1、口服抗血小板药物的比较口服抗血小板药物的比较 -从基础到临床从基础到临床刘治军刘治军卫生部北京医院药学部2022-7-111. 口服抗血小板聚集药物简史口服抗血小板聚集药物简史2. 口服抗聚药作用机制和分子结构比较口服抗聚药作用机制和分子结构比较3. 药动学比较药动学比较4. 药效学比较药效学比较5. 安全性比较安全性比较提提 纲纲1.1 FDA批准的口服抗血小板药物批准的口服抗血小板药物1961198819911997普拉格雷替格瑞洛20112009双嘧达莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42.
2、http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htmDrugMechanismSide effectsLimitations*阿司匹林阿司匹林不可逆抑制COX1出血、胃肠道刺激作用弱作用弱噻氯吡啶噻氯吡啶活性代谢物不可逆抑制 P2Y12出血、皮疹、胃肠道刺激、粒减、血栓性血小板减少性紫癜副作用显著副作用显著氯吡格雷氯吡格雷活性代谢物不可逆抑制 P2Y12出血、粒减、血栓性血小板减少性紫癜需要活化，疗效个体差异大需要活化，疗效个体差异大普拉格雷普拉格雷活性代谢物不可逆抑制 P2Y12出血出血风险大，中风、出血
3、风险大，中风、TIA、75岁以上患者禁用岁以上患者禁用替格瑞洛替格瑞洛直接可逆抑制 P2Y12出血、呼吸困难和室性间歇双嘧达莫双嘧达莫抑制cAMP PDE头痛、眩晕、低血压、胃肠道刺激、腹痛和皮疹受益来自于与阿司匹林合用受益来自于与阿司匹林合用西洛他唑西洛他唑抑制cAMP PDE3出血、头痛、腹泻、心悸、眩晕、皮疹、血细胞减少约约15%的患者因不能耐受而的患者因不能耐受而停药停药* 与氯吡格雷比较Michelson AD. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:154-169.1.2 常见常见口服口服抗血小板药物比较抗血小板药物比较1. 口服抗血小板聚集药物简史口服抗血小板聚
4、集药物简史2. 口服抗聚药作用机制和分子结构比较口服抗聚药作用机制和分子结构比较3. 药动学比较药动学比较4. 药效学比较药效学比较5. 安全性比较安全性比较提提 纲纲2.1 血小板激活是血小板激活是ACS中血栓形成的核心中血栓形成的核心 血小板经过3个步骤促使血栓形成 粘附 激活 聚集斑块破裂导致血小板斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内粘附在暴露的血管内皮下组织皮下组织粘附的血小板被激活粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜活的致血栓性血小板膜构成的块状构成的块状物物213Vorchheimer DA, e
5、t al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. Michelson AD. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:154-169.2.2 抗血小板药物分子作用靶点抗血小板药物分子作用靶点2.3 血小板聚集机制对应的干预药物血小板聚集机制对应的干预药物1.斑块破裂-胶原暴露: 他汀类药物可以预防2.内皮细胞-NO释放-cGMP-PDE3-GMP: 西洛他唑3.内皮细胞-PGI2-R-cAMP-PDE-5-AMP: 双嘧达莫4.凝血酶原-Thrombin-PAR4,1: 肝素, 低分子
6、肝素, 来匹卢定, 阿加曲班, 比伐卢定, 达比加群5.花生四烯酸-COX1-TXA2-TP receptor: 阿司匹林6.纤维蛋白原-GPIIb-IIIa连接: 阿昔单抗, 替罗非班, 依替巴肽 7.ADP-P2Y12: 替格瑞洛，噻氯吡啶，氯吡格雷，普拉格雷2.4 常用抗聚药物的结构比较常用抗聚药物的结构比较ADP类似物类似物ADPP2Y12 受体抑制剂的化学结构受体抑制剂的化学结构存在存在差异差异氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与Cys270之间形成稳定的二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合不可逆结合替格瑞洛是一种环-戊基-三唑
7、嘧啶 (CPTP)，结构更像ATP或ADP，与P2Y12受体可逆结合可逆结合Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544噻吩并吡啶噻吩并吡啶环环-戊基戊基-三唑嘧啶三唑嘧啶 van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565ADP静息状态的静息状态的P2Y12 受体受体ADP 与受体结合并激活受体与受体结合并激活受体构象变化，信号传导构象变化，信号传导替格瑞洛结合在替格瑞洛结合在ADP
8、囊袋旁囊袋旁ADP 可逆性的与受体结合，可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损分离后受体完好无损2.5 替格瑞洛替格瑞洛 与与P2Y12 受体结合的独特机制受体结合的独特机制2.6 替格瑞洛与替格瑞洛与P2Y12可逆结合的可逆结合的临床意义临床意义 替格瑞洛替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板的正常聚集生理功能，对于外伤止血、急诊PCI手术至关重要； 氯吡格雷氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过7-10天的血小板寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能；1. 口服抗血小板聚集药物简史口服抗血小板聚集药
9、物简史2. 口服抗聚药作用机制和分子结构比较口服抗聚药作用机制和分子结构比较3. 药动学比较药动学比较4. 药效学比较药效学比较5. 安全性比较安全性比较提提 纲纲ADME过程过程代谢活化代谢活化药物相互作用药物相互作用3 药动学比较药动学比较DrugClopidogrelTicagrelorAbsorption口服F为50%，吸收量的85%被酯酶水解破坏。剂量600mg后吸收量不再增加；Tmax为1-2h经小肠迅速吸收，口服F为36%。Tmax为1.5-3hDistribution血浆蛋白结合率98% 和94%血浆蛋白结合率都99.7% Metabolism15%的吸收量经肝CYP3A4/5
10、和CYP2B6/2C19/1A2/2C9/两步代谢为活性的R130964发挥抗聚作用；（前药，需要代谢活化）（前药，需要代谢活化）在肝脏经CYP3A4/5代谢；其中AR-C124910XX为活性代谢物。原型药物t1/2为8h，AR-C124910XX 的t1/2为10h （无需活化，直接抗聚）（无需活化，直接抗聚）Excretion原型及代谢物经尿液（50%）和粪便（46%）排泄主要通过粪便（57.8%）排泄，26.5%经尿液排泄3.1 氯吡格雷、替格瑞洛药动学（氯吡格雷、替格瑞洛药动学（ADME）过程比较）过程比较Richard Hall, etal. Anesth Analg 2011;1
11、12:292318Clopidogrel： package insert健康受试者（健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛）服用单剂量替格瑞洛200mg后后替格瑞洛及其代谢物替格瑞洛及其代谢物AR-C124910XX的血浆浓度变化曲线的血浆浓度变化曲线Teng R, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects.Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1514-21.吸收迅速，起效快吸收迅速，起效快Absorption健康受试者（健康受
12、试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛）服用单剂量替格瑞洛200mg后后血浆血浆和和血液血液中中14C总放射活性的变化曲线总放射活性的变化曲线血浆血浆/全血放射活性比全血放射活性比1.69，提示替格瑞洛及其代谢物提示替格瑞洛及其代谢物绝大多数局限在血浆中，绝大多数局限在血浆中，有利于发挥抗聚作用有利于发挥抗聚作用DistributionTeng R, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects.Drug Metab Dispos. 2010;38(9):151
13、4-21.Metabolism 1主要代谢物主要代谢物M8仍有活性，约仍有活性，约占总活性占总活性1/4MTeng R, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects.Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1514-21.Zhou D, et al.In vitro evaluation of potential drug-drug interactions with ticagrelor: cytochrome P450 react
14、ion phenotyping, inhibition, induction, and differential kinetics.Drug Metab Dispos. 2011 Apr;39(4):703-10.替格瑞洛主要代谢物及其代谢酶的贡献替格瑞洛主要代谢物及其代谢酶的贡献Metabolism 2健康受试者（健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛）服用单剂量替格瑞洛200mg后后尿液尿液和和粪便粪便中中14C总放射活性的变化曲线总放射活性的变化曲线Excretion尿中占尿中占约约25%，粪便中占粪便中占60%，说明说明药物经肝肾药物经肝肾双通道排泄双通道排泄Teng R, et al
15、. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects.Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1514-21.ADME过程过程代谢活化代谢活化药物相互作用药物相互作用3 药动学比较药动学比较3.2 P2Y12 受体抑制剂主要代谢途径的差异受体抑制剂主要代谢途径的差异Cattaneo M. The platelet P2Y12 receptor for adenosine diphosphate: congenital and drug-induced d
16、efects. Blood. 2011;117(7):2102-12.Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.活性复合物活性复合物中间代谢产物中间代谢产物前药前药3.3 替格瑞洛替格瑞洛无需肝脏代谢激活的无需肝脏代谢激活的临床意义临床意义 氯吡格雷需要经过多个酶的2步活化，就存在: 1）CYP2C19基因多态性导致的个体疗效差异（个体疗效差异（nonresponse）；2）这些药物代谢酶相关的不良药物相互作用（不良药物相互作用（adverse drug interaction）；）；CYP1A2CYP2B6CYP2C19C
17、YP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷结合结合P2Y12血小板血小板ADME过程过程代谢活化代谢活化药物相互作用药物相互作用3 药动学比较药动学比较3.5 氯吡格雷氯吡格雷的不良药物相互作用汇总的不良药物相互作用汇总药物相互作用文献截止到2013年3月A avoidP precautionC coadministration3.6 氯吡格雷与氯吡格雷与PPIs不良药物相互作用机制不良药物相互作用机制3.7 氯吡格雷氯吡格雷相关的药物相互作用举例相关的药物相互作用举例3.8 替格瑞洛替格瑞洛相关的药物相互作用汇总相关的药物相互作用汇总A avoidP pre
18、cautionC coadministration药物相互作用文献截止到2013年3月3.9 替格瑞洛替格瑞洛相关的药物相互作用举例相关的药物相互作用举例1. 口服抗血小板聚集药物简史口服抗血小板聚集药物简史2. 口服抗聚药作用机制和分子结构比较口服抗聚药作用机制和分子结构比较3. 药动学比较药动学比较4. 药效学比较药效学比较5. 安全性比较安全性比较提提 纲纲1. 抗聚疗效比较抗聚疗效比较2. 起效时间、停药后效应比较起效时间、停药后效应比较3. 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗3 药效学比较药效学比较2010年年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对）对替格
19、瑞洛疗效的评价替格瑞洛疗效的评价 （1）PhaseClinical trialPatientsDosageIIDISPERSEDose confIrmation Study assessing anti-Platelet Effects of AZD6140 vs. clopidogRel in nonST segment Elevation myocardial infarction201，CAD替格瑞洛组（50、100、200mg bid或400 mg qd），氯吡格雷组（75 mg qd），两组都合用阿司匹林75-100mg qd，治疗28天。 FDA的的CRDAC评价评价：替格瑞洛10
20、0或200mg bid比氯吡格雷抑制血小板聚集更快更强（IPA：90% vs 60%） 。PhaseClinical trialPatientsDosageIIRESPOND98，CAD替格瑞洛LD 180mg，MD 90mg bid；氯吡格雷LD 600mg，MD 75mg qd，治疗2周。FDA的的CRDAC评价评价：对氯吡格雷抵抗的患者替格瑞洛治疗有效2010年年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对）对替格瑞洛疗效的评价替格瑞洛疗效的评价 （2）PhaseClinical trialPatientsDosageIIONSET/OFFSET123，稳
21、定CAD替格瑞洛LD 180mg，MD 90mg bid; 氯吡格雷LD 600mg，MD 75 mg qd；安慰剂，三组都同时合用阿司匹林75-100mg qd，治疗6周。 FDA的的CRDAC评价评价：首剂给药2h后替格瑞洛比氯吡格雷抑制血小板聚集更快更强，分别有83%和31%达到50% IPA，分别有90%和16%达到70% IPA，这种优势贯穿整个持续期。2010年年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对）对替格瑞洛疗效的评价替格瑞洛疗效的评价 （3）PhaseClinical trialPatientsDosageIIIPLATO18624，AC
22、S随机接受替格瑞洛（首剂180mg）90mg bid或氯吡格雷（首剂300mg，PCI后600mg）75 mg qd，两组都同时合用阿司匹林75-100mg qd，治疗6-12个月。 FDA的的CRDAC评价评价：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低血管性死亡、心梗和中风发生率（一级终点事件发生率分别为11.7% vs 9.8%，P0.001），而不增加总出血发生率。2010年年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对）对替格瑞洛疗效的评价替格瑞洛疗效的评价 （4）替格瑞洛与普拉格雷抗聚活性的间接比较替格瑞洛与普拉格雷抗聚活性的间接比较Wiviott SD, e
23、t al. Circulation. 2007; 116: 2923-2932Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585ONSET/OFFSET研究研究（n=123例稳定性冠心病患者）例稳定性冠心病患者）PRINCIPLE-TIMI 44研究研究(n=201例拟行例拟行PCI的的ACS患者患者)*组间相比组间相比:P0.0001 0 .5 1 2 4 8 24 时间（时间（h）100806040200* * * *替格瑞洛替格瑞洛180mg氯吡格雷氯吡格雷600mg安慰剂安慰剂IPA (%; 20 mM ADP)IPA (%; 20 mM AD
24、P)41%8%88%38%1. 抗聚疗效比较抗聚疗效比较2. 起效时间、停药后效应比较起效时间、停药后效应比较3. 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗3 药效学比较药效学比较ONSET/OFFSET研究提示：与氯吡格雷相研究提示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛比，替格瑞洛起效快，停药后抗聚效应起效快，停药后抗聚效应消失快消失快Gurbel PA, et al.the ONSET/OFFSET study. Circulation. 2009;120:2577-2585.ONSET/OFFSET 研究设计研究设计Gurbel PA, et al.the ONSET/OFFSET study. Circulati
25、on. 2009;120:2577-2585.替格瑞洛起效迅速，停药后的残余抗聚效应消失快替格瑞洛起效迅速，停药后的残余抗聚效应消失快指南指南氯吡格雷术前推荐意见氯吡格雷术前推荐意见氯吡格雷术后推荐意见氯吡格雷术后推荐意见American College of Chest Physicians 1(ACCP 2008)非心血管事件高危患者，停药停药7-10d；对CABG和高危非心脏手术，停药至少5d最好10d非心血管事件高危患者术后24小时内启用European Association of CardiothoracicSurgery 2 (EACS 2008)对急诊心脏手术停药停药5-7d尽
26、快开始尽快开始75mg治疗American College of Cardiology/American Heart Association 3(ACC/AHA 2008)对ACS/NSTEMI 需 CABG的患者停停药药5-7d尽快恢复应用，对于DES患者建议双抗1y1.Douketis JD, et al. Chest 2008;133:299S339S2.Dunning J, et al. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34:73923.Antman EM, et al. Circulation 2008;117:296329起效快，止效快的临床意义临床意义
27、FAST ONSET 有利于PCI或其它心脏术后尽快预防血小板聚集； FAST OFFSET（IPA20%）有利于急诊手术急诊手术（如急诊PCI） 和外伤止血外伤止血；1. 抗聚疗效比较抗聚疗效比较2. 起效时间、停药后效应比较起效时间、停药后效应比较3. 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗3 药效学比较药效学比较 剂量不足：LD300mg 基因多态性：CYP2C19、P2Y12受体 疾病情况：DM、CAD、BMI升高、HbA1c 合并用药（DIs）：PPIs、CCB、statins、ACEI 其它：吸烟、阿司匹林抵抗、依从性差氯吡格雷抵抗的可能原因氯吡格雷抵抗的可能原因1.Ferguson AD, e
28、t al. Tex Heart Inst J 2008;35(3):313-202.Michos ED,et al. Mayo Clin Proc 2006;81:51826Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299.Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.有限的吸收有限的吸收肠道肠道吸收吸收酯酶酯酶85%15% CYP2C19 1A2 CYP2C19, 2C9, 3A4疗效个体变异大，甚至无反应疗效个体变异大，甚至无反应活性代谢产物生成的变异性活性代谢产物生成的变异
29、性遗传多态性遗传多态性 药物相互作用药物相互作用他汀, CCBPPI、R-华法林*2,*17*2,*17PPI茶碱氟伏沙明S-华法林华法林遗传多态性遗传多态性和和不良药物相互作用不良药物相互作用 -氯吡格雷抵抗的原因氯吡格雷抵抗的原因 替格瑞洛替格瑞洛可用于氯吡格雷可用于氯吡格雷敏感者敏感者和和抵抗者抵抗者 -RESPOND和和PLATO研究研究一般一般1-6将氯吡格雷抵抗定义为，与基线水平将氯吡格雷抵抗定义为，与基线水平相比，对（相比，对（5和和20M）ADP诱导的血小板聚集诱导的血小板聚集的抑制作用的抑制作用10%。1.Lev EI, et al. J Am Coll Cardiol 20
30、06;47(1):27-33.2.Lepantalo A, et al. Eur Heart J 2004;25(6):476-83.3.Gurbel PA, et al. Circulation 2003;107(23):2908-13.4.Samara WM, et al. Thromb Res 2005;115(1-2):89-94.5.Angiolillo DJ, et al. Thromb Res 2005;115(1-2):101-8.6.Rand ML, et al.Transfus Apher Sci 2003;28(3):307-17.服用氯吡格雷服用氯吡格雷14天后确定为天
31、后确定为抵抗者抵抗者的交叉对照研究的交叉对照研究氯吡格雷氯吡格雷抵抗者抵抗者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA服用氯吡格雷服用氯吡格雷14天后确定为天后确定为敏感者敏感者的交叉对照研究的交叉对照研究氯吡格雷氯吡格雷敏感者敏感者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA 对PLATO试验中的10285例患者进行DNA测定，分为CYP2C19功能缺失等位基因（*2，*3，*4，*5，*6，*7和*8）和功能获得等位基因（*17）、ABCB1单核苷酸基因多态性（3435CT）。 一级效应终点是替格瑞洛或氯吡格雷治疗12个月后出现心血管死亡、心梗或中风。
32、Wallentin L, et al. Lancet. 2010; 376(9749):1320-8.PLATO研究的亚组分析研究的亚组分析Wallentin L. et al. Lancet. 2010;376(9749):1320-8无论无论CYP2C19基因多态性如何，替格瑞洛一级终点事基因多态性如何，替格瑞洛一级终点事件发生率低于氯吡格雷件发生率低于氯吡格雷1. 口服抗血小板聚集药物简史口服抗血小板聚集药物简史2. 分子结构和作用机制比较分子结构和作用机制比较3. 药动学比较药动学比较4. 药效学比较药效学比较5. 安全性比较安全性比较提提 纲纲PhaseClinical trialP
33、atientsDosageIIDISPERSE-2随机、双盲、双模拟试验，考察替格瑞洛与氯吡格雷分别合用阿司匹林在治疗NSTE-ACS患者的安全性、耐受性和有效性效；990，NSTE-ACS替格瑞洛组（LD 270mg，MD 90、180mg bid），氯吡格雷组（LD 300mg，MD 75 mg qd），两组都合用阿司匹林75-100mg qd，治疗12周。1 出血事件（出血事件（I）-DISPERSE-2研究研究 FDA的的CRDAC评价评价：替格瑞洛两种治疗方案（90或180mg bid）和氯吡格雷（75mg qd）在总出血发生率方面没有显著差异，分别为9.8%、8.0%和8.1%。1
34、 出血事件（出血事件（II）-PLATO研究研究 FDA的的CRDAC评价评价：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低血管性死亡、心梗和中风发生率（一级终点事件发生率分别为11.7% vs 9.8%，P3s）最早在DISPERSE-2试验试验中发现，室性间歇是剂量相关的副作用，也是替格瑞洛180mg bid的一个停药原因。PLATO亚组分析发现，室性间歇多出现在用药初期：持续ECG监测显示，在第1周替格瑞洛组（n=1472）3s的室性间歇发生率为5.8%，而氯吡格雷组（n=1436）为3.6%。但是30天后两组的天后两组的发生率就不具有显著性差异发生率就不具有显著性差异，分别为2.1%和1.7%（P
35、=0.52）机制机制：可能与替格瑞洛抑制红细胞对腺苷的再摄取抑制红细胞对腺苷的再摄取有关，导致窦房结和房室结部位的腺苷浓度升高，传导减慢；1.替格瑞洛是一个新型的口服抗聚药物，无需代谢活化，直接发挥抗聚活性，因此起效快起效快（FAST ONSET），疗效确切稳疗效确切稳定定，不受药物代谢酶基因多态性代谢酶基因多态性的影响，不良药物相互作不良药物相互作用少用少；2.与氯吡格雷相比，结构与ADP更相似，可逆性可逆性抑制P2Y12，因此停药后抗聚活性消失快停药后抗聚活性消失快（FAST OFFSET），这对于ACS患者围术期管理具有重要临床意义；3.多个研究显示，在出血风险出血风险、室性间歇室性间歇等方面，替格瑞洛与氯吡格雷相似或更优；替格瑞洛引起的呼吸困难呼吸困难也是轻微和可逆的；小小 结结感谢聆听，欢迎指正感谢聆听，欢迎指正
