1、血栓性微血管病血栓性微血管病Thrombotic MicroAngiopathy1血栓性微血管病(TMA)v一组疾病构成的临床综合征 n微血管病性溶血n血小板消耗n其它脏器受累2分成两大类分成两大类v病因明确v病因不确切，与临床症状相关3TMA的分类的分类v病因明确病因明确 感染诱发感染诱发 大肠杆菌，志贺毒素大肠杆菌，志贺毒素Verotoxin相关肺炎链球菌相关肺炎链球菌补体调节功能障碍补体调节功能障碍 遗传性遗传性 补体补体H因子，因子，I因子，膜共同因子蛋白因子，膜共同因子蛋白 获得性获得性 如抗如抗H因子抗体因子抗体 VMF裂解酶裂解酶ADAMTSI3缺乏缺乏 家族性家族性ADAMTS
2、I3缺乏缺乏 获得性获得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性缺乏：自身免疫性 药物诱导药物诱导 维生素维生素B12代谢缺陷代谢缺陷 奎宁奎宁4v病因不确切，与临床症状相关病因不确切，与临床症状相关 HIV感染感染 肿瘤及肿瘤化疗和放疗肿瘤及肿瘤化疗和放疗 移植和神经钙蛋白抑制剂移植和神经钙蛋白抑制剂 妊娠、妊娠、HELLP综合征、口服避孕药综合征、口服避孕药 系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征 肾小球肾炎肾小球肾炎 家族性（不包括病因明确）家族性（不包括病因明确） 未分类未分类56HUS微血管内皮损伤微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病硬皮病妊娠妊娠恶性恶性高血压高血压
3、血管炎血管炎肿瘤肿瘤/化疗化疗其它其它移植移植 血栓性微血管病血栓性微血管病TMA7发病机制发病机制损伤血管的因素损伤血管的因素感染：病毒和病毒感染：病毒和病毒 抗体和免疫复合物抗体和免疫复合物药物药物 易感性易感性补体系统异常：补体系统异常：C3或或H因子因子降低降低vWF 异常异常Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement consumptionEnhanced vascular shear stressAbnormal vWF fragmentation血
4、栓性微血管病（血栓性微血管病（TMA）8内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物9一、致病微生物：大肠杆菌vVerotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染感染vE. coli-O157:H7有腹泻、出血性结肠炎的有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS） 90%为为VTEC感染感染其中其中70%为为O157:H710VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血
5、性结肠炎Verotoxin进入肠道血进入肠道血循环与粒细胞结合循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS11内皮细胞损伤的效应v微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，Shig TOXIN, ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成n血小板粘附n白细胞粘附n消耗补体vVon Willebrand Factor （vWF）异常n异常释放：超大分子n降解片段异常n剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点n异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成12一、致病微生物：产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌vRBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich）抗
6、原nTF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖v正常人存在IgM抗TF抗原的抗体v神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC PLT 内皮细胞病内皮细胞病HUS13内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物14vWF因子v主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-Palade 小体n单体225kD，细胞内为多聚体n是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade
7、 小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。n分泌后被剪切酶降解v可作为内皮细胞的标志分子n内皮细胞损伤时可释放vWFv参与血栓形成15vWF因子的功能v发挥因子载体蛋白的作用v在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓16vWF剪切酶vADAMTS-13na new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease familyn基因定位 9 (q34), 编码1427a
8、an调节vWF 活性Tsai JASN 2003;14:1072-108117vWF与ADAMTS-1318Moake NEJM 20021920A：正常人：正常人ADAMTSI3分分子活性正常，子活性正常，可裂解超大分可裂解超大分子的子的VWF多聚多聚体；体；B：TTP患患者者ADAMTSI3活性极低，不活性极低，不能裂解大分子能裂解大分子的的VWF多聚体，多聚体，从而引起血小从而引起血小板聚集，形成板聚集，形成血小板和血小板和VWF为主的微血栓。为主的微血栓。2122vWF剪切酶的活性与疾病活动相关23ADAMTS-13活性下降v主要见于TTPn其它：SLE？vADAMTS-13的自身抗体
9、n见于70%-80%散发TTPv基因突变n遗传性、家族性n多个突变已经被发现24Cohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-925TMA in LN Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant RevisionLN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB (g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI (%)6(85.8)6(1
10、0.9)0.001AP (%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI 21.47.117.55.20.087ADAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50 (n)AECA 6/70/50 (n)AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 26内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫
11、复合物v药物27补体异常与补体异常与aHUSvComplement mutationsnHeterozygotes (haploinsufficienct)（杂合体）nReduced expressionnExpressed but dysfunctionaln10% combinedFactor HLiver, plasma20%-30%MCP(CD46)cell10%-20%Factor ILiver, plasma5%-15%C3Liver, plasma10%-15%FBLiver, plasma5%28vC3转换酶（C3bBb）的调节蛋白n抑制形成n加速降解vH因子可识别自体细胞并与
12、之结合n防止补体的裂解作用vH因子活性下降nC3bBb不能及时灭活：补体持续活化n不能抑制内皮细胞上补体的活化n内皮细胞损伤引起TMAH因子：补体替代途径主要的调节蛋白因子：补体替代途径主要的调节蛋白Ferreira et al. Scand J Immunol 2003;58:572-5772930H因子、补体活化与TMA的关系31H因子下降的原因v基因突变nH因子缺乏n可为常染色体显性或隐性遗传v自身抗体n散发性TTP/aHUSnSLE?Dragon-Durey MA, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:555-6332FH相关疾病相关疾病vHeterozyg
13、ous FH: could not bind C3 firmlyFactor H dysregulationaHUSAMDDDD33内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物34sFLT-1与与preeclampsiav4%-5% pregnancy world widenFailure of remodeling of uterine spiral arteriesnMaternal systemic response FLT-1ECVEGFs
14、FLT-1 (sVEFGFR-1) VEGF胎盘血管生成不良先兆子痫35JEM 200636内皮细胞损伤的机制v致病微生物n大肠杆菌n肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏n基因突变n自身抗体v补体成分活性下降n基因突变n自身抗体vsFLT-1v其它抗体及免疫复合物v药物37抗体及免疫复合物v抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤n同种异体器官移植的急性排异n自身免疫性疾病如SLEn肿瘤诱发的HUSv抗内皮细胞抗体？n儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型n可以固定补体v抗VEGF抗体v抗血小板抗体38药物v抗肿瘤药物nMitomycin（MMC）： 2%-10%nBleom
15、ycinnCisplatinvCysA，FK506v抗血小板药物nTiclopidinev其它39肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、脾、心肌及肠曾见到血栓形成及纤维素坏死。 v肾小球n内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质n管腔狭窄、偶见血栓n儿童肾小球病变重n成人多为小球缺血v小动脉n洋葱皮样改变n节段纤维素样坏死n血管极血管瘤4041424344454647v免疫病理n小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积v超微病理n肾小球毛细血管内皮细胞肿胀n内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理-248实验室检查vPLT：2-10万/mm3vHb1
16、00g/LnLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白v破碎RBCvCoombs test：阴性nS. Pneumoniae相关HUS例外vD+HUS：WBC、核左移4950临床表现vVerotoxin相关的典型HUSv不典型HUSvTTP51临床表现v 本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，北美洲3岁。印度约60%2岁。国内报道1组38例，19例为713岁。性别以男性为主，与国外无明显差异。v 前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%15%。前驱期约持续316天（平均7天）。无胃肠炎前驱症
17、状者死亡率明显较高。v 前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。患儿苍白、虚弱。高血压占30%60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水肿，30%50%病人肝脾肿大，约1/3病人有皮肤瘀斑及皮下血肿，15%30%小儿有黄疸。52临床表现v有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。60%有发热。在阿根廷及澳大利亚则中枢神经系统症状较常见占28%52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。v 主要决定预后的是肾脏损害的程度。86%100%有少尿，30%病人无尿（持
18、续4天数周）。某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。大多数病人肾功能可完全恢复。有的发生慢性肾功能不全及高血压。本病患儿可有复发，复发者预后差。 53Verotoxin相关的典型HUSv多由E.coli O157:H7感染n感染源：未煮熟的牛肉n流行性n与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万nD+HUSn90%可以完全恢复n便培养E.coli O157:H7阳性54不典型HUSv与D+HUS不同n严重胃肠道症状n急性无尿n恶性高血压n50%ESRDv儿童S. Pneumoniae相关HUS55急性TTPv突发神经症状v紫癜v发烧vHUS三联征56并发症并发症v 急期可出现各种
19、急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。57诊断诊断v 根据先驱症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征不难作出诊断，但应与其他原因引起的急性肾功能衰竭、肾小球肾炎、血小板减少及溶血性贫血等鉴别。5859治疗v冰冻血浆疗法n非典型或成人HUSv针对各种类型的治疗v治疗过程由PLT和LDH监测Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and
20、tissue injury60治疗治疗1v本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。v1.急性肾功能衰竭的治疗 与一般急性肾功能衰竭治疗相似（详见急性肾功能衰竭节）。应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。v 2.透析的适应证：24小时无尿；BUN迅速升高；严重水负荷过重如充血性心力衰竭及容量性高血压而对速尿无反应者；电解质及酸碱平衡紊乱对非透析疗法无反应者，如血钾6mmol/L。v 3.贫血的纠正 应尽可能少输血及输少量血如血红蛋白在50g/L以下，可输洗过三次的新鲜红细胞，2.55ml/(kg次)，在24小时内缓慢输入
21、。由于血小板减少引起的出血可输入血小板。 61v4.抗凝治疗抗凝治疗 现尚无统一的有效疗法。现尚无统一的有效疗法。v (1)肝素治疗：临床上有争议。因本病基本病理变化是局部血肝素治疗：临床上有争议。因本病基本病理变化是局部血管内凝血，理论上有效，但应早期给予并注意本病的出血倾向，管内凝血，理论上有效，但应早期给予并注意本病的出血倾向，宜在严密观察下进行（详见肾静脉血栓形成节）。宜在严密观察下进行（详见肾静脉血栓形成节）。v (2)抗血小板凝聚药：阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的抗血小板凝聚药：阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的时间。但因阿期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制前时间。但因阿
22、期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制前列环素（列环素（PGI2）及血栓素）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止对）的生成，炎防止对PGI2的抑制，用量应小，的抑制，用量应小，13mg/(kgd)。潘生丁量宜大。潘生丁量宜大510mg/(kgd)。v (3)提高血中抗血小板凝聚剂提高血中抗血小板凝聚剂PGI2水平：有报道用水平：有报道用PGI2静脉静脉持续输入，持续输入，3050ng/（kgmin )，输新鲜冻血浆（恢复，输新鲜冻血浆（恢复PGI2活性）或血浆置换疗法（补充刺激活性）或血浆置换疗法（补充刺激PGI2生成）所需血浆因子或生成）所需血浆因子或除去血浆中抑制除去血浆中抑制PGI2
23、的物质），初步观察可升高血小板，并有的物质），初步观察可升高血小板，并有利尿及改善肾功能的作用，尚应进一步研究。利尿及改善肾功能的作用，尚应进一步研究。v (4)其他疗法：肾上腺皮质激素因其有促凝血作用，现已不用。其他疗法：肾上腺皮质激素因其有促凝血作用，现已不用。此外，应注意在因肺炎双球菌引起的此外，应注意在因肺炎双球菌引起的HUC，输血浆是禁忌的。，输血浆是禁忌的。静脉输入静脉输入-球蛋白治疗亦无法。球蛋白治疗亦无法。6263Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）v支持、对症为主，不需血浆治疗v抗肠动力剂中毒性巨结肠v抗菌素治疗VTEC感染n使严重HUS的危险增加17倍n已经形成
24、的verotoxin从细菌的释放增加n造成肠道E.coli O157:H7优势n部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平64非典型HUSv血浆疗法n首选n禁用于S. Pneumoniae相关HUSn正常人血浆有抗TF抗原的抗体v补体成分或ADAMTS-13缺陷n补充？n抑制自身抗体：激素和免疫抑制剂？vS. Pneumoniae相关HUSn抗生素n洗涤RBCn激素？65预后预后v 主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无前驱病者、复发者及有家族倾向者，预后差。50年代病死率曾高达40%50%，由于改进了对急性肾功能衰竭的治疗，近年来病死率已下降至15%左右，有的报道低至4.5%66结结 论论vTMA是多种不同病因构成的临床病理综合征v发病机理既不完全相同，也存在共同通路v治疗应尽可能针对病因，个体化67HUS微血管内皮损伤微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病硬皮病妊娠妊娠恶性恶性高血压高血压血管炎血管炎肿瘤肿瘤/化疗化疗其它其它移植移植 血栓性微血管病血栓性微血管病TMA6869
