1、肺癌肺癌简介： 肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。1.男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性占第二位。2.肺癌病因尚不完全明确，有研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10-20倍，吸烟的年龄越小，患肺癌的几率越高。3.近年来被动吸烟者患肺癌的机率也明显增加。4.城市居民肺癌发病率比农村高，可能与城市的大所污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟并加强城市环境卫生工作。肺癌肺癌定义： 肺癌（Lung cancer)发生于支气管粘膜上皮，亦称支气管肺癌。指的是发生于肺实质的癌症，一般而言不包含其它起源的中胚层肿瘤，或者其它恶性肿
2、瘤如类癌、恶性淋巴瘤、或是转移自其它来源的肿瘤。肺癌分类根据生物学特性肺癌可分为： 纯小细胞肺癌（肺燕麦细胞癌） 小细胞肺癌 小细胞肺癌混合鳞癌 混合型小细胞肺癌 小细胞肺癌合并腺癌 肺腺癌 非小细胞肺癌 肺鳞癌 肺大细胞癌SCLC NSCLCSCLC：一种特殊病理学类型的原发型肺癌，有明显的远处转移倾向，预后差，但多数病人对放化疗敏感。NSCLC：除SCLC以外的其它病理学类型的原发性肺癌，如肺鳞癌、肺腺癌、肺大细胞癌等。肺癌病因肺癌病因：1.吸烟：烟草中的多链芳香烃类化合物（苯并芘）和亚销胺均有很强的致癌活性。可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因（如RAS）激活和抑癌基因
3、（如P53、FHIT等）失活，进而引起细胞转化，最终癌变2.职业和环境接触：如常期职业接触铝制品副产品、石棉、砷、铬化合物、焦碳炉等。3.电离辐射：如矿内氡及其子体浓度过高诱发支气管小细胞癌。4.既往肺部感染：如肺结核、支气管扩张等5.大气污染：工业和交通发达区，石油、煤和沥青公路尘埃等产生的含有苯并芘致癌烃等有害物污染大气。6.遗传因素：家族聚集、遗传易感性及免疫功能低下等。肺癌的临床表现 肺癌的临床表现：1.局部症状：咳嗽、痰中带血或咯血、胸痛、胸闷、气急、声音撕哑2.全身症状：发热、消瘦和恶病质3.肺外症状：肺源性骨关节增生症、与肿瘤有关的异位激素分泌综合征等4.外侵和转移症状：淋巴结转
4、移、胸膜受侵转移、上腔静脉综合症、肾转移、消化道转移、骨转移等多脏器转移肺癌诊断诊断：1.X线检查：2.支气管镜检查：3.细胞学检查：主要指痰细胞学检查4.剖胸探查术5.ECT检查6.纵隔镜检查肺癌的临床检验肺癌临床检验的重要指标：1.CEA：癌胚抗原，一种广谱性肿瘤标志物2.NSE（神经特异性烯醇化酶）：NSCLC的首选标志物3.CYFRA21-1（细胞角蛋白片段19）：对肺鳞癌诊断高敏。4.SCC（鳞状细胞癌抗原）：对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。肺癌的分期（版本较老）临床上常用的是TNM分期系统。该系统是应用最广泛的、对肿瘤播散范围进行分期的评估体系。肿瘤（Tumour）、淋巴结（
5、Node）与转移（Metastasis） T：1.T0:表明癌症只限于气道通路的内层细胞，无扩散，就是平时讲的原位癌2.T1:肿瘤大小3cm,无扩散，无累及其它器官3.T2:肿瘤大小3cm扩散到脏层胸膜，累及主要支气管，部分阻塞所道4.T3:累及一侧主要支气管，扩散到胸壁、膈肌、纵隔胸膜等，癌症已经造成肺炎或全肺萎缩，以上症状出现一种即为T35.T4:扩散到纵隔、心脏、气管、脊柱等，在同一个肺叶里有两个或两个以上独立的肿瘤结节，有恶性性质的胸水，以上症状出现一个即为T4肺癌的分期（版本较老） N： 1.N0:没有扩散到淋巴结 2.N1:只扩散到肺内、肺门淋巴结 3.N2:已扩散到气管周围淋巴结
6、或纵膈淋巴结，累及的淋巴结位置位于患肺同侧 4.N3:扩散到同侧或者对侧锁骨上淋巴结，和（或）扩散到患肺对侧肺门或者纵隔淋巴结 M： M0：没有远处转移 M1：远处转移（M1a:在对侧肺叶内有其他转移结节；伴有胸膜结节的肿瘤或恶性胸腔（或心包）积液。M1b:远处转移）肺癌的分期（版本较老） TNM综合分期： 1.0期：T0；N0；M0 2.IA期：T1；N0；M0 3.IB期：T2；N0；M0 4.IIA期：T1；N1；M0 5.IIB期：T2；N1；M0或T3；N0；M0 6.IIIA期：T1；N2：M0或T3；N2；M0或T3；N1；M0或T3；N3；M0 7.IIIB期：任何T；N3；M
7、0或T4；任何N；M0 8.IV期：任何T；任何N；M1肺癌的治疗（简述）1.化疗：化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要接受化疗。化疗对SCLC的疗效无论早期或晚期均较肯定。化疗也是治疗NSCLC的主要手段，其肿瘤缓解率为40%-50%，化疗一般不能治愈NSCLC，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗分治疗性和辅助性化疗，根据不同组织学分类选用不同化疗药物和方案。2.放疗：放疗对SCLC效果最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最差。放疗是一种局部治疗，常需要联合化疗，根据不同情况采取同步放化疗或交替化放疗。放疗分为根治治疗、姑息治疗、术前新辅助治疗、术后辅助放疗及腔内放疗。3.肺癌的外科治疗：
8、肺癌外科治疗主要适合于早中期（III期）肺癌、IIIa期肺癌和肿瘤局限在一侧胸腔的部分选择性的IIIb期肺癌。4.靶向及联合治疗：非小细胞肺癌生物靶向治疗药物 酪氨酸激酶抑制剂靶点： 1.针对EGFR的TKI：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、阿法替尼，主要通过抑制酪氨酸激酶内源性受体的活性而达到抑制EGFR的表达。吉非替尼可用在进展期或转移型NSCLC，并且EGFR突变阳性患者中的一线治疗。 2.针对ALK重排的TKI：克唑替尼（以ALK、ROS1、MET为靶点的小分子抑制剂，用于ALK重排的晚期NSCLC患者）、色瑞替尼（以ALK、和IGF-1为靶点的小分子抑制剂，用于ALK阳性的克
9、唑替尼治疗后进展或无法难受的患者） 抗肿瘤血管生成：如贝伐珠单抗，可和VEGF结合干涉肿瘤血管的生成。 国产药：盐酸埃克替尼，我国完全自主研发的EGFR-TKI抑制剂，适用于既往接受过至少一个含铂方案化疗失败后的晚期NSCLC。与NSCLC相关基因 人类表皮生长因子受体（Human epidermal growth factor receptor,HER/erbB)家族是酪氨酸激酶受体，他们包括4种同源的跨膜蛋白，各成员酪氨酸激活性域高度保守，结构和功能具有很高同源性，是受体间相互作用及交叉激活的分子结构。 HER1(erbB1或EGFR） HER2(erbB2或Neu) HER3(erbB3
10、) Her4(erbB4)HER/erbBEGFR EGFR：是一个巨大的跨膜糖蛋白，分子量为180KDa，本身有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子（EGF）组合可启动细胞核内相关基因，从而促进细胞分裂增殖。胃癌、膀胱癌、头颈鳞癌等EGFR表达增高。 2004年表皮生长因子受体（EGFR）突变被发现并成为晚期NSCLC患者个体化治疗的基础。这项发现证实了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对EGFR突变患者具有较高的肿瘤缓解率及持久的疾病控制。现在已成为具有EGFR突变患者的标准一线治疗。EGFR-TKI治疗肺癌的中位无疾病进展生存期（PFS）为8.4-13.6个月，中位总生存期为22-38个月
11、。ALK（间变性淋巴瘤激酶） 间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因，首次发现是在间变性大细胞淋巴瘤中，是2号、5染色体转位融合的一部分。随后在NSCLC细胞中发现，包含了ALK基因的染色体2p段发生部分倒位或易位而形成融合基因。ALK+的NSCLC靶向治疗主要通过抑制激活的ALK酪氨酸激酶蛋白。治疗ALK阳性的NSCLC的第一步是在诊断活检标本中确定ALK的融合基因。 检测方法：ALK荧光原位杂交 常用抑制剂： 克唑替尼：为一种口服剂，小分子AKL、MET、和ROS1酪氨酸激酶的靶向抑制剂。（有1/3会发生获得性耐药，如ALK1206突变、ALK1196M、ALK融合基因拷贝数增加、ALK融合基因丢
12、失、KARS基因突变等） 其它ALK抑制剂：LDK 378（诺华） AP26113（阿瑞雅德）RAS基因 RAS基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被发现，这种子代病毒中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，称为RAS基因。 RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种：1.H-ras、K-ras、N-ras,分别定位在11、12和1号染色体上。 K-ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径，并能抑制肿瘤细胞生长；若发生异常突变，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。 52%肺腺癌病人有K-ras突变。 （正常状态为野生型，非正常状态为突变型）。 K-ras基
13、因突变见于20%的NSCLC患者，其中肺腺癌占30%-50%。 常用药物如：安卓健，可间接抑制RAS活性MET MET是一种肝细胞生长因子（HGF）酪氨酸激酶受体，是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物。在非小细胞肺癌中，MET激活途径多样，可作为非小细胞肺癌的原发驱动基因，也可作为继发耐药的旁路基因。 蛋白过度表达、基因扩增、和突变可导致MET异常 20%的EGFR阳性突变肺癌患者进行EGFR-TKI治疗时发生抵抗。MET扩增被认为是发生抵抗的机制。因此抗MET药物与EGFR-TKI联用是延缓或克服其治疗抵抗的手段。BRAF BRAF是一种癌基因，它编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/
14、RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子，参与调控细胞生长、分化和凋亡。 BRAF突变与EGFR突变、KRAS突变、ALK重排均相互排斥ROS1、RET ROS1：是一类位于染色体6q21的原位癌基因，是一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。ROS1基因重排阳性与ALK重排阳性的NSCLC患者有相似的临床特征，即年轻、从不吸烟的患者。 ROS1阳性的药物如：克唑替尼 RET：RET基因位于10号染色体，可编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白，主要参与细胞增殖、迁移、分化及神经导航等生物过程。RET基因融合在非小细胞肺癌患者中常见于低分化肿瘤和无吸烟史者 RET阳性的药物如：卡博替尼、凡德
15、他尼P53基因 P53基因：人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为53KDa的蛋白质。野生型使癌细胞凋亡，从而防止癌变，还具有帮助细胞修复缺陷的功能。突变型提高癌变。 目前与TP53相关的药物均处于临床在研阶段，最快的也在临床期。 检测到TP53突变的患者，还是建议临床化疗或者考虑其它治疗方式。VeriStrat检测 VeriStrat多肽组质谱检测，用于帮助临床医生对不具有EGFR突变的晚期NSCLC患者给出精确医学诊断。医生可于72小时内得到检测结果。根据检测结果，病人可被分为两类：VeriStrat-Good的患者有良好的预后，可以预期对EGFR-TKIs有显著临床反应，而VeriStra
16、t-Pool患者的预后较差，对EGFR-TIKs无显著反应，建议进行基础治疗或全身治疗。安诺优达 非小细胞肺癌基础版二代个体化新鲜组织+10ml血 FFPE+10ml血ctDNA10ml血9基因EGFR、ALK、ERBB2、ROS1、MET、KARS、BRAF、RET、 TP5310种药物克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、达拉菲尼、威罗菲尼安诺优达 非小细胞肺癌基础版检测基因（9个）突变类型关联靶向药物临床意义EGFR指南推荐点突变/插入缺失厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼(AZD9291）携带某些EGFR突变（如EXON19 DEL, L8
17、58R）的肿瘤对EGFR抑制剂敏感；携带某些EGFR突变（如T790M）的肿瘤可能对一代EGFR抑制剂耐药，但对新一代EGFR抑制剂敏感ALK指南推荐融合/点突变克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、色瑞替尼携带ALK融合的肿瘤对ALK抑制剂敏感；携带某些ALK突变（如L1196M）的肿瘤可能对一代ALK抑制剂耐药，但对新一代ALK抑制剂敏感ERBB2（HER2)指南推荐拷贝数变异/点突变阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼携带某些ERBB2突变（如EXON20 INS）的非小细胞肺癌肿瘤对ERBB2抑制剂敏感，对EGFR抑制剂耐药ROS1指南推荐融合克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、卡博替尼、色瑞替尼携带ROS
18、1融合的肿瘤对ROS1抑制剂敏感；对EGFR抑制剂耐药MET指南推荐拷贝数变异克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、卡博替尼携带MET拷贝数扩增的肿瘤对MET抑制剂敏感RET指南推荐融合卡博替尼携带RET融合的肿瘤对RET抑制剂敏感BRAF指南推荐点突变达拉菲尼、威罗菲尼携带某些BRAF突变（如V600E）的肿瘤可能对BRAF抑制剂敏感KRAS点突变厄洛替尼、吉非替尼携带KRAS突变（如G12，G13, Q61）的肿瘤易对EGFR的靶向抑制剂耐药TP53拷贝数变异/点突变不良预后因子解读药物汇总（11个）克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、达拉菲尼、威罗菲尼
19、、帕唑帕尼备注：红色字体：国内上市绿色字体：FDA上市蓝色字体：在研药物安诺优达 非小细胞肺癌全面版检测基因23个靶药基因17个ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2化药基因6个CDA、ABCB1、XRCC1、ERCC1、GSTP1、MTHFR解读药物26个靶药19个克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、贝伐单抗、舒尼替尼、曲妥珠单抗、依维莫司、重组人血管内皮抑制素、奥希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、达拉菲尼、威罗菲尼、阿法替尼、纳武单抗、尼达尼布、Port
20、razza化药7个吉西他滨、紫杉醇、卡铂、奈达铂、顺铂、奥沙利铂、培美曲塞红色字体：国内上市绿色字体：FDA上市蓝色字体：在研药物二代个体化新鲜组织+10ml血 FFPE+10ml血6800ctDNA10ml血8300检测基因55个靶药基因34个ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2、AKT1、BRCA1、BRCA2、CDK4、CDK6、CDKN2A、CXCR4、DDR2、FGFR3、FLT3、HRAS、JAK1、JAK2、MAP2K1、PIK3R1、TS
21、C1、IDH1化药基因21个CDA、ABCB1、XRCC1、ERCC1、GSTP1、MTHFR、ATIC、C8orf34、CASP7、CYP1A1、CYP1B1、CYP4B1、DYNC2H1、DPYD、ERCC2、MTRR、NQO1、SEMA3C、SOD2、UGT1A1、XPC解读药物84个靶药64个达沙替尼、拉帕替尼、索拉非尼、尼妥珠单抗、西罗莫司/雷帕霉素、阿帕替尼、Cobimetinib、奥拉帕尼、帕尼单抗、帕纳替尼、鲁索利替尼、曲美替尼、凡德他尼、依鲁替尼、帕博西尼、司美替尼、替西罗莫斯/坦罗莫司、来那替尼、entrectinib、坦螺旋霉素、Brigatinib、ASP8273、AZ
22、D4547、AZD5363、NVP-BGJ398、buparlisib、BMS-690514、卡奈替尼、达克米替尼、沃利替尼、ganetespib、pictilisib、HM61713、德立替尼、Binimetinib、MK-2206、PD0325901、培利替尼、洛拉替尼、瑞他霉素、诺司替尼、多韦替尼、XL647、AG-120、Defactinib化药20个多柔比星（阿霉素）、甲氨蝶呤、长春瑞滨、多西他赛、依托泊苷、异环磷酰胺、环磷酰胺、长春新碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶、表柔比星、伊立替康、卡培他滨安诺优达 非小细胞肺癌高级版二代个体化新鲜组织+10ml血 FFPE+10ml血ctDNA10ml血红色字体：国内上市绿色字体：FDA上市蓝色字体：在研药物
