1、恶性肿瘤生物治疗展望恶性肿瘤生物治疗展望 肿瘤的发生与机体的免疫状态肿瘤的发生与机体的免疫状态： 免疫缺陷患者肿瘤的发生率为同龄一般人群的免疫缺陷患者肿瘤的发生率为同龄一般人群的1000010000倍。倍。 接受器官移植的患者，受免疫移植剂的作用，癌症发生率接受器官移植的患者，受免疫移植剂的作用，癌症发生率较正常人高较正常人高100100倍。倍。 长期接受化疗的癌症患者由于免疫抑制作用和直接致癌作长期接受化疗的癌症患者由于免疫抑制作用和直接致癌作用可以发生新的恶性肿瘤。用可以发生新的恶性肿瘤。 约约10%10%的肿瘤病人发生迟发行过敏反应；的肿瘤病人发生迟发行过敏反应； 有报告，大肠癌应用自身
2、瘤苗后，有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，40%40%病人出现迟发性过病人出现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为敏反应，这些病人的肿瘤复发率为61%61%，对照组复发率，对照组复发率87%87%。资料显示资料显示 尸检的神经母细胞瘤发病率较临床高检的神经母细胞瘤发病率较临床高40-5040-50倍。倍。 1900196519001965年之间世界文献报道年之间世界文献报道176176例肿瘤自然消退，其例肿瘤自然消退，其中半数以上为肾上腺癌、神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、中半数以上为肾上腺癌、神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜上皮癌。绒毛膜上皮癌。生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位生物治疗在恶性肿瘤治
3、疗中的地位1.1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法；法；2.2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、 5 5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；3.3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率淋巴结转移率3%24.9%;3%24.9%;I I期恶性黑色素瘤复发转移率期恶性黑色素瘤复发转移率11%11%）；）；4.4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近
4、期有效放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率率, ,但对存活改善不满意但对存活改善不满意; ;5.5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善愈率、延长存活、改善QOLQOL。基本概念基本概念 定义：任何生物性制剂的治疗性应用。定义：任何生物性制剂的治疗性应用。 范围：广泛。基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱范围：广泛。基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等。导分化及凋亡等。 原理：生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法原理：生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体
5、的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除并排除“非己非己”的分子或病原微生物，而不与自身组织起的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成
6、。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。 免疫治疗发展概况免疫治疗发展概况 尝试阶段（尝试阶段（5050年代以前）证实了肿瘤特异性抗原的存在。年代以前）证实了肿瘤特异性抗原的存在。 奠基阶段（奠基阶段（60 -7060 -70年代）为肿瘤的主动、被动、继承性免年代）为肿瘤的主动、被动、继承性免疫治疗奠定了基础。疫治疗奠定了基础。 发展阶段（发展阶段（
7、8080年代以来）生物反应调节剂（年代以来）生物反应调节剂（BRMBRM）的应用，）的应用，将它纳入肿瘤治疗的第四程式将它纳入肿瘤治疗的第四程式-生物学治疗的范畴。生物学治疗的范畴。 近近2020年来免疫学的主要进展是发现年来免疫学的主要进展是发现T T细胞识别抗原而非抗细胞识别抗原而非抗体，体，CD8+ TCD8+ T细胞含有细胞含有IL-2IL-2受体；动物试验发现向肿瘤细胞受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入内转入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSFIL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子性很弱的肿瘤
8、，这个过程需要共刺激分子B7-1B7-1与与T T细胞表细胞表面的面的CD28CD28相结合。相结合。 肿瘤免疫与生物治疗肿瘤免疫与生物治疗正常免疫及其功能正常免疫及其功能 概念：免疫是机体接触抗原性异物或异己成分的一种特概念：免疫是机体接触抗原性异物或异己成分的一种特异性生理反应。异性生理反应。 功能：功能：1 1、免疫防御；、免疫防御；2 2、免疫稳定；、免疫稳定；3 3、免疫监视：识别、免疫监视：识别和清除体内突变的细胞，防止肿瘤的发生。和清除体内突变的细胞，防止肿瘤的发生。肿瘤免疫治疗的基础肿瘤免疫治疗的基础 肿瘤具有抗原性并能引起机体的免疫应答是生物治疗的肿瘤具有抗原性并能引起机体的
9、免疫应答是生物治疗的基础。基础。肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（Tumor-specific antigenTumor-specific antigen TSA)TSA)：只：只存在于肿瘤细胞表面的抗原。存在于肿瘤细胞表面的抗原。 肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigenTumor-associated antigen TAATAA）：非）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞也存在的抗原。只是在细胞肿瘤细胞所特有，正常细胞也存在的抗原。只是在细胞癌变时其含量明显增加，表现出量的变化而无肿瘤特异癌变时其含量明显增加，表现出量的变化而无肿瘤特异性。性。
10、CEACEA、AFPAFP等。等。机体抗癌的免疫机制机体抗癌的免疫机制 细胞免疫和体液免疫，细胞免疫为主细胞免疫和体液免疫，细胞免疫为主。肿瘤生物治疗调节机制肿瘤生物治疗调节机制 宿主肿瘤 防御能力提高 更敏感 有害反应下降 改变环境 增殖能力 耐受力增强 侵袭 损伤恢复加快 转移 转化 分化成熟逆转 正常恶性肿瘤的生物化学治疗恶性肿瘤的生物化学治疗 恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，情况，有计划、合理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对
11、以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，二者合用在维持肿瘤疗药物有协同作用或疗效相加作用，二者合用在维持肿瘤患者的长期存活方面具有独到之处患者的长期存活方面具有独到之处。生物反应调节剂生物反应调节剂( (BRMs)BRMs)的概念的概念一种物质要具备以下条件之一就可称为一种物质要具备以下条件之一就可称为BRMs:BRMs:1.1.直接增加机体抗肿瘤作用直接增加机体抗肿瘤作用; ;如细胞因子等如细胞因子等2.2.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反
12、应通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反应; ;3.3.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性; ;4.4.增强肿瘤细胞的免疫原性增强肿瘤细胞的免疫原性, ,使之对免疫杀伤或细胞毒药物使之对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感更敏感; ;5.5.预防或逆转细胞转化等预防或逆转细胞转化等.(.(Mitchell.1998)Mitchell.1998)生物反应调节剂的种类生物反应调节剂的种类1.1.细胞因子细胞因子: :IL-2,IFNs,TNF,CSFIL-2,IFNs,TNF,CSF等；等；2.2.抗肿瘤细胞和造血干细胞：抗肿瘤细胞和造血干细胞：LAKLAK细胞，
13、细胞，TILTIL细胞，细胞，TAKTAK细胞，细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；3.3.抗体抗体: :抗肿瘤单抗抗肿瘤单抗, ,抗细胞表面标记抗体抗细胞表面标记抗体; ;4.4.基因治疗基因治疗; ;5.5.肿瘤疫苗肿瘤疫苗; ;6.6.抗血管生成类抗血管生成类; ;7.7.细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂; ;8.8.酶及抑制剂酶及抑制剂; ;9.9.某些菌类及其有效成分某些菌类及其有效成分: :卡介苗卡介苗, ,短小棒状杆菌短小棒状杆菌, ,链球菌链球菌( (OK-432)OK-432)，济南假单胞菌等。济南假单胞菌等。免疫治疗的目的免疫治疗的目的恢复
14、和替代免疫功能恢复和替代免疫功能 应用免疫恢复剂，免疫替代剂等，可以清除免疫抑制应用免疫恢复剂，免疫替代剂等，可以清除免疫抑制因素，恢复加强机体免疫监视功能。因素，恢复加强机体免疫监视功能。 防治由治疗引起的免疫抑制防治由治疗引起的免疫抑制及时给予免疫治疗，可以提高机体的耐受性，巩固疗效，及时给予免疫治疗，可以提高机体的耐受性，巩固疗效，减少并发症减少并发症 诱导加强潜在性的特异性免疫诱导加强潜在性的特异性免疫 一些生物制剂可以诱导生成某些淋巴因子，如一些生物制剂可以诱导生成某些淋巴因子，如TNFTNF可可以使以使NKNK细胞的活性增强，细胞的活性增强，IL-2IL-2可以诱导生成可以诱导生成
15、LAKLAK细胞，细胞，从而激发体内的免疫反应从而激发体内的免疫反应。调整免疫反应调整免疫反应 有的生物制剂如微生物及其产物具有双向调节功能，有的生物制剂如微生物及其产物具有双向调节功能，使机体处于恰当的免疫状态，更好地发挥抗瘤效应使机体处于恰当的免疫状态，更好地发挥抗瘤效应早期癌症或肿瘤已缩小早期癌症或肿瘤已缩小 动物实验证明，当肿瘤细胞数小于动物实验证明，当肿瘤细胞数小于106 106 时生物时生物治疗才能发挥最大效应。治疗才能发挥最大效应。 生物治疗的效果与残存病灶的大小成反比。生物治疗的效果与残存病灶的大小成反比。免疫治疗只作为辅助治疗措施免疫治疗只作为辅助治疗措施 只能作为肿瘤综合治
16、疗中的辅助手段，不能单独应用只能作为肿瘤综合治疗中的辅助手段，不能单独应用于临床。于临床。据患者的免疫功能状况用药据患者的免疫功能状况用药 种类：种类： 恢复免疫防御功能恢复免疫防御功能 主动免疫治主动免疫治 疗、疗、 来自供体免疫细胞或抗体来自供体免疫细胞或抗体 被动免疫治疗、被动免疫治疗、 来自效应细胞来自效应细胞 过继性免疫治疗。过继性免疫治疗。时时 间间 术后术后1 12 2周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗的最佳时机。在免疫抑制的当时，可以阻止新的免疗的最佳时机。在免疫抑制的当时，可以阻止新的免疫药物发挥效应。疫药物发挥效应。给药方法给药方
17、法 间歇应用较好，每天给药容易产生免疫调节耐受间歇应用较好，每天给药容易产生免疫调节耐受 。 联合应用联合应用 细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中，应细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中，应注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩序。注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩序。 副反应副反应 病毒感染症状病毒感染症状 血管渗漏综合征血管渗漏综合征 生物治疗前后查免疫指标生物治疗前后查免疫指标 充分了解病人免疫功能状态，有助于调整治疗方案及充分了解病人免疫功能状态，有助于调整治疗方案及进行疗效评价。如进行疗效评价。如T T细胞亚群、细胞亚群、NKNK细胞活性测定、抗体、细胞
18、活性测定、抗体、补体等。补体等。免疫治疗的种类免疫治疗的种类分类分类 举例举例-主动免疫治疗主动免疫治疗 非特异性非特异性 免疫佐剂如免疫佐剂如 BCGBCG、左旋咪唑、干扰素、左旋咪唑、干扰素、 IL-2 IL-2 特异性特异性 肿瘤疫苗肿瘤疫苗被动免疫治疗被动免疫治疗 抗体抗体 单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联放射性物质交联 细胞细胞 TILTIL、LAKLAK细胞细胞 间接治疗间接治疗 去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子管生长因子-免疫治疗的种类免疫治疗的种类非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗 无针对性，
19、对多种肿瘤有抑制作用无针对性，对多种肿瘤有抑制作用。 免疫调节剂：细菌类制剂、左旋咪唑等。免疫调节剂：细菌类制剂、左旋咪唑等。 细胞因子：细胞因子：interluekin-2interluekin-2 IL-2 IL-2、interferon IFNinterferon IFN等等。 特异性免疫治疗特异性免疫治疗 对某一肿瘤有一定针对性的免疫治疗对某一肿瘤有一定针对性的免疫治疗 肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在体外制成瘤苗。体外制成瘤苗。 抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清治疗病人抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清
20、治疗病人。继承性免疫治疗继承性免疫治疗用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人。也称过继性用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人。也称过继性免疫治疗。免疫治疗。 LAKLAK细胞，细胞，IL2 IL2 转移因子（转移因子（TF)TF)、免疫核糖核酸（、免疫核糖核酸（iRNA)iRNA)。肿瘤化抑制因子肿瘤化抑制因子如如 维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导等等 新生血管抑制新生血管抑制 内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等可以抑制内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等可以抑制肿瘤赖以生存的血管生成，从而抑制其生长、转移。肿瘤赖以生存的血管生成
21、，从而抑制其生长、转移。其中内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白。其中内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白。免疫组化与生物治疗免疫组化与生物治疗 免疫组化技术是利用已知的特异性抗体活抗原，通过免疫组化技术是利用已知的特异性抗体活抗原，通过化学反应，是标记于结合后的特异性抗体上的显示剂显示化学反应，是标记于结合后的特异性抗体上的显示剂显示颜色（如酶颜色（如酶/ /金属离子、同位素等），借助显微镜、荧光金属离子、同位素等），借助显微镜、荧光显微镜或电子显微镜观察颜色变化，从而在抗原抗体接合显微镜或电子显微镜观察颜色变化，从而在抗原抗体接合部位确定组织部位确定组织/ /细胞结构的一门新兴
22、的组化技术。细胞结构的一门新兴的组化技术。免疫组化特点免疫组化特点1.1.特异性强：如角蛋白显示上皮成分，特异性强：如角蛋白显示上皮成分，LCALCA显示淋巴细胞成显示淋巴细胞成分；分；2.2.敏感性高；敏感性高；3.3.定位准确：形态与功能相结合定位准确：形态与功能相结合生物治疗的应用原则生物治疗的应用原则1.1.生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使病人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤疗使病人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少于细胞数应少于10106 6，最多不超过，最多不超过10108
23、8；2.2.当病人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物治疗中主当病人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物治疗中主动免疫的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治动免疫的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治疗失败后的一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中疗失败后的一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中发挥其作用；发挥其作用；3.3.当病人的免疫功能明显受抑时，应选用特异性或非特异性抗当病人的免疫功能明显受抑时，应选用特异性或非特异性抗肿瘤免疫效应细胞、细胞因子、某些单克隆抗体等，以过继肿瘤免疫效应细胞、细胞因子、某些单克隆抗体等，以过继免疫方式发挥生物治疗的抗癌作用；免疫
24、方式发挥生物治疗的抗癌作用；4.4.生物治疗的疗效出现时间偏迟，常于治疗后数月才见到肿瘤生物治疗的疗效出现时间偏迟，常于治疗后数月才见到肿瘤缩小或消失，停止治疗后，仍可见肿瘤继续缩小；缩小或消失，停止治疗后，仍可见肿瘤继续缩小；5.5.生物治疗联合放化疗应注意选择适当时机。生物治疗联合放化疗应注意选择适当时机。生物治疗的护理生物治疗的护理 1. 生物治疗同样是药物治疗，但是，与化疗药物治疗有着生物治疗同样是药物治疗，但是，与化疗药物治疗有着很大差别。化疗药物的剂量限制性毒性主要有骨髓抑制、恶心很大差别。化疗药物的剂量限制性毒性主要有骨髓抑制、恶心呕吐、心毒性、肾毒性、肝毒性等；生物制剂的主要不
25、良反应呕吐、心毒性、肾毒性、肝毒性等；生物制剂的主要不良反应有流感样症状（包括发热、寒战）、过敏反应、液体潴留等。有流感样症状（包括发热、寒战）、过敏反应、液体潴留等。 2. 2. 控制生物治疗的不良反应同样应采取提前预防的方法。控制生物治疗的不良反应同样应采取提前预防的方法。例如，干扰素的不良反应主要有发热寒战，需要在干扰素注射例如，干扰素的不良反应主要有发热寒战，需要在干扰素注射前应用解热止痛药，一旦病人的体温明显升高（前应用解热止痛药，一旦病人的体温明显升高（39390 0c)c)后后, ,很很少有药物能把体温降至正常范围。少有药物能把体温降至正常范围。 3. 3.生物治疗的目的是调节病
26、人的免疫系统，控制生物治疗不生物治疗的目的是调节病人的免疫系统，控制生物治疗不良反应的药物应尽量避免应用免疫抑制剂如肾上腺皮质激素等良反应的药物应尽量避免应用免疫抑制剂如肾上腺皮质激素等。总总 结结 生物治疗就是应用生物技术对各种疾病进行治生物治疗就是应用生物技术对各种疾病进行治疗的一种新的治疗手段。其范围广泛，就肿瘤而疗的一种新的治疗手段。其范围广泛，就肿瘤而言包括基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等，言包括基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等，是通过增强机体的免疫反应达到控制肿瘤生长的是通过增强机体的免疫反应达到控制肿瘤生长的一种治疗方法。其原理是直接或间接地调节宿一种治疗方法。其原理是直接或间接地调节宿主主肿瘤的相互关系，改变他们之间的力量对比，肿瘤的相互关系，改变他们之间的力量对比，从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是通过机体的免疫系统发挥作用。通过机体的免疫系统发挥作用。 谢 谢 大大 家家 ！
