1、.1神经系统变性病神经系统变性病.2多系统萎缩多系统萎缩v多系统萎缩（MSA）是于1969年首次命名的一组原因不明的散发性成年起病的进行性神经系统多系统变性疾病，主要累及锥体外系、小脑、自主神经、脑干和脊髓。v本综合征累及多系统，包括纹状体黑质系及橄榄脑桥小脑系，脊髓自主神经中枢乃至脊髓前角、侧索及周围神经。临床上表现为帕金森综合征，小脑、自主神经、锥体束等功能障碍的不同组合。.3v主要表现为锥体外系统功能障碍的纹状体黑质变性（SND）,主要表现为自主神经功能障碍的Shy-Drager综合征（SDS）和主要表现为共济失调的散发性橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）。.4v一、病因及发病机制vMSA的病
2、因不明。目前涉及的有脂质过氧化损伤、酶代谢异常、慢病毒感染、神经元淍亡、少突胶质细胞胞质内包涵体等。v二、病理v神经细胞变性脱失，胶质细胞增生和有髓纤维脱髓鞘。.5三、临床表现v MSA发病年龄多在中年或老年前期（3274岁），其中90在4064岁，明显早于特发性帕金森病，病程39年。v临床有三大主征，即小脑症状、锥体外系症状、自主神经症状。v其中89出现帕金森综合征；78出现自主神经功能衰竭；50出现小脑性共济失调。最常见的组合为帕金森综合征并自主神经功能衰竭或小脑性共济失调并自主神经功能衰竭。此外，相当部分可有锥体束征、脑干损害（眼外肌瘫痪）、认知功能障碍等。.6v特点为：v（1）隐性起病
3、，缓慢进展，逐渐加重；v（2）由单一系统向多系统发展，各组症状可先后出现，由互相重叠和组合。SND和OPCA较易演变为MSA。v（3）临床表现与病理学所见相分离。病理所见病变累及范围往往较临床所见为广，这种分离现象除复杂的代偿机制外，还可能与临床检查粗疏或临床表现滞后于病理损害有关。.7实验室检查直立实验 分别测量平卧位、坐位和直立位血压，站立23分钟内血压下降大于30/20mmHg，心律无变化者为阳性。血液生化检查 血浆去甲肾上腺素含量测定、24h尿儿茶酚胺含量测定均明显降低肌电图检查 被检查的肌肉可出现纤颤电位。脑电图检查 背景多为慢波节律。神经心理检查 轻度认知功能障碍、抑郁和焦虑因子分
4、增高。影像学检查 头颅CT和MRI检查显示脑桥、小脑萎缩。.8四、诊断和鉴别诊断v临床诊断标准v 临床特征：（1）自主神经功能衰竭和（或）排尿功能障碍；（2）帕金森综合征；（3）小脑性共济失调；（4）皮层脊髓功能障碍。v 诊断标准：（1）可能MSA：第1个临床特征加上其他2个特征；（2）很可能MSA：第1个临床特征加上对多巴胺反应不佳的帕金森综合征或小脑共济失调；（3）确定诊断MSA：神经病理检查证实。.9v与其他变性病的叠加及鉴别直立性低血压 临床特征：血压在直立后7分钟内突然下降，大于15mmHg,伴有脑供血不足的症状。直立性低血压的发病率占总人口的4%，老年患者的33%。主要分为：特发性
5、（合并有自主神经系统症状）；继发性（继发各种神经系统疾病）；以及体位调节障碍（血管抑制性晕厥），一般不合并膀胱和直肠功能障碍。帕金森病 有将近10%的患者病理学证实为MSA。另外与家族性OPCA、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、伴有Lewy小体的痴呆等鉴别。.10五、治疗及预后v治疗 无特效疗法，主要为支持及对症治疗。v预后 一般存活时间为56年，最长生存10年。.11橄榄脑桥小脑萎缩橄榄脑桥小脑萎缩v橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）,是一种以小脑性共济失调和脑干损害为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。许多OPCA患者具有家族遗传的倾向，表现为常染色体显性或隐性遗传，现已归类在遗传性脊髓小
6、脑共济失调中SCA-1型。只有散发型者才归为MSA。.12v病因和发病机制v 尚不清楚。（一）生化异常（二）病毒感染学说（三）基因缺陷（四）少突胶质细胞胞质内包涵体（五）其他外伤、创伤等。v病理v OPCA主要病理改变位于延髓橄榄核、脑桥基底核、小脑半球、小脑中脚及部分下脚，特别是橄榄隆起变窄细。.13临床表现v临床表现：v中年或老年前期起病（2363岁），平均发病年龄为49.221.64岁。男/女为1：1。隐袭起病，缓慢进展。v散发性的OPCA主要表现为轻度的小脑性共济失调，逐渐出现饮水呛咳和吞咽困难，病程中常合并明显的帕金森综合征和自主神经功能衰竭症状。v1、小脑性共济失调 是本病最突出的
7、症状，占73，表现为进行性的小脑共济失调，多早期出现。首先表现于双下肢，逐步出现两上肢精细动作不能，动作笨拙与不稳。另外，可有小脑受损症状，如头晕、构音在障碍、断续语言、吞咽困难、饮水呛咳、眼球震颤、意向震颤。.14v2、眼球运动障碍 酷似核上性眼肌麻痹（即上视困难，四肢肌张力高，反射亢进，病理征阳性或阴性），可表现为辐辏障碍及眼外肌运动障碍（各约占60）。慢眼球运动或称扫视运动减慢可能是OPCA特征性临床标志。也可有视神经萎缩。v3、自主神经功能障碍 如直立性低血压、弛缓性膀胱（尿失禁或潴留）、性功能障碍及出汗障碍等。v4、锥体束征 临床表现锥体束症状较轻。v5、锥体外系统症状 3350患者
8、晚期出现帕金森综合征表现。部分出现在肢体不自主舞动、手足徐动，也有伴发闪电样下肢疼痛及深感觉障碍等。v晚期部分患者表现不同程度的痴呆，约占11.1。 .15v（二）实验室检查：v 1、脑脊液正常。v 2、头颅CT表现小脑、脑干萎缩。OPCA患者CT检查应包括以下2个以上征象：（1）小脑沟扩大1.0mm；（2）小脑脑桥池扩大1.5mm；（3）第四脑室扩大4mm；（4）小脑上池扩大；（5）桥前池扩大与延髓前池扩大3.5mm。v3、头颅MRI显示脑干、小脑萎缩，清晰可见小脑蚓部萎缩。常伴有黑质信号减低，而少有壳核信号减低，据此可将OPCA与SDS、SND相区别。v4、脑干听觉诱发电位 第、波潜伏期延
9、长。.16四、诊断及鉴别诊断v缺乏特异性实验室诊断方法，主要依靠临床表现，CT/MRI见程度不同的小脑及脑干萎缩，并排除了其他疾病。v（一） 诊断要点v 1、发病于中年后期，散发性，多起病于50岁左右。v 2、以慢性进行性小脑性共济失调为突出的临床表现。v 3、除小脑症状外，有多系统受累表现，如脑干受累表现为核上性眼球运动障碍，慢眼动；也可累及锥体外系、锥体系及自主神经系统。v 4、可表现进行性智力下降。v 5、CT或MRI显示脑干/小脑萎缩。.17v（二）鉴别诊断v 1、散发型OPCA与遗传型OPCA不易鉴别，前者发病年龄更大些，病程进展更快，多无脊髓症状。v 2、其他有SDS、SND、帕金
10、森病及脊髓小脑共济失调等。.18五、治疗及预后v治疗无特效方法。一般用支持及对症治疗。v本病进展缓慢，通常在起病后510年内正常活动受到影响。少数急性进展性患者可在数月之内丧失独立生活能力。预后不佳，一般病程815年。.19纹状体黑质变性纹状体黑质变性(SND)v一、病因及发病机制v二、病理v病理改变主要表现在黑质致密部及豆状核，黑质神经元广泛丧失，无Lewy小体。豆状核变性最明显，双侧壳核对称性严重萎缩减小，呈灰色，而尾状核不太明显。继发苍白球萎缩。镜下见病变部位神经元丧失，星状神经胶质增生，有铁染色阳性的细胞外颗粒，少突胶质细胞胞质内包涵体。.20v三、临床表现v老年前期（2568岁，平均
11、52岁）发病，散发性，隐袭发病，缓慢逐渐进展，以帕金森综合征为首发症状，在此背景上同时累及中枢神经系统其他部位。约2/3患者在病程中可观察到震颤，但不显著。75100患者锥体外系症状表现为非对称的。v 一般发病较早，并且对左旋多巴疗效无反应或反应极小。v 在锥体外系受损的基础上可出现小脑性共济失调症状，表现为平衡不稳，共济失调等。v 也可联合出现OPCA症状。另外有一半的患者有Shy-Drager综合征表现。另外，部分病人可有尿便控制障碍、锥体束征、皮质下痴呆及神经心理障碍。v 病程呈进行性，一般为38年，平均死亡年龄57岁。v 影像学检查，T2加权像显示豆状核低密度，红核与黑质间正常存在的高
12、信号降低。并显示铁沉积增加。.21四、诊断与鉴别诊断v 诊断标准：v（1）散发性成年隐袭起病的帕金森综合征，对左旋多巴治疗效果不佳；v（2）明显自主神经功能不全综合征；v（3）小脑性共济失调；v（4）锥体束征。v以上四项中，（1）必备，（2）（3）两项具备一项即可，（4）作为参考。v 鉴别诊断：主要与OPCA鉴别，OPCA患者以小脑症状为主，而SND以帕金森综合征症状为主，首发症状多为帕金森步态或震颤，无水平眼运动障碍，另外，颅脑MRI表现侧重不同。v五、治疗及预后v 主要对症治疗。有人认为左旋多巴替代疗法至少对35的患者有暂时性效果。.22Shy-Drager综合征综合征(SDS)vShy-
13、Drager综合征（SDS）又称进行性自主神经功能衰竭、特发性直立性低血压、神经原性直立性低血压。本病是包括自主神经系统在内的中枢神经系统广泛变性的一种少见的疾病，患者均为散发性，临床表现除直立性低血压外，尚有发汗障碍、阳痿等其他自主神经功能障碍及锥体系、锥体外系、小脑性共济失调等躯体神经系统的症状为特点。v 有人认为OPCA如伴有自主神经症状，如直立性低血压、头昏或晕厥、阳痿、大小便失禁等，即被认为是Shy-Drager综合征。.23v一、病因及发病机制v二、病理 主要的病理改变是自主神经中枢即脊髓中间外侧柱节前交感神经元明显减少，有弥漫性变性，交感节和节后纤维也变性。v三、临床表现直立性低
14、血压其他自主神经功能障碍小脑功能障碍也可合并由于锥体外系、基底节或脊髓运动神经元变性引起的躯体神经异常。v 实验室检查：血浆去甲肾上腺素基础水平正常或轻度升高。脑脊液检查无改变。脑电图与诱发电位部分病例轻度改变，无特异性。v MRI或CT检查，显示脑干、小脑有不同程度的体积缩小，脑池、脑室有不同程度的扩大及大脑皮质脑沟增宽等。也可表现为正常。.24四、诊断及鉴别诊断v 诊断的主要依据是：v（1）散发性成年潜隐起病的进行性自主神经功能障碍，临床表现为直立性低血压，立位血压较平卧下降46.67kPa(3050mmHg)/2.67kPa(20mmHg)，而心律变化不大，阳痿或闭经，发汗障碍，排尿功能
15、障碍及瞳孔改变等；v（2）帕金森综合征；v（3）小脑征；v（4）锥体束征；v（5）排除其他疾病。v以上5项中，（1）必备，（2）、（3）两项具备一项即可，（4）、（5）作为参考。.25v 临床表现分为三型：v（1）仅出现进行性自主神经功能障碍；v（2）进行性自主神经功能障碍伴帕金森综合征；v（3）进行性自主神经功能障碍伴小脑体征。v鉴别诊断：与特发性直立性低血压（IOH）;与OPCA、SND鉴别点为，Shy-Drager综合征早期出现直立性低血压、阳痿、尿便功能障碍等自主神经症状。需根据小脑、锥体外系、自主神经症状的侧重予以判断。v治疗及预后v无特效治疗，可对症。v本病为进展性疾病，一般病程为
16、310年。常见的死亡原因是心律失常、肺栓塞和吸入性肺炎。.26运动神经元病运动神经元病.27 运动神经元病（运动神经元病（MND）是病因及发病）是病因及发病机制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角机制目前尚不完全清楚的、累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及大脑皮层锥体细细胞、脑干运动神经核及大脑皮层锥体细胞的慢性进行性疾病。大多数为散发病例，胞的慢性进行性疾病。大多数为散发病例，5%10%为遗传性，其中为遗传性，其中1/5检出为检出为SOD1基因突变，该基因编码铜锌超氧化物歧化基因突变，该基因编码铜锌超氧化物歧化酶。散发病例酶。散发病例1%2%存在存在SOD1基因突基因突变。变。.28 v肌萎缩侧索
17、硬化症（肌萎缩侧索硬化症（ALS）v进行性球麻痹（进行性球麻痹（PBP）进行性脊髓性肌萎缩（进行性脊髓性肌萎缩（ PMA）v原发性侧索硬化症（原发性侧索硬化症（PLS）v家族性家族性ALSv青少年青少年ALSvMadras MNDv单肢单肢MND（或单肢肌萎缩、平山病等）（或单肢肌萎缩、平山病等）原发性原发性MNDMND分类分类.29【ALSALS综合征综合征分类（新）分类（新）】v散发散发ASL综合征综合征（1）Charcot ALS、PMA、PBP、PLS（2）ALS+痴呆和痴呆和/或锥体外系损害或锥体外系损害（3）Madras ALS（4）单肢肌萎缩（平山病）单肢肌萎缩（平山病）（5）A
18、LS伴有伴有NF基因突变和缺失基因突变和缺失（6）关岛）关岛ALS.30v家族性家族性ALSALS综合征综合征（1 1）2121号染色体连锁（号染色体连锁（SOD1SOD1基因突变）基因突变）（2 2）2 2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）（3 3）常染色体显性遗传，与染色体）常染色体显性遗传，与染色体2121无关无关（4 4）9 9号染色体连锁的青少年号染色体连锁的青少年ALSALS（5 5）1515号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传）（6 6）家族性关岛）家族性关岛ALSALS.31vSOD1基因突变基因突变v蛋白质与神经变性病蛋
19、白质与神经变性病v转基因动物的研究转基因动物的研究v兴奋性氨基酸毒性作用兴奋性氨基酸毒性作用v线粒体过氧化损害在发病机制中的作用线粒体过氧化损害在发病机制中的作用病因及发病机制方面的研究进展病因及发病机制方面的研究进展.32MND的流行病学的流行病学【发病率【发病率】 v好发年龄好发年龄 中年人中年人v发病率发病率 15/10万，万，80%为为ALS，致残，致残 率极高率极高v病病 程程 一般为一般为25年年v死亡原因死亡原因 呼吸肌麻痹或其它并发症所致呼吸肌麻痹或其它并发症所致的呼吸衰竭的呼吸衰竭.33v本病多见于中年男性，病程进展缓慢。根据本病多见于中年男性，病程进展缓慢。根据症状分布特点
20、分为数种类型，包括进行性脊症状分布特点分为数种类型，包括进行性脊肌萎缩症，进行性延髓麻痹，原发性侧索硬肌萎缩症，进行性延髓麻痹，原发性侧索硬化，肌萎缩性侧索硬化症等。各类型中以后化，肌萎缩性侧索硬化症等。各类型中以后者最为常见，其他类型可视为变异型者最为常见，其他类型可视为变异型。 .34v（一）、肌萎缩性侧索硬化症：v病变主要侵犯脊髓前角细胞和锥体束，临床上可出现上、下运动神经元损害并存的特征。颈膨大前角运动细胞常先受损害，逐渐侵犯皮质脊髓束。 .35v起病隐袭，缓慢进展，多数从一侧肢体起病隐袭，缓慢进展，多数从一侧肢体开始，再发展为双侧。开始，再发展为双侧。 v首发症状为手指活动不灵、无力
21、，继之首发症状为手指活动不灵、无力，继之发生手部小肌肉萎缩，逐渐向前臂、上发生手部小肌肉萎缩，逐渐向前臂、上臂、肩部漫延，肌萎缩区肌肉跳动感。臂、肩部漫延，肌萎缩区肌肉跳动感。 .36v下肢出现无力，僵直，行走困难，但无肌肉下肢出现无力，僵直，行走困难，但无肌肉萎缩。萎缩。 v双上肢肌肉萎缩，肌力减退，远端重于近端，双上肢肌肉萎缩，肌力减退，远端重于近端，可呈可呈“鹰爪手鹰爪手“，肌萎缩区可见肌束震颤，肌萎缩区可见肌束震颤，肌张力减低，腱反射活跃，霍夫曼征阳性，肌张力减低，腱反射活跃，霍夫曼征阳性， .37v双下肢肌张力增高，下肢腱反射亢进，持续双下肢肌张力增高，下肢腱反射亢进，持续性髌、踝阵
22、挛，病理反射阳性，行走呈痉挛性髌、踝阵挛，病理反射阳性，行走呈痉挛步态，感觉及括约肌正常。步态，感觉及括约肌正常。v随着病程延长，病变波及至延髓或（及）皮随着病程延长，病变波及至延髓或（及）皮质延髓束，出现真性或假性延髓麻痹表现。质延髓束，出现真性或假性延髓麻痹表现。最后患者常被迫卧床，需鼻饲饮食，多死于最后患者常被迫卧床，需鼻饲饮食，多死于肺部感染，病程多为肺部感染，病程多为3-7年。年。 .38v（二）、进行性脊肌萎缩症（二）、进行性脊肌萎缩症v男性多见，发病年龄在男性多见，发病年龄在20-5020-50岁之间，病变仅岁之间，病变仅累及脊髓前角运动细胞，常以颈膨大首先受累及脊髓前角运动细胞
23、，常以颈膨大首先受累。累。 v表现为下运动神经元损害的症状和体征，出表现为下运动神经元损害的症状和体征，出现一侧或双侧手肌无力，大小鱼际肌，骨间现一侧或双侧手肌无力，大小鱼际肌，骨间肌蚓状肌萎缩，严重者呈肌蚓状肌萎缩，严重者呈“鹰爪手鹰爪手”，逐渐，逐渐发展至前臂、上臂和肩胛带肌。发展至前臂、上臂和肩胛带肌。 .39v肌无力，肌萎缩，肌萎缩区肌束颤动，肌无力，肌萎缩，肌萎缩区肌束颤动，肌张力减低，腱反射减弱或消失，病理肌张力减低，腱反射减弱或消失，病理反射阴性，感觉正常。反射阴性，感觉正常。v本病进展慢，存活时间可达本病进展慢，存活时间可达10年以上。年以上。 .40v（三）、进行性延髓麻痹：
24、（三）、进行性延髓麻痹：v 通常在肌萎缩侧索硬化症的晚期出现，通常在肌萎缩侧索硬化症的晚期出现，少数在疾病早期出现，病变侵犯延髓运少数在疾病早期出现，病变侵犯延髓运动神经核，出现真性球麻痹，若病变波动神经核，出现真性球麻痹，若病变波及至双侧皮质延髓束，则出现假性球麻及至双侧皮质延髓束，则出现假性球麻痹。痹。 v本病进展迅速。常在本病进展迅速。常在1-2年内，死于呼吸年内，死于呼吸肌麻痹或肺部感染。肌麻痹或肺部感染。.41 ALSALS诊断标准诊断标准一一. 1994年西班牙年西班牙El Escorial 会议诊断标会议诊断标准准v确诊确诊ALS UMN+LMN的症状和体征（球的症状和体征（球+
25、两个以上部位）两个以上部位）v拟诊拟诊ALS 至少两个部位至少两个部位UMN+LMN受累受累v可能可能ALS 一个部位一个部位UMN+LMN受累；两受累；两个或两个以上个或两个以上UMN 受累。受累。v疑诊疑诊ALS 两个或两个以上两个或两个以上LMN受累受累.42二二. 1998年美国弗吉尼亚年美国弗吉尼亚Airlie House标准标准v临床确诊临床确诊ALSv临床拟诊临床拟诊ALSv实验室辅助可能实验室辅助可能ALSv可能可能ASL.43 ALSALS的诊断依据的诊断依据一一. 进行性病程进行性病程二二. 典型的临床症状和体征典型的临床症状和体征三三. 神经电生理检查（神经电生理检查（E
26、MG、MEP、 SFEMG）四四. 头颅头颅MRI：皮质脊髓束、内囊和大脑脚：皮质脊髓束、内囊和大脑脚 长长T2信号信号.44【可能或【可能或/ /和早期和早期ALSALS的诊断的诊断】v典型病例典型病例90%95%可确定诊断可确定诊断v早期病变，早期病变，43%误诊的机会误诊的机会v胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌EMGvSFEMG.45 v发病年龄：发病年龄：Ranganathan等报告年轻人等报告年轻人发病预后相对较好；发病年龄越晚预后发病预后相对较好；发病年龄越晚预后越差越差v首发症状：下肢受累逐渐累及上肢最后首发症状：下肢受累逐渐累及上肢最后累及球部者存活时间
27、较长；球部为首发累及球部者存活时间较长；球部为首发症状，有明显的症状，有明显的UMN受累者预后相对较受累者预后相对较好好影响影响ALS预后因素预后因素.46v受累部位：球部和肢体上、下运动神经受累部位：球部和肢体上、下运动神经元同时受累预后较差。元同时受累预后较差。vSFEMG：无阻滞预后相对较好。：无阻滞预后相对较好。v其它因素：美国其它因素：美国Rudnicki对对85例例ALS的的研究结果认为心脏病和吸烟者预后差和研究结果认为心脏病和吸烟者预后差和高血压对预后无明显的影响。高血压对预后无明显的影响。.47 ALS/MND的多方位治疗和前景展望的多方位治疗和前景展望一药物治疗一药物治疗1.
28、 力如太：已经上市的唯一药力如太：已经上市的唯一药2. -Tocopherol：v法国法国Desnuelle等多种心、随机、双盲、等多种心、随机、双盲、安慰剂对照安慰剂对照III期临床试验期临床试验v入组病人入组病人289例，均为确诊或可能的例，均为确诊或可能的ALS病人，病程病人，病程 5年。年。.483. Xaliprodenv法国法国Meininger报告了作用于神经生长因报告了作用于神经生长因子的药物的子的药物的III期临床试验结果期临床试验结果v不同程度的改善肺活量和肌力不同程度的改善肺活量和肌力.49二呼吸机辅助治疗二呼吸机辅助治疗v非侵入性正压呼吸机辅助呼吸（非侵入性正压呼吸机辅
29、助呼吸（NIPPV）目前目前PPV主要在发达国家使用，其作用主要在发达国家使用，其作用是改善气体交换、改善临床症状、延长是改善气体交换、改善临床症状、延长存活时间及增强对活动后缺氧的耐受。存活时间及增强对活动后缺氧的耐受。.50vNIPPV适应症适应症（1）PCO245cm H2O；（2）血氧饱和度）血氧饱和度88%，持续，持续5分钟；分钟；（3）最大吸气压）最大吸气压 60mmHg；（4）FVC 50%。.51三三. 干细胞移植和转基因治疗干细胞移植和转基因治疗v干细胞移植的种类干细胞移植的种类v动物实验动物实验v临床应用及在临床应用及在ALS治疗中的前景。治疗中的前景。.52四四. 其它辅助治疗其它辅助治疗v各种营养支持疗法各种营养支持疗法v社会工作者、心理医生和康复师等参与社会工作者、心理医生和康复师等参与的综合性治疗的综合性治疗v计算机辅助系统在日常生活和提高生活计算机辅助系统在日常生活和提高生活质量方面的作用质量方面的作用.53v谢谢谢谢!
