1、LM0049 糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 武 汉 大 学 中 南 医 院 邓浩华 湖北省中西医结合医院 刘佩文LM0049 糖尿病合并慢性肾脏病：高共患病率和低血糖发生率9.2%14.1%28.5%30.9%无糖尿病糖尿病前期未诊断的DM 已诊断的DM糖尿病合并慢性肾脏病的患病率18.90%2.30%8.20%0.90%总体低血糖重度低血糖合并慢性肾脏病（CKD）患者的自发报告的低血糖发生率增加 合并CKD无CKD*通过多步骤随机抽样，纳入5,584例中国上海患者，对比糖尿病与非糖尿病患者的慢性肾脏病的患病率。 纳入20072012年的28110例T2DM患者，其中3415例为中国患者
2、，研究患者3个月内自发报告低血糖的发生率。Zhou Y, et al. BMC Nephrol. 2013 Nov 16;14:253. Luk AO et, al. Diabet Med. 2015 Oct 29. doi: 10.1111/dme.13014. *合并CKD vs. 无CKD， p均0.001 LM0049 糖原其他营养物质降糖药物内源性胰岛素透析蛋白尿 在慢性肾脏病，多种因素导致低血糖风险增加，血糖管理复杂性增加1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86. 2. Tuttle KR,
3、et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. 3. Alsahli M, et al. Mayo Clin Proc. 2014;89(11):1564-1571. 大量蛋白尿是重度低血糖的独立危险因子3； 机制不明 血液透析中丢失糖3； 透析使胰岛素抵抗改善3 肾脏/肝脏清除胰岛素减少1,3 肾糖生成减少 1 ； 酸中毒，糖原生成减少3 透析中氨基酸丢失； 慢性营养不良2 肾功能影响药物代谢2； LM0049 高血压肾损害糖尿病合并慢性肾病未合并糖尿病的慢性肾病肾血管病变糖尿病肾病与慢性肾脏病慢性肾脏病 （Chronic kidney disease，
4、CKD） 肾脏结构或功能异常大于3个月； 白蛋白尿和GFR下降是诊断CKD的主要标志。 其他糖尿病肾病P. McFarlane S130 et al. Can J Diabetes 37 (2013) S129eS136. Kidney International Supplements (2013) 3, 1962. LM0049 糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD） 肾脏病理活检是诊断的金标准； 在大部分DM患者中，出现以下任意一条，考虑其肾脏损伤由糖尿病引起： 大量蛋白尿； 糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病； 在10年以上糖尿病病程的l型糖尿病中出现微
5、量白蛋白尿 Presentation titleDate5既往 采用Diabetic nephropathy （DN）描述2007年 NKF/KDOQI建议用Diabetic kidney disease（DKD）取代DN2014年 ADA与NKF达成共识，认为DKD是指糖尿病引起的慢性肾病Hasslacher C et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2014; 122: 391394； P. McFarlane S130 et al. Can J Diabetes 37 (2013) S129eS136. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中华糖尿
6、病杂志，2014，6（11）;792NKF/KDOQI：美国肾脏病基金会（NKF）制定的肾脏病生存质量指导指南 LM0049 对糖尿病合并慢性肾脏病患者，如何制定血糖控制目标？终末期肾脏病患者，如何选择降糖药物？糖尿病合并慢性肾脏病患者，胰岛素的选择？透析患者，胰岛素剂量如何调整？对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 LM0049 讲者 一LM0049 RCTs研究 集中于严格控制血糖可“预防微量白蛋白尿及进展为大量白蛋白尿”，对严格控糖是否可改善“血肌酐倍增”或“GFR下降”等肾脏结局 的评估极少 尚不明确肾功能下降的患者（GFR60 ml/min/1.73 m2）HbA1c目标值
7、为多少可临床获益观察性研究 CKD患者的HbA1c与死亡率呈“U”型关系 大于9%和小于6.5%死亡率增加对于慢性肾脏病患者，HbA1c控制在多少合适？ Molitch ME, et, al. Kidney Int, 2015, 87(1): 20-30. LM0049 CKD34期合并糖尿病的患者过高或过低的HbA1c水平均增加患者死亡风险 一项加拿大研究, 纳入肾小球滤过率（eGFR）为15.0 59.9 ml（/min1.73 m2）的糖尿病患者23296例，对患者HbA1c水平进行分组，以探讨较低的HbA1c水平是否可改善糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的预后。 Shurraw S,
8、 et al. Arch Intern Med. 2011; 171 (21): 1920-1927全因死亡风险比1.81.61.41.21.00.9567891011HbA1c 值（%）* 阴影区域为95%可信区间*CKD 患者的HbA1c 在正常范围内，其死亡风险最低LM0049 糖尿病合并慢性肾脏病患者的HbA1c控制目标 2012年KDOQI慢性肾脏病及糖尿病临床实践指南1： 推荐HbA1c 目标值7%，以预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症 (1A)； 存在低血糖危险而HbA1c 7.0%者无需治疗(1B)； 建议对于有共存病而预期寿命有限，且有低血糖危险者HbA1c目标可超过7
9、.0%(2C)2012 KDOQI CLINICAL PRACTICE Guideline for Diabetes and CKD. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-88 LM0049 其他评估平均血糖水平的指标Garg & Williams,Med Clin N Am 97 (2013) 135156；血糖几分钟点血糖1-2周糖化白蛋白2-3周糖化血清蛋白（果糖胺）8-12周HbA1c贫血EPO高血糖是否可做为ESDR患者评估血糖控制的指标？LM0049 在透析患者，糖化血清蛋白（GSP）与平均血糖相关性差 非透析患者，GSP与平均血糖呈线性相关（r=0.6
10、7，p0.0001）； 透析患者，GSP与平均血糖无线性相关（r=-0.04，p=0.88）动态血糖监测的血糖值（mmol/L）果糖胺测定(mol/l)200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 45015.514.413.312.211.110.08.97.86.7 5.6 Riveline JP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24(9):2866-71. LM0049 3020100对于CKD患者糖化白蛋白（GA）是一个更好的指标？J Diabetes Complications. 2015;29(7):91
11、3-7. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(12):2167-77. GA与平均血糖有良好的线性关系，甚至比HbA1c有更好的线性相关 但是，目前尚无法界定应将GA控制在多少以下临床可获益，而且临床研究仍以HbA1c作为常规的评估指标平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 100HbA1c（%）87654平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 100GA（%）平均血糖(mg/dL)0 20 40 60 80 1003020100校正后GA（%）HbA1c仍然是衡量长期血糖控制的最好的指标，尤其是结合自我血糖监测时*校正后GA % =0.432
12、*血清白蛋白浓度g/L +4.81 LM0049 讲者 二LM0049 根据GFR和白蛋白尿决定CKD的预后KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline . Kidney Int Suppl. 2013;3:1150白蛋白尿和eGFR两者均是肾脏疾病终点事件和CVD的独立危险因素LM0049 肾功能不全患者血糖代谢紊乱更加复杂肾功能减退时葡萄糖稳态的多因素改变 导致低血糖的原因：儿茶酚胺释放不足；肾糖异生减少；尿毒症营养不良 导致高血糖的原因：胰岛素抵抗增加；胰岛素生成减少；透析液中的糖负荷Williams ME, et al. Am J Kidney Dis.
13、2014;63(2 Suppl 2):S22-38.肾功能衰退儿茶酚胺释放不足肾糖异生减少尿毒症营养不良低血糖肾胰岛素降解更低尿毒症毒素继发性甲状旁腺功能亢进低水平1,25(OH)2维生素D胰岛素清除率降低肝胰岛素降解更低胰岛素抵抗增加胰岛素生成减少血糖代谢异常高血糖充盈机械效应食欲丧失腹膜透析血液透析透析液中的糖负荷肌肉蛋白分解LM0049 制定个体化HbA1c目标严格 宽松影响因素潜在低血糖风险以及药物副作用糖尿病病程预期寿命重要伴随疾病已合并血管并发症患者的态度以及治疗的努力资源和支持系统无法改变可改变HbA1c控制目标低 高新诊断 长期患者 长 短无 少/轻度 严重 依从好、积极 不积
14、极、依从差自我医护能力好 自我医护能力差无 少/轻度 严重 容易获得 有限资源 Silvio E. Inzucchi et, al. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S37 A1c 7% LM0049 HbA1c 和平均血浆葡萄糖 Presentation titleDate18Radin MS. J Gen Intern Med 2013; 29(2):38894LM0049 通过最初或平均HbA1c判断糖尿病和ESRD患者的死亡风险Presentation titleDate19Ramirez SPB et al. Diabetes Care. 2012;3
15、5:2527-2532.LM0049 3.281.661.53100.511.522.533.53.33血糖3.83mmol/L的发生风险相对风险比*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM7.213.561.5810123456782.78血糖3.28mmol/L的发生风险相对风险比*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DMMoen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol.2009;4:11211127.肾功能降低增加患者低血糖发生风险8.434.091.6210510相对风险比血糖2.
16、78mmol/L的发生风险*P0.0001*+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DM-CKD,-DM一项回顾性队列研究，纳入美国退伍军人医疗系统2004-2005年之间共243222例患者，评估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖风险LM0049 慢性肾脏病患者HbA1c控制目标应适当放宽1. 1.2012 KDOQI CLINICAL PRACTICE Guideline for Diabetes and CKD. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-882. 中华医学会内分泌学分会中国成人2型糖尿病HbAac控制目标的专家共识中华内分泌代谢
17、杂志，2011，27：371374 推荐HbA1c ，以预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症 (1A)； 存在低血糖危险而HbA1c 80%格列齐特60%-70%瑞格列奈8%那格列奈83%吡格列酮30%阿卡波糖34%*西格列汀87%沙格列汀75%维格列汀85%利格列汀5%参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书*阿卡波糖在胃肠道经肠道细菌及消化酶代谢，部分代谢产物(约34%)被吸收并经尿液排泄LM0049 CKD患者应规范使用经肾脏排泄的药物，以避免肾脏或全身毒性 Many drugs and investigativ
18、e pharmaceuticals are renally excreted and their dosage may need to be reduced in patients with CKD in order to avoid toxicity Errors in drug dosing are common in patients with CKD and may be associated with toxicity to the kidney (resulting in AKI) or systemic toxicity, resulting in threats to pati
19、ent safety 2012年KDIGO CKD临床实践指南 许多药物和研究的药剂经肾脏排泄，在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性 药物剂量错误在CKD患者中很常见，可能会导致肾脏毒性(引发急性肾损伤)或全身毒性，从而威胁患者安全 KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.LM0049 对于合并CKD的T2DM患者，应根据药物排泄情况考虑是否减量或停用KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.Tuttle KR, et al. Diabetes C
20、are. 2014;37(10):2864-83. 药物举例药物举例注意事项注意事项磺脲类 避免应用主要经肾脏排泄的药物胰岛素 部分经肾脏排泄，GFR30ml/min/1.73m2时可能需减量二甲双胍 GFR30ml/min/1.73m2时建议避免使用 GFR45ml/min/1.73m2时应谨慎使用LM0049 2013年加拿大糖尿病学会指南：在慢性肾脏病患者中的使用共识Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2013;37 Suppl 1:S61
21、-8.阿卡波糖 二甲双胍 利格列汀沙格列汀西格列汀格列齐特/格列美脲格列本脲瑞格列奈噻唑烷二酮类CKD分期GFR 1 2 3 4 5 药物90 89-60 59-30 29-15 15 注： 表示安全， 表示谨慎或减量， 表示不推荐CKD，慢性肾脏病； GFR单位：ml/min/1.73m2LM0049 中国专家共识：在T2DM合并CKD患者中的使用共识T2DM 2型糖尿病CKD 慢性肾脏病中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志. 2013;21(10):865-870.LM0049 讲者 二LM0049 二甲双胍格列本脲格列美脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特瑞格列奈 那格列奈吡格列酮阿
22、卡波糖 伏格列波糖西格列汀 沙格列汀维格列汀利格列汀 CKD分期GFR 1-2期 3a期 3b期 4期 5期 60 5945 4430 2915 7.5%若HbA1C7.0%-7.5%胰岛素强化治疗若HbA1C7.5%-8%Ioannidis I. World J Diabetes 2014 October 15; 5(5): 651-658LM0049 CKD4期和ESRD的糖尿病治疗的流程Presentation titleDate38eGFR 7.5%若HbA1C7.0%-7.5%胰岛素强化治疗若HbA1C7.5%-8%Ioannidis I. World J Diabetes 2014
23、 October 15; 5(5): 651-658LM0049 010203040506070809060-9045-6030-4515-30降糖药处方比例（%）肾小球滤过率（eGFR）（ml/min/1.73 m2）胰岛素口服降糖药（除外二甲双胍）二甲双胍其他降糖治疗口服降糖药不联合胰岛素或二甲双胍不同eGFR的降糖药处方比例Joly D, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2015;108(1):120-7.一项前瞻性观察研究，纳入法国986例糖尿病患者，分析糖尿病合并肾病患者的肾功能和血糖控制之间的关系，结果表明随着肾功能损害加重，胰岛素使用比例升高LM0
24、049 OADs: DPP4i，瑞格列奈，有选择的Sus 长效胰岛素 预混胰岛素 基础-餐时 因为水潴留和对骨骼的影响，吡格列酮不被推荐。 胰岛素比OADs更容易导致低血糖个人观点 LM0049 对糖尿病合并慢性肾脏病患者，如何制定血糖控制目标？终末期肾脏病患者，如何选择降糖药物？糖尿病合并慢性肾脏病患者，胰岛素的选择？透析患者，胰岛素剂量如何调整？对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 LM0049 讲者 一LM0049 胰岛素在体内的代谢J Clin Med. 2015 May 13;4(5):948-64.Nephron 1992, 61, 377382.Diabetes Obe
25、s Metab. 2008 Sep;10(10):811-23.每天生成30U/天的内源性胰岛素外源性胰岛素清除70%清除30%-80%清除40%-50%外源性胰岛素30-80%在肾脏代谢有研究显示，在GFR20ml/min1.73m2的患者，胰岛素经肾脏代谢并无显著降低LM0049 肾功能对胰岛素药代动力学影响速效胰岛素类似物在肾功能正常以及轻度重度肾功能不全的患者，门冬胰岛素PK参数无统计学差异（如峰浓度、血药浓度曲线下面积） Holmes G, et, al. Br J Clin Pharmacol. 2005 Nov;60(5):469-76. LM0049 0.370.330.40.
26、430.380.4300.050.10.150.20.250.30.350.40.45门冬胰岛素短效人胰岛素胰岛素剂量（IU/Kg/天）eGFR90肾功能不全对餐时胰岛素剂量的影响 ml/min/1.73 m2 ml/min/1.73 m2 ml/min/1.73 m2 Kulozik F, et al. Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 Aug;4(4):113-21 P=NSP=0.02P=0.01LM0049 肾功能对胰岛素药代动力学影响长效胰岛素类似物 在肾功能轻重度受损以及透析患者，地特胰岛素的各组间药代动力学参数（AUC、峰浓度、半衰期、平均滞留时间、
27、表观清除率、达峰时间）均无统计学差异（p0.05）。 单次注射地特胰岛素（1.2 nmol/kg） 2002 ADA poster. Poster NO. 413 LM0049 国内外指南未对胰岛素类型做进一步推荐 对胰岛素使用的推荐意见 ADA/EASD 立场声明（2012） 在较重的慢性肾脏病患者中，胰岛素清除延缓，可能出现作用延长 NKF-KDOQI指南 对剂量调整没有做出推荐建议，根据患者反应调整剂量，需要注意潜在的低血糖风险增加 AACE/ACE 指南（2015） 注意低血糖和液体潴留的风险 注：是否可应用于肾功能不全患者，请参考各药品在中国的药品说明书 Roussel R et,
28、al. Adv Ther. 2015 Nov;32(11):1029-64. Handelsman Y et, al. Endocr Pract. 2015;21(Suppl 1):187. Inzucchi SE et,al. Diabetologia. 2012;55:157796. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:85086. LM0049 讲者 二LM0049 不像内源性胰岛素主要是被肝脏降解，外源性胰岛素主要是被肾脏清除。 对于糖尿病CKD患者与正常肾功能患者相比胰岛素治疗导致的低血糖风险更高。 认证的医疗组织
29、的联合委员会将胰岛素命名为全部住院患者最危险的5种药物之首。在终末期CKD转为胰岛素控制血糖？Wagner LA et al. Am J Kidney Dis. 2015;66(1):159-169LM0049 高度个体化 对于未使用过胰岛素并且空腹血糖高的患者联合应用有选择的OADs和长效胰岛素类似物，如果血糖控制不佳，可以转换为预混胰岛素 对于已经使用胰岛素的患者，维持最初的方案 随着肾功能的下降，停用胰岛素不是不可能的个人观点 LM0049 基础预混基础-餐时胰岛素强化策略 预混BID到TIDHirsch IB Diabetes Care 2005(23) 78-86AACE Diabe
30、tes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007LM0049 对糖尿病合并慢性肾脏病患者，如何制定血糖控制目标？终末期肾脏病患者，如何选择降糖药物？糖尿病合并慢性肾脏病患者，胰岛素的选择？透析患者，胰岛素剂量如何调整？对话CKD：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 LM0049 讲者 一LM0049 胰岛素调整及使用原则在CKD不同分期的患者，对胰岛素使用并没有严格的限制肾功能不全时，需要减量指南建议根据血糖调整剂量（2012，KDOQI）Clin Med. 2015 May 13;4(5):948-64.Am J Kid
31、ney Dis. 2012;60(5):850-886. GFR小于45ml/min1.73m2时减少20%剂量GFR小于30ml/min1.73m2时方需减量不同文献报道不同LM0049 血液透析时胰岛素的调整 血液透析 无糖透析液降低血糖水平 能量摄入减少：胃肠道功能减低 胰岛素抵抗得以改善 外源性胰岛素不通过血液透析清除透析日对外源性胰岛素需求量下降透析日和非透析日血糖曲线Nephrol Dial Transplant,2000,15(1):65-70.Nephrol Dial Transplant. 2009;24:286671.透析与人工器官.2003，14（4）:42-43.260
32、2402202001801601401201000102030405060708090100 110120130140150160170180时间(分)平均血糖浓度（mg/dL）非透析日血糖曲线透析日血糖曲线LM0049 腹膜透析时胰岛素调整大多患者使用含糖透析液 葡萄糖浓度1.5%，2.5%，或4.25% 留腹46小时后，5080%葡萄糖被吸收 需要增加胰岛素剂量 Presentation titleDate56含糖透析液无糖透析液腹 膜透 析估算腹膜透析患者胰岛素增加剂量： 腹透液糖总负荷量（g）=腹透液量（ml） 含糖比例胰岛素增加剂量（u）=（腹透液葡萄糖总 负荷50%）/4 在使用无
33、糖腹膜透析液的患者，胰岛素抵抗和血糖稳态改变尚缺乏循证学证据，因此胰岛素调整需根据临床情况调整 陈孟华等，中国血液净化，2004年5月第3卷第5期 LM0049 讲者 二LM0049 胰岛素危险就因为不适当的剂量调整。 CKD进展和急性肾损伤（AKI）所引起的GFR缓慢或快速下降，可导致胰岛素的蓄积，随后导致低血糖风险升高。我们能推荐如何调整吗？在CKD胰岛素剂量调整重要吗?Wagner LA et al. Am J Kidney Dis. 2015;66(1):159-169LM0049 糖尿病合并CKD患者胰岛素的剂量调整 * 根据患者的反应调整剂量。KDOQI Diabetes Guid
34、eline: 2012 UpdateLM0049 不同eGFR水平的长效胰岛素的日剂量Kulozik F and Hasslacher C. Ther Adv Endocrinol Metab (2013) 4(4) 113121 LM0049 不同eGFR水平的超短效或短效胰岛素的日剂量Kulozik F and Hasslacher C. Ther Adv Endocrinol Metab (2013) 4(4) 113121 LM0049 透析前一天透析后一天P*患者数1010观察小时数(h)23.8 0.523.6 0.60.47餐时胰岛素注射次数(n)4.8 2.23.4 0.70.
35、04总的餐时胰岛素剂量 (IU)11.8 4.89.6 1.70.15基础胰岛素注射速率(IU/h)0.4 0.20.3 0.10.01总胰岛素剂量 (IU)23.6 7.719.9 4.90.09总胰岛素剂量(IU/kg/day)0.36 0.120.32 0.080.19热卡摄入(cal)2,304 4002,167 3760.44血透前和血透后的胰岛素需要量 Data are means SD. *Day after dialysis value vs. day before dialysis by paired t test. 相较于透析前，透析后的基础胰岛素注射速率减少了25%，而餐
36、时胰岛素剂量的变化不显著。Sobngwi E et al. Diabetes Care 33:14091412, 2010LM0049 低起始剂量胰岛素减少低血糖但不影响血糖控制Baldwin D et al. Diabetes Care 35:19701974, 2012LM0049 低起始剂量胰岛素减少低血糖但不影响血糖控制Presentation titleDate64LM0049 再次强调高度个体化 当eGFR 60 ml/min时，可能需要减少长效胰岛素类似物剂量 门冬胰岛素剂量可能不受eGFR的影响 透析患者在不同的日子可能需要不同的胰岛素方案 小剂量起始永远是最好的策略!个人观点LM0049 1.对糖尿病合并慢性肾脏病患者，如何制定血糖控制目标？ 个体化的目标& 适当放宽 HbA1c的局限性2.终末期肾脏病患者， 如何选择降糖药物？ OADs：DPP4i，瑞格列奈，部分磺脲类 胰岛素3.糖尿病合并慢性肾脏病患者，胰岛素的选择？ 胰岛素类似物药代动力学不受肾功能影响 个体化的胰岛素方案4.透析患者，胰岛素剂量如何调整？ 透析当日应调整胰岛素剂量 不同的透析方式，胰岛素剂量调整原则有所不同总结：糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖管理 LM0049 Thank you！
