1、/受体阻滞剂在慢性受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用共识肾脏病高血压治疗中的应用共识解读解读 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂临床概念临床概念- -涵盖范围广涵盖范围广 11期期-5-5期；期；原发、继发；原发、继发；免疫异常；免疫异常；代谢疾病；代谢疾病；血管疾病；血管疾病；药物损害；药物损害；等等等等持续蛋白尿、血尿；持续蛋白尿、血尿；电解质紊乱及酸碱失衡；电解质紊乱及酸碱失衡；贫血；贫血；骨病；骨病；多系统代谢异常；多系统代谢异常；肾损害的不断进
2、展；肾损害的不断进展；终末期肾脏病（终末期肾脏病（ESRDESRD）Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 事件/1000病人年P0.001P=0.32P=0.13P1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOT研究研究From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old. ASCVD = atherosclerotic c
3、ardiovascular disease. GFR=glomerular filtration rate.ManjunathManjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.15GFR59 (mL/min/1.73 m2) n=44460GFR89 (mL/min/1.73 m2) n=766590GFR150 (mL/min/1.73 m2) n=7241p-value 0.001自基线起的时间自基线起的时间 (天天)未发生动脉粥未发生动脉粥样硬化性心血样硬化性心血管疾病的比例管疾病的比例0500100015002000250030001.000.800.840
4、.880.920.96肾功能减退,心血管事件发生率显著升高American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290M eta -A n a ly sis: L o w er S y sto lic B P R esu lts in S lo w er R a tes o f D eclin e in G F Rin P a tien ts W ith a n d W ith o u t D ia b etes1 3 01 3 41 3 81 4 21 4 61 5 01 5 41 7 01 8 0r = 0 .6 9 ; P 0 .
5、0 5S B P (m m H g )GFR (mL/min/y) U n tre a te dh y p e rte n s io n0-2-4-6-8-1 0-1 2-1 4P a rv in g H H e t a l. B r M e d J . 1 9 8 9 .V ib e rti G C e t a l. J A M A . 1 9 9 3 .K la h r S e t a l. N E n g J M e d . 1 9 9 4 .H e b e rt L e t a l. K id n e y In t. 1 9 9 4 .L e b o v itz H e t a l.
6、K id n e y In t. 1 9 9 4 .M o s c h io G e t a l. N E n g l J M e d . 1 9 9 6 .B a k ris G L e t a l. K id n e y In t. 1 9 9 6 .B a k ris G L . H y p e rte n s io n . 1 9 9 7 .G IS E N G ro u p . L a n c e t. 1 9 9 7 .B a k ris e t a l. A m J K id n e y D is . 2 0 0 0 ;3 6 :6 4 6 . CKD3-5期患者期患者50%-7
7、5%有高血压有高血压积极降压能够有效延缓肾功能的衰退积极降压能够有效延缓肾功能的衰退Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压 (mm Hg)GFR 下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; p 0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂u19651965发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加
8、，肾发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善切除后改善u1970s1970s末期发现：末期发现：CRFCRF患者血儿茶酚胺水平升高患者血儿茶酚胺水平升高u19921992年：年：ConverseConverse等首次发现血透治疗患者的肌肉交等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（感神经活性（MSNAMSNA）增强）增强RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 19121918肾脏疾病时交感神经活性增强肾脏疾病时交感神经活性增强Circulation. 2002;106:1974肾切除对肾切除对ESRD患者交感活性的影响患者交感活性的影响CKDCKD引起交
9、感神经亢进的机制引起交感神经亢进的机制u下丘脑调节作用uRAAS系统激活作用u瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用u其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常活化 液体量液体量钠摄入过多钠摄入过多遗传因素遗传因素交感神经系统交感神经系统 前负荷前负荷血压血压 = = 心输出量心输出量 外周阻力外周阻力交感神经在高血压发病中的作用交感神经在高血压发病中的作用肾交感神经对肾脏的作用肾交感神经对肾脏的作用肾交感神经肾交感神经肾血管肾血管 1 1 AR AR肾小管上皮肾小管上皮 1 1 ARAR肾小球旁器细胞肾小球旁器细胞 AR AR入球小动脉入球小
10、动脉出球小动脉出球小动脉肾血管收缩肾血管收缩肾血流量肾血流量GFRGFR肾素分泌肾素分泌RAASRAASNaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性酶活性小管水钠重吸收小管水钠重吸收近端小管近端小管NaNa+ +-K-K+ +交换交换BPNORASS肾缺血肾缺血腺苷腺苷影响因素：影响因素：肥胖肥胖高血脂高血脂吸烟吸烟血碳酸过多症血碳酸过多症高胆固醇血症高胆固醇血症氧化应激氧化应激感染感染内皮功能内皮功能传入信号传入信号交感活性增加交感活性增加Markus P. Schlaich, Dr, Erlangen 交感神经活性与高血压及靶器官损害交感神经活性与高血压及靶器官损害增生增生血管收缩血
11、管收缩动脉硬化动脉硬化顺应性顺应性左室肥厚左室肥厚心率失常心率失常缺血缺血心衰心衰Na潴留潴留血容量增多血容量增多RASS蛋白尿蛋白尿肾小球炎症肾小球炎症拮抗交感神经系统亢进在拮抗交感神经系统亢进在CKDCKD中的作用中的作用u升高血压升高血压u损伤肾脏损伤肾脏u促进心脏重塑促进心脏重塑u增加心脑血管意外的危险增加心脑血管意外的危险u有效控制血压有效控制血压u减轻靶器官损害减轻靶器官损害u降低降低 CKD CKD 患者死亡率患者死亡率u改善患者长期预后改善患者长期预后抑制交感活性抑制交感活性因此因此: :交感神经过度兴奋交感神经过度兴奋 具有干预价值具有干预价值uCKD中存在交感神经过度兴奋，
12、是CKD进展和CVD并发症的重要机制u干预交感神经活性在CKD治疗中占有重要地位u经纠正容量及抑制RAAS系统后仍未达标的顽固性高血压者，考虑交感神经因素参与 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂第一代第一代受体阻滞剂根据其发展历程分为三代受体阻滞剂根据其发展历程分为三代第二代第二代非选择性竞争性阻断非选择性竞争性阻断11、22肾上腺素能受体肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔和常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔噻吗洛尔负性肌力作用较强负性肌力作用较强第三代第三代选择性的
13、作用于选择性的作用于11肾肾上腺素能受体上腺素能受体常用药物为美托洛尔常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等、阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐慢性心衰时有一定耐受性受性选择性阻滞选择性阻滞11受体，受体，非选择性阻滞非选择性阻滞1212受体受体常用药物为卡维地洛、常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔阿罗洛尔、拉贝洛尔不增加心脏后负荷不增加心脏后负荷 拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 阿罗洛尔阿罗洛尔亲脂性亲脂性 Y Y Y Y 1/2 1/2非选择性（非选择性（1/21/2） Y Y Y Y Y Y心选择性（心选择性（11） N N N N N Na1a1阻断阻断 Y Y Y Y Y Y/受体阻滞比口
14、服受体阻滞比口服 1:3 1:12 1:3 1:12 1:81:8胰岛素敏感性胰岛素敏感性 血清甘油三脂血清甘油三脂 血清血清HDLHDL胆固醇胆固醇 高钾血症高钾血症 Y N Y N N N半衰期半衰期 6-8h 7-10h 6-8h 7-10h 约约11h11h对肾脏影响对肾脏影响RVR RVR RBF RBF GFR GFR 抑制抑制RAAS系统系统降低肾素分泌降低肾素分泌抑制抑制RAAS亢进状态亢进状态降低血压降低血压抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统降低交感神经冲动降低交感神经冲动降低血压降低血压降低心率降低心率降低心肌收缩力降低心肌收缩力心输量减少心输量减少降低耗氧降低耗氧降低外周血
15、管降低外周血管阻力阻力扩张血管扩张血管降低周围血管阻力降低周围血管阻力肾交感神经肾交感神经肾血管肾血管 AR AR肾小管上皮肾小管上皮 AR AR肾小球旁器细胞肾小球旁器细胞 AR AR出入球小动脉收缩出入球小动脉收缩肾血流量肾血流量 GFR肾素分泌肾素分泌RAASNaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性酶活性小管水钠重吸收小管水钠重吸收 NaNa+ +-K-K+ +交换交换阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂高血压高血压降低心肌氧耗降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓度降低肾素、醛固酮浓度减轻心、肾组织的纤维化减轻心、肾组织的纤维化. .血液透析不能清除血液透析不能清除不需调整剂量不需调整剂量不会诱
16、发或加重高钾血症不会诱发或加重高钾血症降压作用在低剂量时主要降压作用在低剂量时主要为为 受体阻滞所致，受体阻滞所致，高剂量时则是高剂量时则是11受体阻滞受体阻滞的作用的作用阻滞骨骼肌阻滞骨骼肌2受体受体-阻滞剂的不足l增加心脏后负l减少肾脏血流灌l 增强胰岛素抵抗l血脂异常 良好的降压作用 降低蛋白尿，延缓CKD进展 不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢 减少CVD并发症/阻滞剂阻滞剂的特殊地位的特殊地位受体受体阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势 糖代谢异常脂质代谢异常冠状动脉痉挛末梢循环障害缓脉当当加上适宜的加上适宜的阻断阻断作用作用第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂 以以阻断
17、剂克服阻断剂克服阻断剂的阻断剂的副作用副作用合并糖或脂代谢合并糖或脂代谢紊乱的高血压紊乱的高血压清除抑制氧自由基生成清除抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性改善糖、脂代谢紊乱改善糖、脂代谢紊乱合并交感神经兴奋合并交感神经兴奋的高血压的高血压有效降压有效降压抗心律失常抗心律失常改善心功能等作用改善心功能等作用合并缺血性心脏病高血压合并缺血性心脏病高血压非杓型高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压合并脑血栓或震颤高血压顽固性高血压顽固性高血压有效地降低血压有效地降低血压保护靶器官功能保护靶器官功能u目标剂量：目标剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率5560次/分达患者耐受剂量u起
18、始剂量：推荐从小剂量开始u剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原则，调整速度因人而异u强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能，增加左室射血分数u强调用药剂量个体化u遵循撤药递减剂量原则:减量过程一般经过37天左右u心功能级 u-度房室传导阻滞uHR50次/分u心源性休克 u病窦综合征 u严重低血压u哮喘u伴有支气管痉挛的COPD u肝功能异常u对药物过敏 /u中枢神经系统：多梦、幻觉、失眠以及抑郁、神志模糊u消化系统：腹泻、恶心、胃痛等症状 ，“硬化性腹膜炎”u肢端循环障碍：四肢冰冷、发绀、脉搏消失、间歇性跛行u支气管痉挛：诱发或加重支气管哮喘
19、的急性发作u低血糖反应：胰岛素治疗的DM患者，延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度u心血管系统不良反应：低血压、心率过慢;突然停药，可产生高血压、快速心律失常、心绞痛加剧、心肌梗死。 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂 经运用临床药理学方法计经运用临床药理学方法计算，阿尔马尔的算，阿尔马尔的 受体阻断作受体阻断作用和用和 受体阻断作用的作用比受体阻断作用的作用比为为1:81:8，证实同时具有适宜的，证实同时具有适宜的 受体阻断作用。受体阻断作用。 这一作用
20、比符合人体内这一作用比符合人体内和和受体均衡阻断作用，有助受体均衡阻断作用，有助于防止长期应用造成的肾上腺于防止长期应用造成的肾上腺功能失调、血脂增高以及胰岛功能失调、血脂增高以及胰岛素抵抗。素抵抗。 、 受体阻断作用和末梢血管的关系模式图受体阻断作用和末梢血管的关系模式图竹越 襄 等：Jpn.Heart J.,24:925,1983阿尔马尔药效动力学阿尔马尔药效动力学阿阿尔马尔尔马尔既具有既具有受体的阻断作用，又具有受体的阻断作用，又具有受体的阻断作用受体的阻断作用血中浓度服用后時间0501001300 2 4 6 812243448（時间）（ng/mL）服用后服用后2 2小时血中浓度到达高
21、峰，半衰期约为小时血中浓度到达高峰，半衰期约为1010小时小时溶解性：水脂双溶（偏脂溶性）溶解性：水脂双溶（偏脂溶性）排泄：肝脏：排泄：肝脏：84% 84% 肾脏：肾脏：16%16%蛋白结合率：蛋白结合率：91%91%10上海第二医科大学学报上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究并高血压的多中心研究结果结果血压血压（mmHg）40608010012014016004周周8周周12周周SBPDBP180P0.01N85上海第二医科大学学报上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,200
22、4阿罗洛尔显著降低血压，有效率达阿罗洛尔显著降低血压，有效率达81.8%81.8%02468101214P0.05上海第二医科大学学报上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔对肾功能无不良影响，阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且且BUNBUN显著下降。显著下降。林珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146 剔除支气管哮喘，严重肝损害，妊娠期或哺乳期女 剔除两周内已经合作过B受体阻滞剂患者阿尔马尔阿尔马尔10mg bid 10mg bid 合用非洛地平合用非洛地平5mg qd 255mg qd 25例例qG1G1qg1g1qg2g2阿尔马尔阿尔马尔 10
23、mg bid 910mg bid 9例例2 2周周降压不达标降压不达标降压达标降压达标指标指标q降压指标降压指标 130/80mmHg130/80mmHgq尿蛋白量尿蛋白量 24h1g24h1g中止标准中止标准q心率心率5012mm)、血清肌酐值1.5mg/dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名抗高血压治疗随机分组，联合治疗，随访期为2年u阿罗洛尔+CCB（氨氯地平）33例u贝那普利+CCB（氨氯地平）32例研究方法研究方法Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)收缩压收缩压舒张压舒张压治疗期
24、间（月）治疗期间（月）血压血压（mmHg） ：p0.01(vs治疗前治疗前) ：p0.05（vsACEI组）组）l 两组均显著降低血压。而对舒张压，阿罗洛尔组比两组均显著降低血压。而对舒张压，阿罗洛尔组比ACEI组降压效果更优异。组降压效果更优异。血压的变化血压的变化血清肌酐值血清肌酐值（mg/dl）治疗期间（月）治疗期间（月）Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)l 治疗期间，阿罗洛尔组血清肌酐无明显改变，而治疗期间，阿罗洛尔组血清肌酐无明显改变，而ACEI组有明显升高趋势组有明显升高趋势血清肌酐值的变化血清肌酐值的变化Hypertens Res, Vol.
25、 24, No. 2 (2001)治疗期间（年）治疗期间（年）#：p0.05(vs治疗前治疗前)：p0.01(vs治疗前治疗前) ：p0.05（vsACEI组）组）左室质量指数左室质量指数#l 阿罗洛尔组左室质量指数在治疗期均显著下降，保护心功能方面作用更优异。阿罗洛尔组左室质量指数在治疗期均显著下降，保护心功能方面作用更优异。左室质量指数的变化左室质量指数的变化u对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量(ACEI需需减量减量)u对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事
26、件发生降低左室重量指数，减少心血管事件发生u主要经肝脏排泄（主要经肝脏排泄（84%），用于透析患者无蓄积（蛋白），用于透析患者无蓄积（蛋白结合率结合率91）用于肾功能障碍高血压患者用于肾功能障碍高血压患者对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；的肾保护作用；l可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；l对中、重度肾功能障碍的患者l主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，。阿尔马尔（盐酸阿罗洛尔）阿尔马尔（盐酸阿罗洛尔）在在CKDCKD各个阶段将可使用的降压药！各个阶段将可使用的降压药！对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；的肾保护作用；l可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；l对中、重度肾功能障碍的患者l主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，。对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；的肾保护作用；l可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；l对中、重度肾功能障碍的患者l主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，。
