1、术后辅助化术后辅助化疗新进展疗新进展东西方胃癌生物学行为显著差异A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540u1988-2004年年, 美国美国, 局限性手术后胃癌局限性手术后胃癌u回顾性病例对照研究回顾性病例对照研究:亚裔亚裔 vs 白种人白种人 术后辅助化疗术后辅助化疗辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯
2、定来的研究中，疗效渐趋向于肯定病例病例: 23 trials， 4919 pts方法方法: 术后辅助化疗组术后辅助化疗组: 2441 术后观察组术后观察组 (单纯手术单纯手术): 2478 分析结果分析结果: 3年总生存率年总生存率: 化疗组化疗组60.6%,单纯手术组单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化疗组更优化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率复发率: 化疗组复发率更低化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 34级毒副反应级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应骨髓抑
3、制、胃肠道反应): 化疗组更多化疗组更多 其中有其中有1010个试验出现化疗相关性死亡，共个试验出现化疗相关性死亡，共1515人，发生率人，发生率1.58%1.58% 胃癌根治术后进行辅助化疗胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率能提高生存率和无病生存期，减少复发率2008年辅助化疗年辅助化疗Meta分析分析European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02. 入选标准入选标准: ResectedStage IB- I VM0Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma ASC
4、O 2009术后辅助放化疗 INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500 cGy/28d5FU/LV x 2281例例OBSERVATION275例例随机总生存率：总生存率：INT 0116Relapse辅助化疗辅助化疗- N-SAS-GC & ACTS-GC - INT-0116 研究研究 保守手术保守手术 (D0/1)术后化放疗术后化放疗 (CRT) (5FU+ LV)可以延长可以延长 OS 和和 DFS .可治愈性胃癌不能只行可治愈性胃癌不能只行D0/1术。术。 (NEJM 2001) MAGIC 研究研究围手术期化疗围手术期化疗 (CTX)
5、(ECF) 可以延长可以延长OS 和和 DFS. (NEJM 2006) 日本的试验日本的试验 : D2术后的化疗术后的化疗 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能证实术后化疗未能证实术后化疗的疗效的疗效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI 2005) NSAS-GC: 一项小型的一项小型的P3试验显示术后试验显示术后CTX (高剂量高剂量 UFT)可以延长可以延长 OS. (ASCO 2005)日本的试验: 背景日本临床肿瘤学组的策略 浆膜阴性 JCOG 8801 * * 、JCOG 9206-1 * 浆膜阳性 JC
6、OG 9206-2* J Clin Oncol 2003、 * *Lancet 1999 胃癌的辅助化疗JCOG 8801 (浆膜阴性)T Nakajima, et al: LANCET, 1999 JCOG 8801: 结果100050 生存率(%)对照组 治疗组Number at risk对照组 285 279 267 252 243 198 146 93治疗组 288 282 272 265 247 204 150 970 12 24 36 48 60 72 84 手术后时间(月) JCOG 8801: 结果 N-SAS-GC: 目的 JCOG8801试验的亚组分析显示,含有UFT的辅助
7、化疗可以轻度改善根治性手术后T2期患者的生存，特别是T2 + N1-2者. N-SAS-GC试验是为了评价根治性手术后、 T2 +N1-2的进展期胃癌患者从含有UFT的辅助化疗中得到的生存获益.IVIVIVIVIVIVIVIVIVIVIVIVIVIVIIIBIIIBIIIAIIIAT4T4IVIVH1H1、P1P1、CY1CY1、M1M1IIIBIIIBIIIAIIIAII IIT3T3IIIAIIIAII IIIBIBT2T2IVIVII IIIBIBIAIAT1T1N3N3N2N2N1N1N0N0淋巴淋巴结转结转移移T T 分期分期N-SAS-GCN-SAS-GC 胃癌胃癌T2, N1-2
8、, M0所需样本量所需样本量 = 500主要研究终点：总生存期主要研究终点：总生存期 T.Kinoshita et al：proc ASCO (#4021), 2005 N-SAS-GCN-SAS-GC N-SAS-GC: 结论 我们认为与其他使用UFT 的试验相比较，本试验的良好结果归结于以下原因. UFT的每日给药剂量高于其它既往试验. 300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m2) 将研究对象锁定在既往试验(JCOG8801 试验)显示的生存获益人群上.ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 -II期和III期病人N Engl J Med 357:
9、 1810-1820, 2007. II, IIIA, IIIB期期需要需要样样本量本量 = 1000，实际实际入入组组1059例例首要首要终终点目点目标标： 总总生存期生存期次要次要终终点目点目标标： 无复无复发发生存期生存期 S-1 安全性安全性ACTS-GC S-1 用于胃癌的辅助化疗研究用于胃癌的辅助化疗研究Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20Adjuvant chemothetapy:ACTS-GC The Eastern approachN=529单纯手术治疗单纯手术治疗 N=530随访随访3年年50% AJCC Stag
10、e II40% Stage III45% T3-4，90% N+012345050100总生存总生存 期期(%)(年年)HR = 0.68 0.52-0.87p = 0.0024 (分层分层 log-rank 检验检验)中位随访时间中位随访时间 : 3 年年3年年 OS- S-180.5% - 单纯手术组单纯手术组70.1%ACTS-GC总生存期总生存期S-1组死亡风险比单纯手术组低组死亡风险比单纯手术组低32%！012345050100无复发生存期无复发生存期 (%)(年年)HR = 0.62 0.50-0.77p 0.0001 (分层分层log-rank 检验检验)3年年 RFS- S-1
11、72.2% - 单纯手术单纯手术60.1%ACTS-GC无复发生存期无复发生存期S-1组复发风险比单纯手术组低组复发风险比单纯手术组低38%！012345050100总生存期总生存期 (%)(年年)HR = 0.59 0.36-0.99p = 0.042 (log-rank 检验检验)3年年 OS- S-190.7% - 单纯手术单纯手术 82.1%ACTS-GCII期总生存期期总生存期012345050100总生存期总生存期 (%)(年年)HR = 0.66 0.45-0.97p = 0.032 (log-rank test)3年年 OS- S-177.4% - 单纯手术单纯手术62.0%A
12、CTS-GCIIIa期总生存期期总生存期012345050100总生存期总生存期 (%)(年年)HR = 0.73 0.45-1.18p = 0.192 (log-rank test)3年年 OS- S-164.3% - 单纯手术单纯手术56.6%ACTS-GCIIIb期总生存期期总生存期在在IIIB期患者中期患者中S-1组显示出优于单纯手术组的趋势，但由于纳入病例数较少，而未达到统计学意义组显示出优于单纯手术组的趋势，但由于纳入病例数较少，而未达到统计学意义 不良事件 (1)手足综合征 (S-1 组) Grade 1/2: 1.4%, Grade 3/4: 0% 不良事件 (2)ACTS-G
13、C复发部位复发部位 66%患者患者(包括减量、停药、变更方案患者包括减量、停药、变更方案患者)可持续治疗可持续治疗1年，年，S-1依从性良好依从性良好JCOG：S-1 Adjuvant Therapy 94%胃癌患者行D2根治术 78%患者完成6个月S-1单药化疗(80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周) ，66%完成1年化疗 胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。 S-1单药与欧洲MAGIC (ECF)和美国INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%) End the argument that “better surgery” nega
14、tes a benefit of adjuvant therapyS-1 对所有分期的患者均有效，早期患者有获得更佳对所有分期的患者均有效，早期患者有获得更佳疗效的趋向疗效的趋向.S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发似乎主要减少淋巴结和腹膜复发. ACTS-GC: 结论结论结论结论: 胃癌患者使用胃癌患者使用S-1进行辅助化疗是一种可行、有效的方法。进行辅助化疗是一种可行、有效的方法。对对D2根治术后的根治术后的II/III期胃癌患者来说，这是一种标准治疗方法。期胃癌患者来说，这是一种标准治疗方法。今后需要解决的问题今后需要解决的问题 放疗的作用？放疗的作用？ 单药单药 vs 联合用药哪一个更好
15、？联合用药哪一个更好？ 增加靶向治疗药物是否会更好？增加靶向治疗药物是否会更好？S-1 vs Capecitabine in GC韩国韩国 IIIIII期试验期试验 (ARTIST): (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助可切除胃癌术后辅助XPXP与与XP + XP + 放疗的放疗的III III 期试验期试验: : 安全性分析安全性分析Lee, et al. ASCO GI 2009XP:希罗达希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多最多 6 疗程疗程D2 根治胃癌根治胃癌主要终点主要终点: 3年无病生存率年无病生存率次要终点次要终点:
16、总生存总生存, 毒性毒性, 生物标记分析生物标记分析458 例患者随机化例患者随机化随随 机机化化XP:2 疗程疗程希罗达希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗放疗 45 Gy5周周XP:2 疗程疗程Lee, et al. ASCO GI 2009韩国韩国IIIIII期试验期试验(ARTIST): (ARTIST): 3/4 3/4度临床不良事件度临床不良事件韩国韩国 IIIIII期试验期试验 (ARTIST): (ARTIST): 3/4 3/4 度临床不良事件度临床不良事件Lee, et al. ASCO GI 2009韩国韩国 IIIIII期试验期试验 (ARTIST): (AR
17、TIST): 结论结论l胃癌术后胃癌术后XPXP化疗可以耐受；化疗可以耐受；l在在XPXP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；l大部分患者完成了计划的术后治疗；大部分患者完成了计划的术后治疗；l无病生存结果将在无病生存结果将在 20112011年公布；年公布；Lee, et al. ASCO GI 2009术后辅助化疗 目前术后辅助化疗尚未达成共识目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危患者，高危I期期患者患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）
18、 国内推荐方案：国内推荐方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S-1S-1联合顺铂或奥沙利铂联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S-1 :FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S-1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S-1S-1联合紫杉烷类（联合紫杉烷类（? ?） 卡培他滨、卡培他滨、S-1S-1单药单药术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗基本原则 术后辅助化疗开始时间：术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后术后各脏器功能基本恢复正常，应尽
19、早进行，最好在术后4周左右周左右开始，不宜超过开始，不宜超过8-12周周 如超过如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药化疗。应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药化疗。胃癌术后辅助化疗的疗程胃癌术后辅助化疗的疗程l尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行尚无一致结论，欧美
20、倾向于数月，日本多施行1 1年年l由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验沿用结肠癌的经验 以以6 6月为合适月为合适? ? 最长不超过最长不超过1212月？月？术后放化疗术后放化疗 术后放化疗目的：减少局部复发术后放化疗目的：减少局部复发 D0D0或或D1D1切除术后患者，放化疗有助于改善生切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。存期。 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨Adjuvant Therapy: Chemo, RT or Both?胃癌术后复发转移模式决定
21、术后治疗模式的选择!肿瘤学临床实践指南肿瘤学临床实践指南(中国版中国版)2010年年 第一版第一版NCCN手术结果手术结果R0切除切除1R1切除切除1R2切除切除1M1Tis或或T1，N0T2，N0T3，T4或任何或任何T，N+观察观察随访（见随访（见GAST-5）观察或对部分患者观察或对部分患者m给予化放疗给予化放疗j,k（以氟尿嘧啶类（以氟尿嘧啶类为基础）或为基础）或ECF方案（如术前使用过）方案（如术前使用过）(1类类)考虑考虑S-1单药辅助单药辅助 治疗治疗 4550.4 Gy放疗放疗+同时予以氟尿嘧啶类（同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）为基础、卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（首
22、选）序贯的放疗增敏剂（首选）序贯5-FU（甲酰四氢叶酸）或卡培他滨甲酰四氢叶酸）或卡培他滨或或ECF方案（方案（1类）类）* 4550.4Gy放疗放疗+同时予以氟尿嘧啶类（同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（1类）类） + 5-FU（甲酰四氢叶酸）或卡培他滨甲酰四氢叶酸）或卡培他滨4550.4 Gy放疗放疗+同时予以氟尿嘧啶类（同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（1类）类） 或或化疗化疗 j或或最佳支持治疗最佳支持治疗 n随访（见随访（见GAST-5）姑息治疗（见姑息治疗（见GAST-5
23、）jklmn*见见全身治疗原则（全身治疗原则（GAST-C）。见见放射治疗原则（放射治疗原则（GAST-D）。R0：切缘阴性；：切缘阴性；R1：切缘有镜下残余病灶；：切缘有镜下残余病灶；R2：切缘有肉眼残余病灶或：切缘有肉眼残余病灶或M1B。高危因素包括肿瘤低分化或组织学分级高、淋巴管浸润、神经系统浸润或年龄高危因素包括肿瘤低分化或组织学分级高、淋巴管浸润、神经系统浸润或年龄50岁。岁。见见胃癌最佳支持治疗原则（胃癌最佳支持治疗原则（GAST-E）。适用于适用于D0/D1式术后患者。式术后患者。S-1单药辅助化疗仅针对单药辅助化疗仅针对D2根治术后患者，对于根治术后根治术后患者，对于根治术后I
24、I期或期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。手术切除手术切除胃胃 癌癌术后治疗术后治疗GAST-3NCCN胃癌临床实践指南(中国版)推荐S-1+DDP成为转移性或局部晚期胃癌一线成为转移性或局部晚期胃癌一线标准方案标准方案S-1单药成为胃癌单药成为胃癌II期和期和IIIA期期D2根治术后根治术后标准辅助化疗方案，对于标准辅助化疗方案，对于IIIB期的年老体弱期的年老体弱或体力状况较差的患者同样适用。或体力状况较差的患者同样适用。S-1单药成为老年及身体状况较差患者一线单药成为老年及
25、身体状况较差患者一线标准治疗新选择标准治疗新选择 新辅助化疗/围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式!新辅助化疗的适应征新辅助化疗的适应征 新辅助化疗的目标：新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移减少术后复发转移 延长患者生存期延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（癌（2A）新辅助化疗药物及方案的选择 来源于晚期胃癌化疗：非单药！ 高效、低毒：降期、安全 手
26、术根治性切除率高 循证医学证据 个体化Eligible patients: Adenocarcinoma of the stomach or lower third of the oesophagus (from 1999), suitable for curative resection Non-metastatic disease Stage II or greaterChemotherapy (ECF):Epirubicin 50mg/m2, IV day 1Cisplatin 60mg/m2, IV day 15-FU 200mg/m2/day, continuous infusion
27、, days 1-21(cycles repeated every 3 weeks)PrimaryOverall survivalSecondaryProgression-free survivalSurgical resectabilityQuality of LifeRecruitment: July 1994-April 2002 Peri-operative ChemotherapyMRC “MAGIC” trialStudy entry and randomizationPre-operative chemotherapy:ECFx3Post-operative chemothera
28、py:ECFx3SurgerySurgeryS armN=253CSC armN=2503-6 weeks6-12 weeksCunningham et al NEJM 2006Pre-operative chemotherapy and surgery trial profileCSCN=250Commenced pre-operative chemotherapyN=237 (95%)Completed pre-operative chemotherapyN=215 (86%)Proceeded to surgeryN=229 (92%)(N=209 completed peri-oper
29、ative chemo)Proceeded to surgeryN=244 (96%)SN=253Cunningham et al NEJM 2006Surgical outcomes and pathology59% of surgery performed (N=473) were gastrectomies. Others: oesophagogastrectomy, non-resectional or unknown.Cunningham et al NEJM 2006SurvivalLogrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% C
30、I 0.53 - 0.81)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0122436486072163250190253EventsTotalCSCSProgression-free Survival rate Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0122436486072149250170253EventsTotal
31、Survival rate CSCSPFS*OverallCunningham et al NEJM 2006MAGIC: 结论结论Cunningham et al NEJM 2006Cunningham et al NEJM 2006可切除胃癌围手术期化疗patient data-based metaanalysis:CT+S vs S 从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为5年绝对生存率提高4% R0切除率67% vs 62% P=0.03P.G. Thirion et al,ASCO
32、 2007 abstr 4512P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512新辅助化疗评价及手术时机新辅助化疗评价及手术时机 首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周周 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.新新辅辅助助化化疗疗推推 ECF（推推荐荐分分级级为为1）或或其其衍衍生生方方案案ECX、EOX、EOF（2A） 氟氟尿尿嘧嘧啶啶类类药药物物联联合合顺顺铂铂或或奥奥沙沙利利铂铂（推推荐荐分分级级为为2），联联合合紫紫杉杉烷烷类类（2?）如如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等等择择联联合合化化疗疗方方案案，尽尽量量避避免免选选择择单单药药；可可考考虑虑的的化化疗疗方方案案有有： 术术前前化化疗疗周周期期数数为为2-3周周期期（2B） 新新辅辅助助化化疗疗多多结结合合术术后后辅辅助助化化疗疗同同时时进进行行Thanks
