1、蛋白尿的病理生理及治疗进展1ppt课件主要内容蛋白尿的定义和分类蛋白尿的病理生理蛋白尿的治疗2ppt课件蛋 白 尿 定 义 蛋白尿： 正常健康成人尿蛋白的排出总量150mg/24h 青年人略高但300mg /24h或1.5g肾小球性蛋白尿分子量(D) 组成排泄量(g/d)分类5ppt课件临床分类临床分类一过性蛋白尿一过性蛋白尿持续性蛋白尿持续性蛋白尿功能性蛋白尿功能性蛋白尿( ( 1 1g/24g/24小时小时, ,以白蛋以白蛋白为主白为主) )直立性蛋白尿直立性蛋白尿无症状性蛋白尿无症状性蛋白尿（ 2 3.5 3.5 g/24g/24小时，以白蛋白为主小时，以白蛋白为主）6ppt课件肾小球滤
2、过屏障肾小球滤过屏障蛋白尿的发生机制蛋白尿的发生机制蛋白尿的临床意义蛋白尿的临床意义蛋白尿的病理生理7ppt课件8ppt课件孔径屏障电荷屏障球内系膜肾小球滤过屏障9ppt课件孔 径 屏 障部位 滤孔直径 内皮细胞 50100nm 45万D基底膜 48nm 16万D上皮细胞 414nm 4万D可通过分可通过分子的大小子的大小滤过膜正常时以能通过滤过膜正常时以能通过7 7万万D D的分子为标志。的分子为标志。足细胞裂孔隔膜足细胞裂孔隔膜是血浆滤出的最后一道屏障，也是血浆滤出的最后一道屏障，也是最关键的屏障。是最关键的屏障。10ppt课件裂孔隔膜的分子组成分子分 子 量 大小（KDa）编码基因定位突
3、变所致疾病Nephrin180NPHS119q13.1芬兰型先天性肾病综合征 Podocin45NPHS21q2531 常染色隐性遗传型激素抵抗性肾病综合征 CD2AP80cd2ap 先天性肾病综合征 -actinin-4100ACTN4 家族性局灶节段性肾小球硬化 11ppt课件 Nephrin的结构示意图12ppt课件NephrinNephrin在裂隙膜上的结构示意图在裂隙膜上的结构示意图13ppt课件裂隙隔膜的分子结构示意图14ppt课件大孔大孔小孔小孔等孔模型和异孔模型的清除试验正常正常异常异常15ppt课件电 荷 屏 障内皮细胞、基膜、上皮细胞含有氨内皮细胞、基膜、上皮细胞含有氨基多
4、糖、唾涎酸基多糖、唾涎酸( (硫酸类肝素硫酸类肝素) )排斥具负电荷的白蛋白等溶质通过排斥具负电荷的白蛋白等溶质通过带有负电荷带有负电荷16ppt课件球内系膜结构示意图17ppt课件v肾小球滤过 v肾小管重吸收v肾和尿路排泌蛋白尿的发生机制18ppt课件肾小球滤过作用肾小球滤过作用肾小球滤过膜机械屏障肾小球滤过膜机械屏障和电荷屏障受损和电荷屏障受损炎症炎症血液动力学改变血液动力学改变肾小球内高压肾小球内高压肾小球滤过膜通透性肾小球滤过膜通透性蛋白尿蛋白尿19ppt课件肾小管重吸收机制20ppt课件受体介导的肾小管重吸收机制视黄醇结合蛋白视黄醇结合蛋白微球蛋白微球蛋白微球蛋白微球蛋白上皮生长因子
5、上皮生长因子低密度脂蛋白低密度脂蛋白催乳素催乳素胰岛素胰岛素甲状旁腺素甲状旁腺素溶菌酶溶菌酶细胞色素细胞色素C淀粉酶淀粉酶钙离子钙离子21ppt课件蛋白尿形成机制22ppt课件蛋白尿的发生机制23ppt课件蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿肾脏病变的肾脏病变的指标指标预后指标预后指标加速肾脏进展加速肾脏进展蛋白尿的临床意义24ppt课件纤维蛋白原纤维蛋白原血小板血小板蛋白尿蛋白尿系膜细胞系膜细胞摄取蛋白摄取蛋白低蛋白血症低蛋白血症高脂血症高脂血症 细胞器数量细胞器数量 空泡变性空泡变性LDL细胞损伤细胞损伤系膜基质系膜基质刺激系膜增生刺激系膜增生肾小球肾小球高凝状态高凝状态小球硬化，小球硬化
6、，结构功能变化结构功能变化对肾小球的影响对肾小球的影响25ppt课件激活激活NF- BNF- B核转录信号核转录信号小管细胞分小管细胞分化成肌成纤化成肌成纤维细胞维细胞小管吸收蛋白小管吸收蛋白TGF-TGF-合成合成间质纤维化间质纤维化小管细胞肥大小管细胞肥大IVIV型胶原型胶原合成合成 巨噬细胞和巨噬细胞和T T淋巴淋巴细胞进入间质细胞进入间质释放血管活性释放血管活性和前炎症物质和前炎症物质对肾小管的影响对肾小管的影响蛋白分解蛋白分解氨产生氨产生补体激活补体激活小管细胞小管细胞耗氧耗氧缺血缺血缺氧缺氧26ppt课件巨噬细胞导致间质纤维化的机制27ppt课件文献（NO.） 肾小球疾病 患者人数
7、 蛋白尿的标志物 临床缓解的预示价值 Bazzi et al，2000 MCN,MN, FSGS 60 IgG/转铁蛋白选择性指数(0.10;0.11 0.20;0.21)蛋白尿（g/24小时） 是否Bazzi et al， 2001 MN 38IgG分泌（mg/g尿肌酐） 1微球蛋白分泌（mg/g尿肌酐） 蛋白尿（g/24小时） 是是否Bazzi et al， 2002 FSGS29IgG分泌分数 1微球蛋白分泌分数 蛋白尿（g/24小时） 是是否蛋白尿的定性标志物对临床缓解的预示价值蛋白尿的定性标志物对临床缓解的预示价值MN:MN:膜性肾病；膜性肾病；MCNMCN：微小病变性肾病；微小病变
8、性肾病；FSGSFSGS：局灶硬化性肾小球肾炎局灶硬化性肾小球肾炎 28ppt课件文献 肾小球疾病 患者人数 蛋白尿的标志物 临床缓解的预示价值 Bakoush et al, 2001 MCN,MN, IgAN 84选择性指数（IgM/白蛋白） 微量白蛋白尿（ 白蛋白/肌酐 指数） 蛋白尿（g/24小时） 是是否Bazzi et al， 1997 MN,MPGN,FSGS82SDS-PAGE 中0.002） 微量白蛋白尿(白蛋白/肌酐 指数)是是Bazzi et al， 1997 MN,MPGN,FSGS80SDS-PAGE 中B淋巴细胞，抑制IL-1、IL-2、IL-6、-干扰素、Fc和C3
9、受体的表达大剂量抑制B 细胞产生抗体小剂量抑制磷脂酶A2及花生四烯酸抑制TGF - mRNA 生成抑制核因子-B 34ppt课件糖皮质激素的用法治疗阶段治疗阶段强的松成人强的松成人1 1mg/kgmg/kg，儿童儿童2mg/kg2mg/kg，一般用一般用6 68 8周最长可用到周最长可用到1212周。如周。如无效，可根据病理改类型用药无效，可根据病理改类型用药减药阶段减药阶段每周减量每周减量1 1次，每次减次，每次减1010维持阶段维持阶段维持最低有效量，维持最低有效量，6-126-12月月35ppt课件 隔日疗法： 对下丘脑垂体肾上腺轴的抑制作用差 疗效比较：每日分次服 每日顿服 隔日顿服
10、副作用比较：隔日顿服 每日顿服 3.5g/24小时）IgA肾病甲强龙0.51g 治疗3天（第1、3、5月冲击），强的松0.5mg/kg. 隔日治疗6月MPGN2mg/kg.隔日（肾功受损时）38ppt课件免疫抑制剂 蛋白尿治疗环磷酰胺儿童MCD复发时，成人MCD激素依赖或抵抗时，MsPGN, IgA伴新月体形成时苯丁酸氮芥儿童MCD复发时，成人MCD激素抵抗时,MsPGN,膜性肾病环胞素A儿童MCD复发时，成人MCD激素依赖时,FSGS,膜性肾病39ppt课件血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang ACE胰蛋白酶胰蛋白酶Ang ATor AT Ang 血压升高血压升高醛固酮醛固酮水钠潴留水钠潴
11、留组织蛋白酶组织蛋白酶G，tPA肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统(RAS）失活的降解片段失活的降解片段激肽激肽40ppt课件AngIAngIAngIIAngII肾小球肾小球ECMECM产生产生纤溶酶原激活剂抑纤溶酶原激活剂抑制物制物( (PAI)PAI)生成生成纤溶酶及金属基质纤溶酶及金属基质蛋白酶蛋白酶( (MMP)MMP)ECMECM降解降解ACEI ACEI ACEIACEI阻断了阻断了AngAng的上述致病作用，减少的上述致病作用，减少ECMECM蓄积，减轻肾蓄积，减轻肾小球硬化和间质纤维化，改善肾小球滤过膜选择通透性小球硬化和间质纤维化，改善肾小球滤过膜选择通透性41ppt课件0
12、0.511.522.533.5061218243648尿蛋白分泌（g/d）对照组ACEI Tazeen H. Jafar,et al。 Annals of Internal Medicine，2001：135 (2) ACEI的降蛋白作用的降蛋白作用42ppt课件ACEI类药均需从小量开始应用 然后逐渐加量至起效，对可能存在肾动脉粥样硬化的老年人更应如此，以免降血压过度有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展 ACEI常需较大剂量（比降血压药量大） ACEI用药时间要久（常需数年）肾素血管紧张素转换酶抑制剂的用法肾素血管紧张素转换酶抑制剂的用法43ppt课件v肾功能不全患者SCr 265 mol/L
13、(3mg/dl)时,应用存在争议，如果用需高度警惕高血钾v双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEIv脱水患者禁用ACEIv孕妇禁用ACEI使用使用ACEI时的注意事项时的注意事项44ppt课件ACEIARB作用在ACE水平 作用在Ang受体水平只阻断Ang的经典合成途径 同时阻断经典和非经典途径不影响AT2受体 增加AT2受体的作用 阻断缓激肽灭活 对缓激肽无作用副作用：干咳，血管神经性水肿 副作用少ACEI与与ARB生理作用的区别生理作用的区别45ppt课件ACEIARB降低醛固酮降低纤溶酶原活化抑制剂1降低转化生长因子1增加缓激肽增加肾素水平增加AngII水平ACEI与与ARB疗效的比较疗效的比较4
14、6ppt课件102030405060科素亚科素亚50mg科素亚科素亚100 mg科素亚科素亚 150 mg白蛋白尿白蛋白尿（减少（减少% ）* p 0.001 vs baselined d p 0.001 vs Los 50mgd*Patients treated with increasing doses in 3 periods, each of 2 months durationAnderson et al科素亚对于科素亚对于1 1型糖尿病肾病患者降型糖尿病肾病患者降蛋白尿作用的最佳剂量蛋白尿作用的最佳剂量47ppt课件-1000-800-600-400-200020048ppt课件 A
15、CEI和和ARB降蛋白的效果与蛋白尿所含降蛋白的效果与蛋白尿所含蛋白质相蛋白质相对分子量对分子量密切相关。密切相关。白蛋白占主要成分白蛋白占主要成分者效果好者效果好DN早期病生改变主要为高灌注者效果好，后期早期病生改变主要为高灌注者效果好，后期疗效不如早期疗效不如早期良性肾动脉硬化、反流性肾病以高灌注为主，有良性肾动脉硬化、反流性肾病以高灌注为主，有效率为效率为5565MN、FSGS 以基膜和足突病变为主者，疗效仅以基膜和足突病变为主者，疗效仅为为242749ppt课件-70-60-50-40-30-20-10010相对于基线的改变百分数24小时蛋白尿分泌 平均动脉压肌酐清除率ACEI+ARB
16、治疗治疗Kidney International,Vol 62,Supplement 82(2002) Kidney International,Vol 62,Supplement 82(2002) ValsartanValsartanBanazaprilBanazapril联合应用联合应用50ppt课件012345CandesartanLisinoprilCombination尿蛋白/肌酐基础值2月后3月后6月后ACEI+ARB治疗治疗Kidney International,Vol 63,Number 3 (2003) Kidney International,Vol 63,Number
17、3 (2003) 51ppt课件v降低肾血管阻力，减轻肾组织缺血性损害v具有利尿钠作用v拮抗多种生长因子与细胞因子的作用v减轻系膜捕捉大分子物质，抑制血管内膜增生v减少肾小球囊容积v抗氧化作用钙通道阻滞剂保护肾脏作用机制52ppt课件 CCB在肾病中的研究结果ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial ) 在早期糖尿病肾病中（GFR80ml/min)，二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程，但不能减轻蛋白尿。改善病程的原因可能是早期血压得到严格控制（130/80mmHg) 一旦确立为肾病，如果GFR70ml/min,CCB应联用
18、ACEI 53ppt课件Amlodipine05001000150020002500300035004000450012钙离子拮抗剂治疗钙离子拮抗剂治疗Nephrol Dial Transplant(2003)18:1115-1121Nephrol Dial Transplant(2003)18:1115-1121A Losartan010002000300040005000600070008000Baseline12weekUrinary protein(mg/day)54ppt课件00.511.522.533.54baselinePeriod1Period2Urine Protein/Cr
19、eatinineTOTALACEI yesACEI noACEIyes 2.9ACEIyes 2.91.6 - 1.71.6 - 1.71.3 - 3.41.3 - 3.42.0 n2.0 n：1010ACEIno 2.6ACEIno 2.61.2 - 2.71.2 - 2.71.7 - 1.71.7 - 1.71.0 n1.0 n：1212Nephrol Dial Transplant(2001)16:78-81*P0.05ACEI+CCB*55ppt课件 作用机制：抑制前列腺素合成，减少肾小球血流量，甚至降低滤过率，减少尿蛋白排泄。 由于该药具有降低肾功能的可能，对病肾不利，现已少用。 急
20、性肾衰，Ccr70ml/min禁用。 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药56ppt课件蛋白尿050100150200250300350mg/dayJ Am Soc Nephrol 2001J Am Soc Nephrol 2001，12: 25852593 12: 25852593 维生素E的作用对照组对照组L-ANAVitEL-ANA57ppt课件 普伐他汀（ n31 ） 对照组（n30） 基础 6月后 基础 6月后 1234 490 560 274* 1193 507 1096 456Hypertension. 2002;40:67-73. Tsung-Ming Lee, et al .普伐他汀
21、的作用Baseline and After 6 Months of Therapy (蛋白排泄量蛋白排泄量, mg/d)* P 0.0558ppt课件控制蛋白尿的目标值 5年前 1.0g/24小时 3年前 0.5g/24小时 2003年 1.1g/24hg/24hBP,GFRBP,GFR正常正常肾活检肾活检指导治疗指导治疗尿蛋白尿蛋白11g/24hg/24h，或余异常或余异常每每6 6个月复查个月复查每年测每年测GFRGFR定期复查定期复查均正常均正常测测BPBP、GFRGFR、血清补体血清补体2424h h尿蛋白定量尿蛋白定量肾脏超声肾脏超声尿蛋白尿蛋白11g/24hg/24h，余无异常余无
22、异常 60ppt课件肾功能、尿蛋白、病理肾功能、尿蛋白、病理G.I.T*肾功能正常肾功能正常肾功能不全肾功能不全尿蛋白尿蛋白3.5g/d病理类型病理类型中中 度度病理类型病理类型轻中度轻中度血肌酐血肌酐133250umol/L血肌酐血肌酐250umol/L病理类型病理类型轻轻 度度病理类型病理类型轻轻 度度新月体肾炎新月体肾炎血管炎血管炎病理类型病理类型活动性病活动性病变为主变为主*病理类型病理类型慢性病变慢性病变为主为主*观观 察察ACEIACEI激激 素素A强化免疫强化免疫治疗观察治疗观察 D 激激 素素 +CTX/AZA(A)其他其他激激 素素ACEI B慢性肾功慢性肾功能不全非能不全非透析治疗透析治疗* GIT分别代表肾小球肾小管间质损伤分别代表肾小球肾小管间质损伤* 活动性病变是指肾小球病变以增生为主活动性病变是指肾小球病变以增生为主,肾小管间质病变以细胞浸润为主肾小管间质病变以细胞浸润为主* 指肾小球硬化或间质纤维化超过指肾小球硬化或间质纤维化超过50%摘自王海燕讲稿摘自王海燕讲稿和和 或或和和 或或61ppt课件小 结蛋白尿是肾脏病最常见的临床表现，也是加速肾病进展、提示预后的指标蛋白尿的发生机制近年来有了较大的进展，有可能为肾脏病的早期诊断和治疗提供新的方向目前治疗蛋白尿的措施仍以饮食控制、免疫抑制、阻断RAS系统等综合治疗为主62ppt课件63ppt课件
