1、CSCO_小细胞肺癌2S SC CL LC C1.Clinical Lung Cancer.2012,13:1534提示： 靶向于神经内分泌细胞 & 上皮细胞或肺干细胞？Cancer Cell 2011；19:754-64SCLC SCLC 的细胞起源的细胞起源567N=97 OSJM Hou,et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 17初治SCLC（标准治疗）85%CTCs (+)15%CTCs (-)基线CTCs50CTCs500个治疗后，CTCs阳性率下降疾病进展时，CTC水平升高12 51个连续病人符合标准，均为初治SCLC 局限期n=27，广泛期n=24。局限期中
2、有19例接受了化放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP 采集血标本时间点：基线、治疗后、复发Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.13分期分期转移器官的数目转移器官的数目血液采集的时间血液采集的时间Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.14Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.15基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高CTCs的下降与治疗的缓解率相关Anjan
3、a Ranganathan, et al. 2012 ASCO Abstract 7092.161718SCLCSCLC发生的可能分子机制发生的可能分子机制1920临临床床研研究究I/II期临床，DC为基础的p53疫苗或联合化疗调控p53基因不稳定细胞的存活和生长Hsp90抑制剂，STA-9090 治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523）调控RB基因的异常21二、可能的分子机制二、可能的分子机制癌基因癌基因22BH3BH3模拟小分子模拟小分子Bcl-2Bcl-2抑制剂抑制剂23入组标准 (n=165)l 广泛期SCLC，之前未接受化疗l ECOG PS 0-2 1
4、8岁l 足够器官功能l 无症状脑转移卡铂(C)依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg /3h d1-3Obatoclax维持治疗至PDn=82卡铂(C)依托泊苷(E)n=82R1:1主要终点：缓解率(RECIST)次要终点l OSl PFSl 1年OSl QOLl 安全性研究组对照组C. J. Langer, I. Albert, P. Kovacs, L. Blakely, et al. ASCO 201124治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认CR: 完全缓解; PR：部分缓解; SD: 疾病稳定25总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0-1分的人群OS26
5、27Mol Cancer Ther. 2012 Jan 528EXTRACELLULARSIGNALSCELL MEMBRANEINTRACELLULARSIGNALS Cell Cycle CDK and gene transcriptionTurnover/degradation by ubiquitin-proteasome pathway(molecular chaperone: HSP90)ErbB familyEGFR, HER2/neuIGFR, cytokines, etc.Phospholipids, e.g. LPAPDGFR, c-KITRRasRaf1MEKERKPI3
6、kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivationPI3K/AKT/mTOR途径29P13K/AKT/mTORP13K/AKT/mTOR途径途径30m mT TO OR R 抑抑制制剂：剂：依依维维莫莫司司( (R RA AD D0 0临临床床研研究究Clin Cancer Res. 2010 ;16(23):5900-7. 口服依维莫司10mg/天直至疾病进展 结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。复治的SCLC 31四、
7、四、HedgehogHedgehog信号通路信号通路32Arm 1Arm 2Arm 3Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cisplatin d1 and etoposide d1-3. GDC-0449 d1-21. Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cixutumumab d1, 8, 15.主要终点: PFS 次要终点:RR, OS, toxicityN=1773334TK:tyrosine kinase； PCDE：cisplatin,cyclophosphamide, 4-epidoxorubicin and etopos
8、ide; Rs:resistant; S:sensitive; UT:untreated; ns:nonsigificant.35初治广泛期初治广泛期SCLC随机1：1顺铂或卡铂联+依托泊苷+BSC(N=50)顺铂或卡铂联+依托泊苷+贝伐单抗(N=52)n主要终点 PFSJ Clin Oncol. 201136结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中加入贝伐单抗治疗小细胞肺癌，可以提高PFS，毒性反应可以耐受。然而，不能提高总体的OS。37Clinicaltrials.org, NCT00698516口服拓扑替康+贝伐珠单抗 （口服拓扑替康2.3 mg/m2 ，qd x 5 ，贝伐珠单抗15
9、 mg/kg IV，d1 ，3周重复） 主要终点: 3个月的PFS次要终点 : PFS 和OS, RR复发的SCLC N=5038Clinical Cancer Research Vol. 10, 41014108, June 15, 2004 Histopathology 2005, 47, 517522.Med Oncol (2010) 27:11191122European Journal of Cancer 39 (2003) 793799uSCLC存在c-kit高表达，舒尼替尼作用靶点之一是c-Kit。舒尼替尼对kit 9号外显子突变胃间质瘤患者的疗效尤为明显。u小细胞肺癌高加索裔患
10、者中： - 40% of SCLC 样品表达c-kit蛋白，外显子9和 11突变率为2/60和1/60。c-kit 表达与生存无关。 - 14/22 SCLC表现为CD117阳性，外显子11突变阴性。39初治SCLC100 mg XL184Daily for 12 wPR or CR SD主要终点：疗效2012, Clinicaltrials.orgXL184XL184Placebo次要终点：MET 及其下游分子与疗效的相关性40414243Michael J. et al.Chest 1997 l;112(1):256-6144正在进行的临床研究正在进行的临床研究45I Ip pi il l
11、i iDA批准了施贵宝公司的ipilimumab,能够显著提高晚期治疗晚期黑色素瘤的存活率，有效延长3.5个月。nipilimumab是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4) 的人源化单克隆抗体CTLA-4是T细胞免疫反应的负调控蛋白，可抑制免疫系统抗肿瘤效应。4647Annals of Oncology ,August 2, 201248同步同步IPI + Pac/Carbo序序贯贯IPI + Pac/Carbo对对照照p + Pac/Carbo 治治疗疗期期维维持期持期随随访访期期CCCCCCC
12、CCCCCCCCCCCppppppppIPIIPIIPIIPIppq3wq12w随随访访期期随随访访期期 ppIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIRANDOMIZE1:1:1一线一线Stage IIIb/IV NSCLC (n=204)ED-SCLC (n=130)IPI：IpilimumabP: 安慰剂C：化疗Annals of Oncology ,August 2, 201249主要研究指标 是在NSCLC中比较： 免疫相关无进展生存(irPFS)次要研究指标 ED-SCLC中的irPFS 根据mWHO的PFS 总生存(OS) 根据免疫相关疗效评价标准(irRC)以及根据改良W
13、HO标准(mWHO)的最佳总体有效率 根据irRC和mWHO的疾病控制率安全性Annals of Oncology ,August 2, 201250C CA A1 18 84 40 04 41 1 S S同步序贯51Annals of Oncology ,August 2, 201252 序贯组OS有改善的趋势 事后分析也确认OS改善趋势 同步组中没有改善趋势Annals of Oncology ,August 2, 201253主要终点总生存次要终点接受盲态研究药物患者的OS免疫相关无进展生存 (irPFS)根据mWHO的PFS根据mWHO的最佳总体有效率（BORR）根据mWHO的疗效持续时间入组标准组织学或细胞学确认的广泛期SCLCECOG 0-1排除标准既往接受过针对肺癌的全身性治疗（包括疫苗及靶向治疗）不稳定的脑转移灶既往严重自身免疫或免疫介导疾病
