1、鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌指导老师：李馨 I C U学员：解泽1鲍曼不动杆菌的简介3鲍曼不动杆菌耐药机制2鲍曼不动杆菌耐药现状4鲍曼不动杆菌感染的治疗属于非发酵菌不动杆菌属的革兰氏阴性杆菌。有荚膜、菌毛，无芽孢和鞭毛。有较强的粘附力，易于附着于物体表面。最适生长温度为35度，有些菌株可在42度生长。抵抗力强，在干燥的物体表面可存活25天， 远远超过其他革兰阴性杆菌假单胞菌目假单胞菌目 莫拉菌科莫拉菌科 不动杆菌属不动杆菌属呼吸道定植呼吸道定植皮肤定植皮肤定植伤口定植伤口定植胃肠道定植胃肠道定植 正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植 鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸
2、道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植 Nature Publishing Group. Nature reviews Microbiology.2007;5:939-951*条件致病菌*，在机体免疫力受损时可引起各种感染，感染多见于医院环境的患者 长时间住院 入住监护室 接受机械通气 侵入性操作 抗菌药物暴露 严重基础疾病 王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见脑膜炎肺炎败血症腹膜炎泌尿系感染人体传染源人体传染源非生命体传染源非生命体传染源患者定植患者定植皮肤咽喉腋窝腹股沟会阴部消化道感染患者
3、感染患者肺炎、支气管炎血流感染尿路感染中枢神经系统感染腹膜炎皮肤和软组织感染健康护理工作者健康护理工作者经手传染医疗器械医疗器械呼吸机听诊器监护仪静脉泵支气管镜血压表套袖等医院环境医院环境床垫、床头框架枕头窗帘洗涤槽垃圾桶电脑键盘等Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339近年，多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌已呈世界性流行，成为全球抗感染领域的挑战。更是目前我国最重要的“超级细菌”。 抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类抗菌药物氨基糖苷类抗生素以下药物中至少3类
4、抗菌药物耐药的菌株多重耐药多重耐药MDR广泛耐药广泛耐药XDR是指仅对12种对其感染治疗有效的抗菌药物（主要是替加环素和/或多粘菌素）敏感的菌株全耐药全耐药PDR指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括多粘菌素、替加环素）均耐药的菌株2012年中国CHINET细菌耐药监测网数据分析2014年01月吉林大学第二医院细菌耐药监测分析2鲍曼不动杆菌耐药现状复旦大学附属华山医院天津医科大学天津总医院华中科技大学同济医学院附属同济医院中国医学科学院北京协和医院复旦大学附属儿科医院上海交通大学医学院附属瑞金医院中国医科大学附属第一医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院安徽医科大学第一附属医院广州医
5、科大学附属第一医院甘肃省人民医院新疆医科大学第一附属医院上海交通大学附属上海儿童医院卫生部北京医院昆明医科大学第一附属医院汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.收集国内主要地区收集国内主要地区13所综合性医院和所综合性医院和2所所儿童医院儿童医院2012年年1月月1日至日至12月月31日临床日临床分离株分离株呼吸道尿液血液无菌体液伤口脓液粪便生殖道分泌物其他百分比(%) 87.3%的菌株来自住院患者菌株标本以呼吸道标本为主，占44.4%汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.2012年中国CHINET细菌耐药性监测年份参加实验室监测株数革兰
6、阴性菌(%)革兰阳性菌(%)2005年年8227741524466.9753033.12006年年12338112306268.21074931.82007年年12360012363765.71236434.32008年年12362162518469.51103230.52009年年14436703100271.01266829.02010年年14 478503428271.61356828.42011年年15592874241571.51687228.52012年15723975204371.92035428.1 2005-2012年年CHINET耐药监测结果显示，我国耐药监测结果显示，我国
7、G-菌的检出率逐年上升菌的检出率逐年上升，G+菌菌的检出率则逐年下降的检出率则逐年下降1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感
8、染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.2005-2012年CHINET细菌耐药监测提示： 不动杆菌检出率逐年增加检出率检出率(%) 菌株菌株(株株) 22774 33945 36001 36216 43670 47850 59287 7239713.716.8敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦 除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.n2014年01月临床共分离非重复的细菌208株n各种标本中，以分离细菌数量排序，列于前四位的依次为 痰、分泌物、尿液、血液。细菌细菌标本标本来源来
9、源ecoeco大肠埃希菌大肠埃希菌 aba aba鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 kpn kpn肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 sausau金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 scn scn凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 paepae铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 spn spn肺炎链球菌肺炎链球菌 pma pma嗜麦芽寡养单胞菌嗜麦芽寡养单胞菌eclecl阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 ent ent肠球菌属肠球菌属 哌拉西林氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢曲松头孢吡肟亚胺培南阿米卡星庆大霉素妥布霉素环丙沙星左氧氟沙星复方新诺明 鲍曼不动杆菌的耐药机制比较复杂 几乎各类抗生素的耐药表型及基因型都在鲍曼不动
10、杆菌上有所表现、耐药酶或称药物灭活酶的产生、外膜蛋白的减少缺失或突变、药物外排泵的形成、药物作用靶位的改变或受到保护、可移动遗传元件参与的耐药基因的传递 1、凌保东、凌保东.鲍曼不动杆菌抗生素多重耐药性：耐药机制与感染治疗对策鲍曼不动杆菌抗生素多重耐药性：耐药机制与感染治疗对策J.中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，2010.35（4）：）：241-2542、吴春阳、吴春阳.鲍曼不动杆菌耐药机制及其对策研究的新进展鲍曼不动杆菌耐药机制及其对策研究的新进展J国际检验医学杂志，国际检验医学杂志，2013.34p对- 内酰胺类抗菌药物耐药机制青霉素类、头孢菌素类、单环-内酰胺类和碳青霉烯主要是-内酰胺酶
11、的产生 其他还包括膜孔道蛋白的缺失外排泵的表达青霉素结合蛋白改变-内酰胺酶：以蛋白顺序分为A、B、C、D四类A类酶为超广谱-内酰胺酶ESBLs、 B类为金属酶、C类为头孢菌素酶AmpC酶 、D类为苯唑西林酶(OXA酶)其中D类OXA-23型是造成鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要基因型国内外均有报道 外膜蛋白CarO缺失介导碳青霉烯类抗生素的耐药性。 2002年阿根廷学者报道p对氨基糖苷类抗菌药物耐药抗菌作用机制主要是产生氨基糖苷修饰酶AMEs 即乙酰转移酶（AAC）、磷酸转移酶（APH）、核苷酸转移酶（AAD）外膜通透性降低主动外排靶位突变p对喹诺酮类抗菌药物耐药机制靶点蛋白结构改变
12、 主要是DNA旋转酶A亚单位基因gyrA 及拓扑异构酶的C亚单位基因(parC)发生了突变其他还有膜通透性的改变及药物的主动外排作用p整合子等耐药基因转移单元的参与机制整合子是细菌基因组存在的可移动的遗传物质，可将许多耐药基因整合在一起，由和质粒介导，以接合的方式在细菌间传递，甚至是稳定传代，从而形成细菌的多重耐药性。目前已发现的整合子共分为9类，与鲍曼不动杆菌耐药有关的主要是 类。相同的整合子可以携带不同的耐药基因，相同的基因也可出现在不同的整合子上，在抗生素的选择压力下，整合子可不断进化，产生新的耐药表型，再继续传递，周而复始 。根据药敏试验结果根据药敏试验结果 鲍曼不动杆菌对多数抗菌药物
13、耐药率达50或以上，经验选用抗菌药物困 难，故应尽量根据药敏结果选用敏感药物联合用药联合用药 特别是对于XDRAB或PDRAB感染常需联合用药通常需用较大剂量通常需用较大剂量 疗程常需较长疗程常需较长 根据根据PK/PD理论制定合适的给药方案理论制定合适的给药方案肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整混合感染，结合临床兼顾其他细菌混合感染，结合临床兼顾其他细菌 混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌药品名称用法用量备注头孢哌酮舒巴坦3.0g Q8h或Q6h肾功能减退患者，需要调整给药剂量严重感染者可根据药敏结果与米诺环素、阿米卡
14、星联合用药氨苄西林舒巴坦3.0g Q6h严重感染患者于其他抗菌药物联合亚胺培南1g Q8h或Q6h与其他药物联合治疗XDRAB或PDRAB，全球范围内(包括中国)的耐药率在50以上美罗培南1g Q8h或Q6h中枢神经系统感染，剂量可增至2g Q8h2012年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识药品名称 用法用量备注多粘菌素E每天2.5-5mg/kg或每天200-400万U(100万u相当于多黏菌素E甲磺酸盐80 mg)分24次静脉滴注该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测.另外，多黏菌素E存在明显
15、的异质性耐药，需联合应用其他抗菌药物。替加环素首剂量100mg，之后50mg Q12h近期各地报告的敏感性差异大，耐药菌株呈增加趋势，需根据药敏结果选用。由于其组织分布广泛，血药浓度、脑脊液浓低，需与其他抗菌药物联合应用。药品名称用法用量备注米诺环素（美国FDA100mgQ12h）国内口服片剂首次剂量为0.2g，以后每12小时服用本品0.1g或多西环素针剂100mgQ12h与其他药物联合使用治疗鲍曼不动杆菌阿米卡星/异帕米星0.6g Bid；严重感染者且肾功能正常者，可加量至0.8g Bid用药期间应监测肾功能及尿常规，有条件的最好监测血药浓度。利福平在体外及动物体内研究显示，利福平与其他抗菌
16、药物联合对鲍曼不动杆菌具有协同杀菌作用。由于利福平为治疗结核病的主要药物之一，不推荐常规用于鲍曼不动杆菌感染的治疗。2012年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物多重耐药(MDR)敏感的内酰胺类或其他抗菌药 非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择含含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗XDR/PDRAB2012年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国
17、鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 两种抗菌药物联合含舒巴坦合剂或舒巴坦含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素米诺环素/多西环素多西环素/多粘菌素多粘菌素E/氨基糖苷类氨基糖苷类/碳青霉烯类碳青霉烯类多粘菌素多粘菌素E含舒巴坦合剂或舒巴坦含舒巴坦合剂或舒巴坦/碳青霉烯类碳青霉烯类替加环素替加环素含舒巴坦合剂或舒巴坦含舒巴坦合剂或舒巴坦/多粘菌素多粘菌素E/氨基糖苷类氨基糖苷类/碳青霉烯类碳青霉烯类/喹诺酮类喹诺酮类含碳青霉烯类抗生素的联合方案主要用于同时合并多重耐药肠杆菌科细菌感染的患者。 三种抗菌药物联合亚胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类2012年年中国鲍曼不动
18、杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识国外研究发现，鲍曼不动杆菌易对多黏菌素异质性耐药，但异质性耐药菌株可部分恢复对其他抗菌药物的敏感性。 多黏菌素E+B内酰胺类抗生素或多黏菌素E+替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究。也可结合抗菌药物PKPD参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。 抗生素的选择应充分考虑本医院或本地区的流行病学与耐药情况，参照药物 药理学特征包括药敏结果谨慎合理地使用日本学者长谷川欲美等根据细菌体外实验和临床实际，发现联合用药的给药顺序和间隔时间性对抗菌作用有重要影响，先用磷霉素，使其血峰浓度与以后
19、联用药物的血峰浓度间隔 1h，效果最好，因而提出了“时间差攻击疗法”磷霉素是浓度依赖性抑菌剂，作用机理是抑制细菌细胞壁的合成 。“时间差攻击疗法”作用机理是先使用磷霉素后，细菌细胞壁变薄，通透性增大，从而更有利于其他抗菌药物进入菌体内而产生抗菌作用。现代研究表明，PDR-PA和PDR-Ab的细胞膜均能产生富有黏附性能的生物被膜，其能阻止或抑制抗菌药物等泵入菌体杀死致病菌，是泛耐药的重要原因。磷霉素具有破坏耐药G-( 包括鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌等) 的生物被膜的功能和作用，其与头孢哌酮舒巴坦联用时，磷霉素把PDR-PA或PDR-Ab菌的生物被膜破坏，打破其细胞壁屏障，使头孢哌酮舒巴坦自由进入P
20、DR-PA或PDR-Ab菌体内发挥其药效杀菌实验证明，两药联用后MIC值均有极明显下降( P0.01) ， 累积抑菌率曲线明显 向低浓度方向移动， 在同一给药浓度下，联用比分别单用具有更强大的抗菌效果黄伟锋等 磷霉素联用头孢哌酮舒巴坦对两种泛耐药菌的抗菌效果研究 中国现代药物应用.2013（23）1、 Nature Publishing Group. Nature reviews Microbiology.2007;5:939-9512、王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版3、Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.20
21、10;23:3323394、 汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 5、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.6、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 7、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 9、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.10、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 11、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-33012、 2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识2014年3月2日
