1、干燥综合征干燥综合征 sjogren syndrome河南中医学院第二附属医院 干燥综合征干燥综合征l定义定义l病因和发病机制病因和发病机制l临床表现临床表现l辅助检查辅助检查l诊断诊断l治疗治疗概述概述l干燥综合征干燥综合征(Sjogrens Syndrome ，ss)是一种是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。临床表现除外分泌腺功能障碍外，还包括由外分临床表现除外分泌腺功能障碍外，还包括由外分泌腺功能障碍引起的其他一系列表现，以及其他泌腺功能障碍引起的其他一系列表现，以及其他器官的免疫性损伤。器官的免疫性损伤。定义定义l原发性干燥综合征（
2、原发性干燥综合征（primary SS）l 继发于外分泌腺自身免疫功能异常的口眼干燥。继发于外分泌腺自身免疫功能异常的口眼干燥。l继发性干燥综合征继发性干燥综合征l 除了口眼干燥外还伴有其他自身免疫性结缔组织除了口眼干燥外还伴有其他自身免疫性结缔组织病。病。eg. SLE RA SD病因和发病机制病因和发病机制l较强的较强的免疫遗传免疫遗传因素因素l病毒感染病毒感染能促发自身免疫性唾液腺炎能促发自身免疫性唾液腺炎l产生产生相对特异的自身抗体相对特异的自身抗体 SSA和和SSB被认为对被认为对SS 的诊断和病因学有重的诊断和病因学有重要意义。要意义。 l性激素性激素 流行病学lpSS属全球性疾病
3、。属全球性疾病。l在我国人群的患病率为在我国人群的患病率为0.29-0.77,国外老年人群中患病率为国外老年人群中患病率为3%-4%。l抗抗SSA/SSB抗体阳性率抗体阳性率0.3%.l本病女性多见，男女比为本病女性多见，男女比为l:9-1:20。l发病年龄多在发病年龄多在40-50岁也见于儿童。岁也见于儿童。临床表现临床表现l起病缓慢、隐匿，临床表现多样起病缓慢、隐匿，临床表现多样l局部表现局部表现l眼部症状眼部症状l口干症口干症l其他干燥症表现其他干燥症表现临床表现临床表现l系统表现系统表现 l肌肉骨骼症状肌肉骨骼症状l肺部症状肺部症状l肾受累肾受累l消化道症状消化道症状l神经系统病变神经
4、系统病变l血管损害血管损害l自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病眼部症状眼部症状早期表现：眼干，可有异物或烧灼感，视力模糊，似有幕状物，畏早期表现：眼干，可有异物或烧灼感，视力模糊，似有幕状物，畏光，红肿，眼疲劳光，红肿，眼疲劳 症状持续存在，不治疗症状持续存在，不治疗干眼症的并发症：干眼症的并发症：疼痛、强烈畏光疼痛、强烈畏光 角膜损伤角膜损伤 角膜溃疡、穿孔角膜溃疡、穿孔流脓流脓 感染感染眼眶肿块眼眶肿块 肿胀的泪腺肿胀的泪腺口干症口干症l自觉口干、唇干、口渴，咀嚼困难及吞咽困难自觉口干、唇干、口渴，咀嚼困难及吞咽困难l1 猖獗龋齿猖獗龋齿 l2 填充物脱离填充物脱离l3 牙齿缺损牙齿
5、缺损 l4 白色念珠菌感染白色念珠菌感染 l5 口舌烧灼感口舌烧灼感l6 腮腺肿大腮腺肿大其他干燥症表现其他干燥症表现l鼻干燥鼻干燥 感染感染 充血、结痂、鼻出血充血、结痂、鼻出血l气管干燥症气管干燥症 慢性干咳慢性干咳l皮肤干燥症皮肤干燥症 皮肤瘙痒、脱皮皮肤瘙痒、脱皮肌肉骨骼症状肌肉骨骼症状l肌肉肌肉 累及占2%左右，表现为肌痛，肌无力，由间质性肌炎造成l关节关节 约10%病例累及关节，呈现肿痛，常为非侵犯性关节炎。 肺部症状肺部症状l40-50%的患者有咳嗽（支气管干燥症）的患者有咳嗽（支气管干燥症）l少数病人可发生肺间质的纤维化少数病人可发生肺间质的纤维化肾受累肾受累l肾小管间质淋巴细
6、胞浸润导致远端肾小管酸中毒l极少情况下可以低钾性周期性麻痹为首发症状消化道症状消化道症状l口腔干燥 吞咽困难l消化不良l50%的患者有胃部症状，eg.浅表性胃炎，萎缩性胃炎，胃蛋白酶分泌不足，慢性腹泻，腹胀等l自身免疫性肝病lHCV与SS的关系神经系统病变神经系统病变l中枢神经系统受累少见l主要是颅神经和周围神经受损。血管损害血管损害l15%的SS患者有血管炎，从过敏性血管炎到类似结节性多动脉炎的坏死性血管炎自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病l35-45%的的pSS患者有甲状腺病变患者有甲状腺病变l18-24%的有自身免疫性甲状腺炎的有自身免疫性甲状腺炎辅助检查辅助检查l1)眼部1)Sc
7、hirmer（滤纸）试验(+)，即5mm/5min（正常人为5mm/5min）；2)角膜染色(+)，双眼各自的染点10个；3)泪膜破碎时间(+)，即10秒（正常人10秒）；(2)口腔1)唾液流率(+)，即15分钟内只收集到自然流出唾液1.5ml（正常人1.5ml）；2)腮腺造影(+)，即可见末端腺体造影剂外溢呈点状、球状的阴影；3)唾液腺核素检查(+)，即唾腺吸收、浓聚、排出核素功能差；4)唇腺活检组织学检查(+)，即在4mm2组织内有50个淋巴细胞聚集则称为一个灶，凡示有淋巴细胞灶1者为(+)。辅助检查辅助检查l(3)尿PH多次6则有必要进一步检查肾小管酸中毒相关指标。(4)周围血检测可以发
8、现血小板低下，或偶有的溶血性贫血辅助检查辅助检查l(5)血清免疫学检查1)抗SSA抗体：是本病中最常见的自身抗体，见于70的患者；2)抗SSB抗体：有称是本病的标记抗体，见于45的患者；3)高免疫球蛋白血症，均为多克隆性，见于90患者。4)其他：如肺影像学，肝肾功能测定则可以发现有相应系统损害的患者。 2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准年干燥综合征国际分类（诊断）标准I、口腔症状：、口腔症状：3项中有项中有1项或项或1项以上项以上 1、每日感口干持续、每日感口干持续3个月以上；个月以上； 2、成年后腮腺反复或持续肿大；、成年后腮腺反复或持续肿大； 3、吞咽干性食物时需用水帮助、吞咽干性食
9、物时需用水帮助II、眼部症状：、眼部症状：3项中有项中有1项或项或1项以上项以上 1、每日感到不能忍受的眼干持续、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；个月以上； 2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；、有反复的砂子进眼或砂磨感觉； 3、每日需用人工泪液、每日需用人工泪液3次或次或3次以上次以上III、眼部体征：下述检查任、眼部体征：下述检查任1项或项或1项以上阳性项以上阳性 1、Schirmer I 试验（）（试验（）（5mm/5min）；）； 2、角膜染色（）（、角膜染色（）（4 van Bijsterveld计分法）。计分法）。2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准年干燥综合征国际分类（诊断
10、）标准IV、组织学检查：、组织学检查： 下唇腺病理示淋巴细胞灶下唇腺病理示淋巴细胞灶1（指（指4mm2组织内至少组织内至少有有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一灶）个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一灶）V、 唾液腺受损：下述检查任唾液腺受损：下述检查任1项或项或1项以上阳性；项以上阳性； 1、唾液流率（）（、唾液流率（）（1.5ml/15min）；）； 2、腮腺造影（）；、腮腺造影（）； 3、唾液腺同位素检查（）、唾液腺同位素检查（）VI、自身抗体：、自身抗体： 抗抗SSA或抗或抗SSB（）（双扩散法）（）（双扩散法） 项目的具体分类项目的具体分类1、原发性干燥综合征：、原发性干燥综合征：无任何潜
11、在疾病的情况下，有下无任何潜在疾病的情况下，有下 述述2条则可诊断：条则可诊断： a. 符合表符合表1中中4条或条或4条以上，但必须含有条目条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和（组织学检查）和/或条目或条目VI（自身抗体）；（自身抗体）； b. 条目条目III、IV、V、VI 4条中任条中任3条阳性。条阳性。2、继发性干燥综合征：、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），而符合表织病），而符合表1的的I和和II中任中任1条，同时符合条目条，同时符合条目III、IV、V中任中任2条。条。3、必须除外：、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，颈
12、头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。 治疗治疗l三阶段疗法三阶段疗法第一阶段第一阶段外部湿润替代外部湿润替代疗法（口腔、疗法（口腔、眼、鼻腔、皮眼、鼻腔、皮肤、生殖道）肤、生殖道）第二阶段第二阶段促进体内内源促进体内内源性分泌（已证性分泌（已证明对口干燥症明对口干燥症有效）。有效）。第三阶段第三阶段当患者伴有系统当患者伴有系统症状时，需皮质症状时，需皮质类固醇和（或）类固醇和（或）细胞毒性药物治细胞毒性药物治疗疗治疗治疗l尚无可
13、以根治疾病的方法。尚无可以根治疾病的方法。l目前对目前对pSS的治疗目的主要是缓解患者症状。阻的治疗目的主要是缓解患者症状。阻止疾病的发展和延长患者的生存期。止疾病的发展和延长患者的生存期。pSS的治疗包括的治疗包括3个层次个层次l涎液和泪液的替代治疗以改善症状；涎液和泪液的替代治疗以改善症状；l增强增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌；分泌；l系统用药改变系统用药改变pSS的免疫病理过程，最终保护患的免疫病理过程，最终保护患者的外分泌腺体和脏器功能。者的外分泌腺体和脏器功能。口干燥症口干燥症l减轻口干较为困难，人工涎液的效果很不理想；减轻口干较为
14、困难，人工涎液的效果很不理想；l实用的措施是保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口实用的措施是保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能腔继发感染的可能.l停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品、停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品、抗高血压药物、利尿剂、精神类药物等。抗高血压药物、利尿剂、精神类药物等。l某些中成药：六味地黄丸某些中成药：六味地黄丸,玉泉颗粒等。玉泉颗粒等。干燥性角结膜炎：干燥性角结膜炎：l人工泪液滴眼可以减轻眼干症状，预防角膜损伤，减少眼部并发症。人工泪液滴眼可以减轻眼干症状，预防角膜损伤，减少眼部并发症。l人工泪液，有多种非处方制剂。黏度不同，有的含
15、有透明质酸。我院常用聚乙二人工泪液，有多种非处方制剂。黏度不同，有的含有透明质酸。我院常用聚乙二醇滴眼液（思然）、玻璃酸钠。醇滴眼液（思然）、玻璃酸钠。l应鼓励患者根据自己的情况使用，最大限度地缓解症状。应鼓励患者根据自己的情况使用，最大限度地缓解症状。l在夜间患者还可以使用含甲基纤维素的润滑眼膏，以保护角、结膜。在夜间患者还可以使用含甲基纤维素的润滑眼膏，以保护角、结膜。l国外有人以自体的血清经处理后滴眼。国外有人以自体的血清经处理后滴眼。l含有皮质激素的眼药水对眼干疗效不佳且能引起角结膜上皮细胞的变性和穿孔，含有皮质激素的眼药水对眼干疗效不佳且能引起角结膜上皮细胞的变性和穿孔，故不宜应用。
16、故不宜应用。l某些药物如利尿剂、抗高血压药、雷公藤可以加重口、眼干燥，应尽量避免使用。某些药物如利尿剂、抗高血压药、雷公藤可以加重口、眼干燥，应尽量避免使用。钾盐的代替疗法钾盐的代替疗法l用于肾小管酸中毒合并有低钾血症者；用于肾小管酸中毒合并有低钾血症者；l有低血钾性瘫痪者宜静脉补充氯化钾；有低血钾性瘫痪者宜静脉补充氯化钾；l缓解期可口服枸橼酸钾或缓释钾片，大部分患者需终缓解期可口服枸橼酸钾或缓释钾片，大部分患者需终身服用。身服用。l顽固低钾血症：加用橙子、香蕉，效果明显。顽固低钾血症：加用橙子、香蕉，效果明显。肌肉、关节痛肌肉、关节痛l非甾体抗炎镇痛药。非甾体抗炎镇痛药。l羟氯喹：每天最大剂
17、量。羟氯喹：每天最大剂量。400 mg，可用于缓解，可用于缓解患者的疲劳、关节痛和肌痛等症状。患者的疲劳、关节痛和肌痛等症状。l短程小剂量糖皮质激素短程小剂量糖皮质激素(例如泼尼松例如泼尼松5-10 mg)。刺激外分泌腺体的分泌功能刺激外分泌腺体的分泌功能lM3胆碱能受体激动剂：胆碱能受体激动剂： 刺激外分泌腺分泌。刺激外分泌腺分泌。l目前常用的药物有毛果芸香碱目前常用的药物有毛果芸香碱(匹罗卡品匹罗卡品)和和cevimeline(目前尚无中文名称目前尚无中文名称)。l毛果芸香碱是乙酰胆碱类似物，可刺激胆碱能受体，对毛果芸香碱是乙酰胆碱类似物，可刺激胆碱能受体，对M3受体作用较强。毛果受体作用
18、较强。毛果芸香碱芸香碱5mg，每日，每日3次次(每日剂量每日剂量1020mg)可以增加涎液流率。不良反应包括可以增加涎液流率。不良反应包括出汗、频繁排尿、肠激惹，对消化道溃疡、哮喘和闭角性青光眼的患者禁用。出汗、频繁排尿、肠激惹，对消化道溃疡、哮喘和闭角性青光眼的患者禁用。在临床使用的剂量范围内，患者的不良反应并不多，耐受性良好。在临床使用的剂量范围内，患者的不良反应并不多，耐受性良好。lCevimeline较毛果芸香碱更特异地作用于外分泌腺体中的较毛果芸香碱更特异地作用于外分泌腺体中的M3受体。受体。Cevimeline 2030 mg，每日，每日3次，治疗干燥综合症患者的口、眼干燥症效果次
19、，治疗干燥综合症患者的口、眼干燥症效果良好，不良反应与毛果芸香碱相似。良好，不良反应与毛果芸香碱相似。l此外，环戊硫酮片此外，环戊硫酮片(正瑞正瑞)、溴己新片、溴己新片(必嗽平必嗽平)和盐酸氨溴索片和盐酸氨溴索片(沐舒坦沐舒坦)等也可以等也可以增加外分泌腺的分泌功能。增加外分泌腺的分泌功能。免疫抑制和免疫调节治疗l对于有重要脏器受累的患者，如间质性肺炎，应对于有重要脏器受累的患者，如间质性肺炎，应使用糖皮质激素治疗。使用糖皮质激素治疗。l对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环磷酰对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。胺、硫唑嘌呤等。l出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化
20、疗。出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。糖皮质激素糖皮质激素l对合并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血对合并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等要给予糖皮质激素治疗。细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等要给予糖皮质激素治疗。l糖皮质激素剂量应根据病情轻重决定糖皮质激素剂量应根据病情轻重决定,剂量与其他结缔组织病治剂量与其他结缔组织病治疗用法相同。疗用法相同。l肾小管酸中毒的患者主要是替代疗法，但如果是新发病例，或者肾小管酸中毒的患者主要是替代疗法，但如果是新发病例，或者肾脏病理显示为小管及其周围以炎性病变为主的，也可以考虑激肾脏
21、病理显示为小管及其周围以炎性病变为主的，也可以考虑激素疗法或加免疫抑制剂的治疗，泼尼松素疗法或加免疫抑制剂的治疗，泼尼松0.5-1 mg/kg/d。羟氯喹羟氯喹l羟氯喹羟氯喹200-400 mg可以降低可以降低ss患者免疫球蛋白患者免疫球蛋白水平。水平。l在一些研究中也可以改善涎腺功能。在一些研究中也可以改善涎腺功能。l对关节肌肉疼痛、乏力以及低热等全身症状时，对关节肌肉疼痛、乏力以及低热等全身症状时，是一个合理的治疗选择是一个合理的治疗选择。免疫抑制剂免疫抑制剂l甲氨蝶呤，10-20mg/周l硫唑嘌呤 l2 mg/kg/d，l环孢素 2.5-5mg/kg/dl环磷酰胺 大剂量免疫球蛋白大剂量
22、免疫球蛋白l对于出现神经系统受累或血小板减少的患者可静脉用大剂量免对于出现神经系统受累或血小板减少的患者可静脉用大剂量免疫球蛋白疫球蛋白0.4g/kg/d，连用，连用3-5 d，需要时可以重复使用。，需要时可以重复使用。l如果出现由如果出现由pSS导致的中枢神经系统病变，应该采用大剂量糖导致的中枢神经系统病变，应该采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗，同时应用环磷酰胺。皮质激素静脉冲击治疗，同时应用环磷酰胺。l对于合并原发性胆汁性肝硬化的患者应使用熊去氧胆酸治疗。对于合并原发性胆汁性肝硬化的患者应使用熊去氧胆酸治疗。生物制剂生物制剂l有报道利妥昔单抗有报道利妥昔单抗(rituximab，美罗华，抗
23、，美罗华，抗CD20单克隆抗体单克隆抗体) 它对它对pSS常规治疗常规治疗效果不佳的患者，且有严重的关节炎、严重的血细胞减少、周围神经病变以及相效果不佳的患者，且有严重的关节炎、严重的血细胞减少、周围神经病变以及相关的淋巴瘤均有较好的疗效。关的淋巴瘤均有较好的疗效。l利妥昔单抗利妥昔单抗375 mgmz，每周，每周1次治疗次治疗SS患者，患者，12周后患者主观症状显著缓解，周后患者主观症状显著缓解，涎腺有残余功能的患者涎液流率也有明显增加。涎腺有残余功能的患者涎液流率也有明显增加。lSS患者使用利妥昔单抗发生血清病样不良反应的概率较高，同时使用较大剂量的患者使用利妥昔单抗发生血清病样不良反应的
24、概率较高，同时使用较大剂量的糖皮质激素有可能减少这种不良反应的发生。糖皮质激素有可能减少这种不良反应的发生。l利妥昔单抗能否最终改变利妥昔单抗能否最终改变Ss病程，消除病程，消除pSS外分泌腺体中的异常免疫反应，还需外分泌腺体中的异常免疫反应，还需要更长时间、更大样本的观察。要更长时间、更大样本的观察。抗焦虑抗焦虑l干燥综合症患者常常精神心理方面的问题。个人体会个人体会l对于难以控制的干燥综合症患者，采用抗病毒治疗有效。预后预后l本病预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可以本病预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发
25、。l内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差;l其余系统损害者经恰当治疗大多病情缓解，甚至恢复其余系统损害者经恰当治疗大多病情缓解，甚至恢复日常生活和工作。日常生活和工作。47写在最后写在最后成功的基础在于好的学习习惯成功的基础在于好的学习习惯The foundation of success lies in good habits 结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
