1、糖尿病肾病的规范化治疗糖尿病肾病的规范化治疗内容提要内容提要一一. .糖尿病肾病概述糖尿病肾病概述二二. .糖尿病肾病的发病机制糖尿病肾病的发病机制三三. .糖尿病肾病的临床表现糖尿病肾病的临床表现四四. .糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断五五. .糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗一一. .糖尿病肾病概述糖尿病肾病概述伴随着人类文明的进步，生活方式及饮伴随着人类文明的进步，生活方式及饮食结构的改变食结构的改变 ，糖尿病的发病率在不断，糖尿病的发病率在不断的上升。的上升。20132013国际糖尿病联盟国际糖尿病联盟IDFIDF发布全球发布全球“糖尿病地图糖尿病地图”IDF公布的公布的2013年全
2、球糖尿病患者（年全球糖尿病患者（2079岁）最多的岁）最多的10个国家，个国家，中国高居榜首（单位：百万）中国高居榜首（单位：百万）国际糖尿病联盟国际糖尿病联盟IDFIDF发布全球发布全球“糖尿病地图糖尿病地图”糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病（糖尿病肾病（Diabetic nephropathy, DNDiabetic nephropathy, DN）是指）是指糖尿病所引起的肾脏疾病，临床上主要表现为持续糖尿病所引起的肾脏疾病，临床上主要表现为持续性蛋白尿，病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和性蛋白尿，病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚。肾小球毛细血管基底膜增厚。糖尿病肾
3、病糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最主要的微血管病变之一。DN 是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。 1 型和2 型糖尿病均可发生DN，且均与糖尿病的病程有关。据统计资料表明，DNDN已跃升为终末期肾功能衰竭已跃升为终末期肾功能衰竭(ESRF)(ESRF)首首位病因，位病因，目前在我国DN发病率亦呈快速上升趋势。 糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因在我国也呈快速上升趋势在我国也呈快速上升趋势 DN DN 的发生和
4、发展，与遗传因素、代谢因素、血流的发生和发展，与遗传因素、代谢因素、血流动力学改变、激素、生长因子、细胞因子、氧化应动力学改变、激素、生长因子、细胞因子、氧化应激、炎症以及足细胞损伤等因素有关。激、炎症以及足细胞损伤等因素有关。长期高血糖是长期高血糖是DN DN 发生发展的发生发展的关键原因关键原因, ,高血糖所致高血糖所致的肾脏血流动力学改变以及血糖代谢异常所致的一的肾脏血流动力学改变以及血糖代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏病变的系列后果是造成肾脏病变的基础基础, ,众多生长因子、细众多生长因子、细胞因子被激活以及氧化应激则是病变形成的胞因子被激活以及氧化应激则是病变形成的直接机直接机制制
5、。肾脏血流动力学异常是肾脏血流动力学异常是DN DN 早期的重要特点早期的重要特点, ,表现为高灌注、表现为高灌注、高压力、高滤过，结果导致局部肾素血管紧张素系统（高压力、高滤过，结果导致局部肾素血管紧张素系统（RASRAS）活化、白蛋白尿及蛋白激酶活化、白蛋白尿及蛋白激酶C C、血管内皮生长因子等物质进一、血管内皮生长因子等物质进一步激活。生长激素、胰升血糖素、前列腺素、肾小球加压素步激活。生长激素、胰升血糖素、前列腺素、肾小球加压素和心钠素可使肾小球滤过率和肾血流量增加。和心钠素可使肾小球滤过率和肾血流量增加。与与DN DN 发生发展有关的生长因子和细胞因子相互影响，构成复发生发展有关的生
6、长因子和细胞因子相互影响，构成复杂的调控网络参与杂的调控网络参与DN DN 的发生和发展。的发生和发展。三三. .糖尿病肾病的临床表现糖尿病肾病的临床表现1 1蛋白尿蛋白尿 是DN 最重要的临床表现。早期可以是间歇性的、微量的白蛋白尿；后期常常是持续性的、大量的蛋白尿。临床DN，是指尿白蛋白/肌酐比值持续300g/mg，或尿白蛋白排泄率200g/min，或尿白蛋白定量 300mg/d，或者是常规尿蛋白定量0.5g/d。2 2高血压高血压 DN 中高血压的发生率很高，晚期DN 患者多有持续、顽固的高血压。高血压与肾功能的恶化有关。3 3水肿水肿 在临床糖尿病肾病期，随着尿蛋白的增加和血清白蛋白的
7、降低，患者可出现不同程度的水肿。4 4肾病综合征肾病综合征 部分病人可发展为肾病综合征, 合并肾病综合症的患者常在短期内发生肾功能不全。糖尿病肾病的临床表现糖尿病肾病的临床表现5.5.肾功能异常肾功能异常 DN DN 的肾功能不全与非的肾功能不全与非DN DN 肾功能不全比较，具有以下特点肾功能不全比较，具有以下特点: : (1) (1)蛋白尿相对较多；蛋白尿相对较多； (2) (2)肾小球滤过率相对不很低；肾小球滤过率相对不很低； (3) (3)肾体积缩小不明显；肾体积缩小不明显； (4) (4)贫血出现较早；贫血出现较早； (5) (5)心血管并发症较多、较重；心血管并发症较多、较重； (
8、6)(6)血压控制较难。血压控制较难。四四. .糖尿病肾病的糖尿病肾病的诊断诊断典型病例诊断依据如下，可疑病人需肾活检确诊（金标准）。（1） 确诊糖尿病时间较长，超过5年；或有糖尿病视网膜病变（常早于糖尿病肾病发生）。（2） 持续白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值300g/mg 或尿白蛋白排泄率200g/min或尿白蛋白定量 300mg/d 或尿蛋白定量0.5g/d。早期可表现为微量白蛋白尿。（早期的临床表现，也是主要依据）（3） 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。中华医学会.临床诊疗指南肾脏病学分册M北京：人民卫生出版社，2011.6:110.肾脏病理改变肾脏病理改变 DN 的基本病理特征是
9、肾小球系膜基质增多、基底膜增厚和肾小球硬化，包括弥漫性病变、结节性病变和渗出性病变，早期表现为肾小球体积增大。典型患者可见K-W结节。MassonMasson染色糖尿病肾病（右）与非糖尿病肾染色糖尿病肾病（右）与非糖尿病肾病（左边）肾小球的对比病（左边）肾小球的对比三三. .糖尿病肾病的分期糖尿病肾病的分期（ Mogensen）分期主要特征GFR(ml/min)UAE(ug/min)血压主要病理改变肾小球高滤过期高滤过、肾体积增大增高(约150)正常正常肾小球肥大，GBM和系膜正常正常白蛋白尿期正常白蛋白尿期增高或正常(150130)200明显升高GBM进一步增厚，系膜基质进一步增加，肾小球荒
10、废肾衰竭期终末期肾衰，尿毒症严重下降(10)尿蛋白量可能因肾小球荒废而减少严重高血压肾小球广泛硬化、荒废Adapted from Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535.时间时间 (年年)052030糖尿病开始糖尿病开始 蛋白尿开始蛋白尿开始终末期肾病终末期肾病结构改变结构改变(肾小球基底膜增厚系膜扩展肾小球基底膜增厚系膜扩展)高血压高血压糖尿病肾病的自然进程糖尿病肾病的自然进程明显肾病明显肾病(Scr,升高升高 GFR降低降低)初期肾病初期肾病(高滤过高滤过,微白蛋白尿微白蛋白尿,血压升高血压升高)临床前的肾病临床前的肾病GFR与蛋白尿在
11、在2型糖尿病中微量白蛋白尿型糖尿病中微量白蛋白尿预示了肾脏病变的危险性预示了肾脏病变的危险性病人组和研究病人组和研究观察时间观察时间(年年)蛋白尿的累积发生率蛋白尿的累积发生率（%） 常规定义的常规定义的MATanaka et al., 1998Ravid et al., 1993Ahmad et al., 1997 单次尿标本单次尿标本Gall and Parving (personal comm.) 其他其他MAMA定义定义Mogensen, 1984Yajima et al., 1988Kawazu et al., 1994Haneda et al., 199265551098553.1
12、36.520.734.822.435.64033.3 Caramori et al., Diabetes, 2000De Zeeuw et al; Kidney Int , 2004Primary Composite Endpoint010155Hazard ratio0.5 2.02.954.45.25 Baseline Albuminuria (g/d)Baseline Albuminuria (g/d)0 3.0 g/d1.5 g/d012243648Month0204060% with heart failure 3 g/d1.5 g/d2型糖尿病型糖尿病蛋白尿的基线水平蛋白尿的基线水
13、平和心血管事件相关和心血管事件相关蛋白尿：蛋白尿：2 2型糖尿病中引起死亡率的危险因素型糖尿病中引起死亡率的危险因素1.00.90.80.70.60.50123456年年生存率生存率（所有原因所致的死亡率）（所有原因所致的死亡率）正常白蛋白尿正常白蛋白尿(n=191)微量白蛋白尿微量白蛋白尿(n=86)大量白蛋白尿大量白蛋白尿(n=51)Gall et al., Diabetes, 1995p0.01正常相对于微量或大量白蛋白尿正常相对于微量或大量白蛋白尿p0.05微量相对于大量白蛋白尿微量相对于大量白蛋白尿四四. .糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病不能治愈,治疗也缺乏特异性的治疗方
14、式，治疗目标治疗目标应该是预防其发生、延缓其进展防其发生、延缓其进展。糖尿病治疗的五架马车同样适合糖尿病肾病，治疗方式为综合治疗综合治疗，在此基础上更加注重蛋白尿的调控、肾功能的保护。 四四. .糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的防治第一阶段：糖尿病肾病的预防。对重点人群进行糖尿病筛第一阶段：糖尿病肾病的预防。对重点人群进行糖尿病筛查，采取改变生活方式、控制血糖，预防糖尿病及糖尿查，采取改变生活方式、控制血糖，预防糖尿病及糖尿病肾病的发生。病肾病的发生。第二阶段：糖尿病肾病的早期治疗，出现微量白蛋白尿的第二阶段：糖尿病肾病的早期治疗，出现微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病肾病治疗，减少或延缓大量蛋
15、糖尿病患者，予以糖尿病肾病治疗，减少或延缓大量蛋白尿的发生。白尿的发生。第三阶段：预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并第三阶段：预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗。发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗。 四四. .糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗1.1.改变生活方式改变生活方式2.2.控制血糖控制血糖3.3.控制血压控制血压( (降尿蛋白降尿蛋白) )4.4.控制血脂控制血脂5.5.肾脏替代治疗肾脏替代治疗6.6.其他其他中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. .糖尿病肾病防治专家共识糖尿病肾病防治专家共
16、识20142014版版JJ中华糖尿病杂志。中华糖尿病杂志。2014,62014,6（1111）:792-793:792-793 改变生活方式改变生活方式1.1.（低盐）优质低蛋白饮食。（低盐）优质低蛋白饮食。 钠盐钠盐 每日摄入量控制在每日摄入量控制在2000-2400mg2000-2400mg （低钠饮食配合（低钠饮食配合ACEI/ARBACEI/ARB类药物对糖尿病肾病及心血管疾病的改善方面有协同作用，类药物对糖尿病肾病及心血管疾病的改善方面有协同作用，可以加强疗效）可以加强疗效） 蛋白质蛋白质 蛋白质每日摄入量不超过总热量的蛋白质每日摄入量不超过总热量的15%15%（高蛋白高蛋白摄入加重
17、肾小球内三高、与轻度肾损伤糖尿病患者肾功能的下降、糖摄入加重肾小球内三高、与轻度肾损伤糖尿病患者肾功能的下降、糖尿病合并高血压患者中微量白蛋白尿的发展相关联。）尿病合并高血压患者中微量白蛋白尿的发展相关联。） 微量白蛋白尿患者：微量白蛋白尿患者：0.8-1g/Kg.d0.8-1g/Kg.d 显性蛋白尿患者：显性蛋白尿患者：0.6-0.8g/Kg.d0.6-0.8g/Kg.d 2015ADA 2015ADA指南指南不建议将蛋白质摄入量减少至不建议将蛋白质摄入量减少至0.8g/Kg.d0.8g/Kg.d以下。以下。改变生活方式改变生活方式2.2.戒烟限酒。戒烟限酒。 吸烟是糖尿病肾病患者蛋白尿及肾
18、功能进展吸烟是糖尿病肾病患者蛋白尿及肾功能进展的危险因素。的危险因素。3.3.长期规律运动长期规律运动 可提高胰岛素敏感性、改善糖耐量，减可提高胰岛素敏感性、改善糖耐量，减轻体重，改善脂质代谢，改善内皮功能，控制血糖血压，轻体重，改善脂质代谢，改善内皮功能，控制血糖血压，减缓糖尿病糖尿病肾病的发生发展。减缓糖尿病糖尿病肾病的发生发展。 患者每周至少进行患者每周至少进行150min150min以上中等强度的有氧运动（运动以上中等强度的有氧运动（运动时心率达到最高值时心率达到最高值（220-220-年龄）年龄）的的50-70%50-70%），每周至少运动），每周至少运动3 3天，每周至少安排天，每
19、周至少安排2 2次对抗性训练。（建议在专业人士的次对抗性训练。（建议在专业人士的指导下进行，以提高依从性，减少运动不良后果）指导下进行，以提高依从性，减少运动不良后果）4.4.控制体重控制体重 体重指数（体重指数（BMI=BMI=体重体重/ /身高身高2 2）目标值在目标值在18.5-18.5-24.9kg/m24.9kg/m2 2。控制血糖控制血糖目标：糖化血红蛋白不超过目标：糖化血红蛋白不超过7%7%。 中老年患者适当放宽不超过中老年患者适当放宽不超过7%-9%7%-9%。药物：药物： 包括药物治疗和胰岛素治疗两大类。包括药物治疗和胰岛素治疗两大类。控制血糖控制血糖降糖药物：降糖药物：（1
20、 1）磺脲类）磺脲类 第一代产品因药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，应用于 CKD 患者时半衰期延长，低血糖风险明显增加，因此禁用于该类患者，目前此类药物在临床上已基本被淘汰。常用的为第二代如格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等。主要作用为刺激胰岛素分泌而产生降糖作用。 格列本脲和格列美脲的代谢产物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期较长，可能引起严重的低血糖反应，需从小剂量开始。 格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于前两者。 格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅 5% 由肾脏排泄，受肾功能影响较小。 格列吡嗪、格列
21、齐特、格列喹酮可适用于CKD1-3期患者而无需调整剂量。控制血糖控制血糖降糖药物：降糖药物：（2 2）格列奈类）格列奈类 是非磺脲类胰岛素促泌剂，其具有葡萄糖依赖性，需餐前服用。由于其对基础胰岛素分泌物无明显刺激作用，其引起低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。其他不良反应有过敏反应、胃肠道不适、眼睛异常、肝功能损害等，均较罕见。 主要代表药物有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢，仅 8% 经肾排泄。瑞格列奈期临床试验表明，使用瑞格列奈 7 d 后，肾功能正常患者与不同程度的 CKD 患者相比，血药浓度没有明显差异，提示瑞格列奈在 CKD 患者体内无蓄积。瑞格列奈应用于 CKD
22、 3、4 期或肾脏移植、透析者，均无需调整剂量。控制血糖控制血糖降糖药物：降糖药物：（3 3）双胍类降糖药）双胍类降糖药 目前，二甲双胍被推荐作为 2 型糖尿病控制血糖的一线用药，首选用于单纯饮食控制或体育锻炼无效的 2 型糖尿病，尤其适用于肥胖患者，也与胰岛素联合用于 1 型和 2 型糖尿病。 其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，二甲双胍可以使 HbA1c 降低 1%-2%，并可减轻体重且不增加低血糖风险。糖尿病结果预防试验（ADOPT）研究显示，二甲双胍可延缓糖尿病患者微量白蛋白尿的进展。二甲双胍不经肝脏代谢，直接以原形经肾脏排泄，当肾功能受损时，易发生二甲双胍
23、和乳酸在体内堆积，增加乳酸性酸中毒风险。因此因此二甲双胍用于 CKD 3a 期以上的患者时应减少剂量，eGFR45 mlmin-11.73 m-2 时停用。控制血糖控制血糖降糖药物：降糖药物：（4 4） 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 - 糖苷酶抑制剂适用于饮食结构以碳水化合物为主且餐后血糖升高的患者，可将 HbA1c 降低 0.5%-0.8%，其主要药理作用是抑制碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖，不增加体重且有减轻体重的趋势。 该类药物口服后被胃肠道吸收不到 1%，故全身性不良反应不多见，主要不良反应是胃肠道不适，表现为腹胀、腹泻等。其主要代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖等。（5 5）噻唑烷
24、二酮类）噻唑烷二酮类 如罗格列酮、吡格列酮等。主要作用为通过增加胰岛素的敏感性降低血糖，还有抑制炎症和肾保护作用。特别适合糖尿病肾病的患者使用。常见的不良反应是液体潴留，重度心衰患者慎用；还可增加骨折及骨质疏松的风险，绝经期女性及肾性骨病患者慎用。控制血糖控制血糖胰岛素：胰岛素：胰岛素是糖尿病的基础用药，适用于1型糖尿病、有急性并发症或严重合并症或处于应激状态或口服降糖药物疗效不佳或有口服降糖药物禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、继发于严重胰腺疾病的糖尿病、严重营养不良等。肾功能不全时胰岛素排泄减少，CKD3期以上患者胰岛素用量需减少。控制血压（降尿蛋白）控制血压（降尿蛋白）血压控制的目标值：血压
25、控制的目标值：对年轻患者或合并肾病者的血压控制目标为 130/80mmHg130/80mmHg。 a尿蛋白1g/d时应达130/80mmHg； b尿蛋白1g/d时应达125/75mmHg。药物选择：药物选择：1.1. ACEIACEI或或ARBARB为治疗糖尿病肾病的一线药物，首选。为治疗糖尿病肾病的一线药物，首选。（可控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能进展，改善肾小球血流动力学，保护足细胞，抑制肾组织局部细胞因子及细胞增殖和延缓肾间质纤维化等。） ACEI或ARB应用于糖尿病肾病一级预防治疗仍然存在争议。控制血压（降尿蛋白）控制血压（降尿蛋白）2.CCB2.CCB：非二氢吡啶类钙拮抗剂地尔硫卓
26、和维拉帕米能够减少尿蛋白；二氢吡啶类钙拮抗剂能够维持和增加肾脏血流量，改善Ccr和GFR。是治疗CKD合并高血压最常用的选择之一。3.3.受体阻滞剂受体阻滞剂：有一定的降低糖尿病患者尿蛋白（不如ACEI）、延缓肾功能衰退的作用，可作为联合用药。4.4.利尿剂：利尿剂： 60%-90% 糖尿病肾病合并高血压的患者使用噻嗪类或袢利尿剂。控制血脂控制血脂血脂控制目标：血脂控制目标：LDL2.6mmol/LLDL2.6mmol/L（并发冠心病需降至（并发冠心病需降至1.86mmol/L1.86mmol/L以下）以下）TG1.5mmol/LTG1.5mmol/L药物的选择：药物的选择：1.1.研究表明他
27、汀类药物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾功能减退，建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类首选口服他汀类药物。药物。2.2.以甘油三酯升高为主时者可首选贝特类。3.3.混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑联合用药（剂量应小，分开时间服用）。肾肾脏替代治疗脏替代治疗治疗时机：治疗时机： GFR GFR低于低于1515 ml/min。方式：方式： 血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。其他治疗其他治疗1.1.微循环扩张剂：如胰激肽酶原、羟苯磺酸钙等微循环扩张剂：如胰激肽酶原、羟苯磺酸钙等2.2.中药及中药提取物：大黄酸、雷公藤、金水宝、中药及中药提取物：大黄酸、雷公藤、金水宝、复方血栓通胶囊等等复方血栓通胶囊等等谢谢！谢谢！
