脑卒中：最常见的并发症之一，卒中发生率19.8%，TIA 11.1% 年龄小于45岁的青年卒中，20%与APLs有关 颅内静脉窦血栓形成： 头痛及偏头痛 欧洲Euro-
7、APS group：20.2% 2003年，Hughes建议偏头痛和头痛患者常规筛查aPLs 癫痫 认知功能障碍 舞蹈症及其他肌张力障碍 MS及MS样综合征 横贯性脊髓炎APS神经系统表现J Neurol Sci, 2014. 346(1-2): p. 138-44.APS神经系统表现北京协和医院2004-2014年期间收治的APS-CVST 14例横窦受累13例（92.9%），乙状窦9例（64.3%），上矢状窦6例（42.9%），下矢状窦4例（28.6%）补体降低方面：CVST组发生率明显高于对照组（57.1% Vs 19.0%，p=0.006） 赵久良、张遥等，抗磷脂综合征并发颅内静脉窦血
8、栓临床特点。中华临床免疫和变态反应杂志2016APS肺部表现 VTE（DVT/PE） 慢性血栓栓塞性肺高压CTEPH 肺泡出血 肺梗死APS心脏表现 心血管事件：急性心梗、动脉粥样硬化 心腔内血栓形成 瓣膜赘生物形成 心脏瓣膜疾病 瓣膜病变 瓣膜增厚超过3mm 瓣叶近部或中部局限性增厚 二尖瓣心房面或者主动脉瓣的血管面有不规则结节 注：需除外风湿热和感染性心内膜炎情况下 随访12年内发生动脉栓塞事件风险增加8.4倍，即使抗凝也有可能进展Lupus, 2014. 23(12): p. 1259-61.APS肾脏表现 肾动脉血栓、肾梗死 APS相关肾病 小血管相关血管性阻塞相关肾损害，Microa
9、ngiopathy 临床表现为：高血压（难以控制）、血尿、轻微蛋白尿、轻度肾功能异常APS胃肠道表现 下腔静脉血栓形成Budd-Chiari syndrome 肝梗死 胆囊梗死、非结石性胆囊炎 缺血性肠病 胰腺炎APS眼科表现 视网膜中央动脉阻塞 视网膜中央静脉阻塞 症状： 视野缺损、闪光、斑点、视物模糊 均为急症，需立即处理APS内分泌表现 肾上腺梗死：肾上腺皮质功能不全（Addison） 垂体梗死 睾丸梗死吴夕、赵久良等，疑难病例析评：下肢肿痛-晕厥-皮肤色素沉着。中华医学杂志2016APS微血管病变表现产科APS 15-20%的aPLs阳性患者出现3次及以上的妊娠丢失，如无治疗，妊娠丢失
10、发生率为50-90% The PROMISSE study前瞻性多中心观察队列，筛查SLE合并和不合并APLs的不良妊娠事件的高危因素（2003-2015），所有患者妊娠期间每个月随访1次，每3个月检测一次APLs APOs定义定义： Fetal death（12wks） 因产褥期并发症导致出院前新生儿死亡 因妊娠高血压、先兆子痫、胎盘功能不全所致36周前早产 SGA：小于胎龄儿（出生体重第5个百分点）Lupus Sci Med, 2016. 3(1): p. e000131.PUMCH原发APS患者病态妊娠情况病态妊娠, 48%正常妊娠, 52% 53/65例有妊娠经历女性 小于10周的流产
11、 13例 超过10周的流产 20例 子痫/先兆子痫 5例 HELLP综合征 1例抗磷脂抗体谱检测抗磷脂抗体谱 广义抗磷脂抗体谱包括： 抗心磷脂抗体：ACL 抗磷脂结合血浆蛋白抗体： 2GP1 凝血酶原（PT） 蛋白C 蛋白S 膜联蛋白 Annexin A2和A5 抗磷脂-蛋白复合物抗体 磷脂酰肌醇 anti-PI 磷脂酰乙醇胺 anti-PE 磷脂酰丝氨酸/凝血酶原（anti-PS/PT） 波形蛋白/心磷脂复合物：anti-vimentin 狼疮抗凝物：功能性抗体，1952年发现，1972年命名狼疮抗凝物（LAC） 一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物，阻断活化的凝血因子V与凝
12、血酶原作用，抑制纤维蛋白的形成，致使凝血时间延长 初筛试验： 活化部分凝血酶原时间(APTT) 白陶土凝血时间(KCT) 稀释蛇毒凝血时间(dRVVT) 稀释凝血酶原时间(dPT) 通过纠正试验确诊：通过纠正试验确诊：若有LA，缺乏血小板正常血清不能纠正凝血时间，只有加入过量磷脂或血小板溶解物后，延长的APTT可被纠正 需排除其他原因，如肝素、因子复合物等抗心磷脂抗体（ACL） 最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板减少有明显相关性 ACL阳性者，血小板减少3倍于ACL阴性者 习惯性流产与IgG型ACL关系密切，并可能和抗体的滴定度有关 检测方法：ELISA 目前尚无金标准 两种类型：27AC
13、LIg类型类型与血栓形成与血栓形成常见疾病常见疾病2-GP1依赖高滴度IgG型密切相关自身免疫病、APS非2-GP1依赖低滴度IgM型不引起血栓梅毒、AIDS等感染性疾病抗2GP1抗体抗B2GP1抗体：特异度高（94.5%），灵敏度低24%结构域1=Domain I与临床价值更相关 抗Domain I-2GP1抗体Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2016. 结构域1=Domain I更具有临床应用价值，与三抗体阳性密切相关 抗体比值D1：D4/51.5对血栓事件有预测作用（OR 3.25） Anti-PS/PT抗体有研究显示：aPS/PT抗体在AP
14、S中的阳性率（62.5%）高于aCL抗体或抗2GPI抗体，而特异度均大于90%；纳入GAPSS评分系统部分血清阴性的APS检测该抗体阳性 APS实验室检查特点62.6%56.1%43.2%31.8%12.1%010203040506070LAACLb2GP1双抗体阳性双抗体阳性三抗体阳性三抗体阳性APL抗体阳性率抗体阳性率抗磷脂抗体的临床意义 APS实验室诊断的必要条件 血栓事件的独立危险因素 三抗体阳性患者血栓事件再发风险极高 LAC阳性与动脉血栓事件相关 用于血栓事件再发风险评估 病态妊娠方面 aPLs与病态妊娠之间有明确关联，特别是LAC 但aPLs在预测病态妊娠方面价值有限 目前没有较
15、强的证据显示aPLs与原发不孕、体外受精失败之间有关联 结缔组织病、特别是SLE的脏器损害的相关因素 与中枢神经系统受累相关 指导抗凝治疗策略什么时候需要进行抗磷脂抗体检测？ 抗体检测适应症 难以解释的静脉血栓事件 青年卒中（50岁） 系统性红斑狼疮及其他CTD合并血栓事件者 难以解释的血小板减少症 反复流产或伴有早产的妊娠并发症 实验室检查意外发现APTT延长抗磷脂综合征诊断诊断标准尚未纳入诊断标准的临床特征 Non-criteria clinical manifestations 血小板减少症 网状青斑 偏头痛 心脏瓣膜增厚 自身免疫性溶血性贫血 癫痫发作 心肌病变 瓣膜赘生物 肾脏受累（
16、TMA） 肺动脉高压 舞蹈症 TIA 脊髓炎CAPS DiagnosisAshersons Syndrome=CAPS Prof. R. A. Asherson (South Africa)，1987, 10 cases 30kg/m2 高脂血症 吸烟 妊娠、产褥期 长期制动 外科手术后 口服避孕药 雌激素替代APS病情评估：血栓事件再发风险 The Global APS Score: GAPSS 高脂血症：3分 高血压：1分 aCL-IgG/M：5分 Anti-b2GP1-igG/M：4分 LAC：4分 Anti-PS/PT：3分 GAPSS=10分，血栓再发风险极高Rheumatology
17、 (Oxford), 2015. 54(1): p. 134-8.静脉栓塞：单因素分析57.148.151.417.145.718.22065.340.458.323.661.128.627.8010203040506070LA+抗抗b2GP1+ACL+HGBPLTCRPANA+无栓塞事件有栓塞事件影响因素影响因素OR95%CIP值值*男性男性4.3481.046-18.0760.043ACL阳性3.2830.670-16.0790.143LA阳性3.1440.690-14.3240.139抗2GP1阳性0.3940.094-1.6580.204PLT减低2.2820.572-9.1050.2
18、42静脉栓塞：logistics多因素回归分析动脉栓塞：单因素分析60.33657.720.556.421.321.86958.351.724.155.232.134.501020304050607080LA+抗抗b2GP1+ACL+HGBPLTCRPANA+无动脉栓塞有动脉栓塞动脉栓塞：logistics多因素回归分析影响因素影响因素OR95%CIP值值*男性男性4.0550.865-19.0110.076ACL阳性0.4670.115-1.9000.288LA阳性1.2720.317-5.1000.734*抗抗2GP1阳性阳性7.4441.638-33.8330.009PLT减低0.547
19、0.133-2.2560.547抗磷脂综合征的治疗策略血栓性APS治疗原则 原则：预防血栓事件预防血栓事件thromboprophylaxis 一级预防 改变生活方式：戒烟、减肥、运动、低血脂、避免口服避孕药、激素替代治疗 低剂量阿司匹林（LDA 75-100mg/d） HCQ：SLE-APS常规推荐 二级预防：antithrombotic agents，long-term therapy UFC、LMWH Warfarin： INR 2.0-3.0 NOACs/DOACs ITP、AIHA Steroids、immunosuppressant、IVIG、CD20-mAb血栓性APS治疗流程A
20、PS特殊情况处理APS缺血性卒中缺血性卒中 2001年NEJM：ASA与抗凝治疗疗效相当？Warfarin（1.4-2.8）并未获益 Limitations：elderly？（平均60岁），仅为aPLs一次检测阳性、滴度低 13届APL大会：确诊APS且存在动脉栓塞者 ASA+warfarin 或者强化抗凝（INR3.0） 对于storke：无等级推荐，视出血风险情况而定 BCSH/ACCP指南：storke或者TIA+aPLs阳性者 不推荐强化抗凝（INR3.0） 可选择方案：抗凝（INR 2.0-3.0）、氯吡格雷+阿司匹林、Triflusal 青年卒中（Age50岁）+aPLs阳性：抗凝
21、Expert Rev Hematol, 2014. 7(2): p. 169-72.APS特殊情况处理 APS相关肾损害治疗 严格的控制血压和蛋白尿：ACEI/ARB 抗血小板或者抗凝治疗 需考虑联合激素+免疫抑制剂治疗 mTORC受体通路阻断：西罗莫司（NEJM，2014）N Engl J Med, 2014. 371(16): p. 1553-4.APS特殊情况处理 灾难性抗磷脂综合征处理 去除诱因：感染、肿瘤、自身免疫病活动 尽早恢复抗凝：根本治疗，但往往因血小板减低（46%）执行困难 大剂量激素+免疫抑制剂：甲强龙冲击治疗 血浆置换：联合PLEX的患者结局明显改善 静脉输注IVIG 利
22、妥昔单抗J Autoimmun, 2009. 32(3-4): p. 240-5.APS特定情形处理 应用抗栓治疗过程中仍有血栓事件再发 患者用药医从性如何？是否自行停药？ 评估药物治疗是否达标？INR 2.0-3.0，不达标原因：有无合并用药？ 是否存在其他易栓因素？ 特别需要除外Postphlebitic syndrome 调整抗凝策略 提高强度抗凝（INR 2.5-3.5或者4.0） 抗凝同时联合抗血小板 更换抗凝方式，LMWH、普通肝素、阿加曲班 注：目前DOACs尚无此方面证据产科APS的处理原则产科APS治疗方案 围产期处理 孕36周后可以随时停用ASA，理想情况下在分娩前7-10
23、天停用 分娩前24小时停用LMWH，既往有血栓事件者不建议停用超过48小时 建议孕39周开始计划分娩 产褥期管理 既往有血栓事件的APS，建议终生抗凝，产褥期应尽早恢复抗凝 无血栓事件的APS和单纯APLs阳性患者：有争议 应用预防量LMWH和ASA的患者：建议产后继续应用6周 治疗误区 大剂量激素、环孢菌素：目前已经均被证实无效且有副作用 抗磷脂抗体滴度水平与产科结局相关性不确定产科APS治疗方案 难治性产科APS 目前尚无被证实有效的二线治疗方案 静脉输注IVIG 方案：在下次尝试妊娠期间应用0.4 g/kg.d，每月5天 多次妊娠失败合并HELLP CAPS 治疗性血浆置换： 方案1：孕
24、14周始，每周重复PLEX 3到4次，直至34周进行剖宫产 方案2：孕24周始，总计进行6次血浆置换，至孕29周进行剖宫产 APS可能的新治疗手段新型口服抗凝药NOACs Rivaroxaban：英国RAPS: phase II/III，RCT Apixaban：ASTRO-APS，二级预防，纳入200例患者 Endoxaban: Savaysa，Japan，Daiichi Sankyo Betrixaban：Portola Pharmaceuticals，USA Dabigatran: Thrombin inhibitor 当前FDA/EMA通过的适应症 髋/膝关节置换术后VTE的预防 非瓣
25、膜性房颤患者卒中和体循环血栓的预防 急性DVT治疗和再发预防 肾功能不全患者需要考虑减量和慎用转归、预后 1000例APS患者随访10年，分析主要死因（全因死亡） 血栓事件：36.5%，心肌梗死、卒中、肺栓塞 感染：26.9% 出血事件：10.7% 恶性肿瘤 CAPS死亡率55.6%Ann Rheum Dis, 2015. 74(6): p. 1011-8.转归、预后 欧洲一项研究纳入长期随访15年以上的35例PAPS患者 中位随访时间20.5年(15-30年) 14%患者转为其他CTD，包括SLE、pSS、SSc 20%患者出现organ damage，主要是神经系统损害、肾功能异常 28%出现血栓事件Lupus, 2014. 23(12): p. 1255-8.临床转归赵久良，曾小峰，抗磷脂综合征临床特点及转归，Unpublished，2016北京协和医院风湿免疫科北京协和医院风湿免疫科
