1、丙肝治疗的革新之路丙肝治疗的革新之路IFN19911998201520112013199119982015201319911998 2001Peg-IFN + RBV SOF + RBV BOC/TVR + PR SMV/SOF + PR SOF + LDVAbbive 3D+ DSVSOF + SMV/DCVG1G2/3IFN + RBV SOF+ PRSOF+PSOF+ DCV* BCP: boceprevir; TVR: Telaprevir; SIM: Simeprevir; SOF: Sofosbuvir; DSV: Dasabuvir LDV: Ledipasvir; DCV: D
2、aclatasvir; Abbive 3D: Ombitasvir/Paritaprevir/RitonavirSchinazi R, et al. Liver Int. 2014 Feb;34 Suppl 1:69-78.针对针对HCV基因组不同靶点的基因组不同靶点的DAA药物药物DAAsDAAs药物的分类药物的分类主要内容主要内容 根据不同基因型的丙型肝炎治疗意见的推荐主要内容主要内容不同基因型HCV感染的治疗23基因3型HCV感染的治疗基因2型HCV感染的治疗基因1型HCV感染的治疗1基因4型HCV感染的治疗4基因5/6型HCV感染的治疗5/6不同基因型不同基因型HCVHCV感染的治疗感
3、染的治疗HCV基因基因1型的治疗方案型的治疗方案2种包含种包含INF的治疗方案的治疗方案2种包含种包含IFN的的治疗方案治疗方案4种无种无IFN的治疗方案的治疗方案HCVHCV基因基因1 1型的治疗方案型的治疗方案G1型包含型包含IFN的方案的方案1：SOF+PR每周PegIFN-、每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）和每日sofosbuvir400 mg/d 的联合方案，治疗12周（A1）G1G1型型HCVHCV包含包含IFNIFN的治疗方案的治疗方案1 1：SOF+PRSOF+PR每周PegIFN-、每日基于体重的利巴韦林（75 kg或7
4、5 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）和每日simeprevir150 mg/d 的联合方案治疗（A1） 基因1a型基线NS3蛋白酶序列检出Q80K替代患者，不推荐该联合方案（A1)Simeprevir应联合PR治疗12周，然后对于初治及复发患者（包括肝硬化），单独PR治疗额外12周；对于部分/无应答患者（包括肝硬化），应额外治疗36周（B1)如治疗第4周、12周或24周时检测HCV RNA水平25 IU/ml，应停止治疗（A2）G1型包含型包含IFN的方案的方案2：SMV+PRG1G1型型HCVHCV包含包含IFNIFN的治疗方案的治疗方案2 2：SMV+PRSMV+PRSOF/
5、SMV+PR方案治疗方案治疗G1型型HCV的研究的研究N=327 G1/4/5/6型 SVR12 (%)Sofosbuvir+ PRSofosbuvir+ PR86%70%78%47%SVR24 %1b 1a1aQ80K位点替代Simeprevir + PR* SVR（定义为治疗结束后12周HCV RNA 25 IU/ml）总SVR1289%92%肝硬化98%CC IL28BNon-CC IL28B* GT1a型基线NS3蛋白酶序列检出Q80K替代的患者对Simeprevir不敏感，故不推荐该治疗方案。Lawitz E et al. Engl J Med 2013;368:18781887;
6、Forns X et al. Gastroenterology 2014;146:16691679.259/291128/14978/111N=393 G1型 SOF/SMV+PRSOF/SMV+PR治疗方案治疗方案G1G1型丙肝的研究型丙肝的研究G1型无型无IFN的方案的方案1：SOF+LDV可应用Sofosbuvir 400mg和Ledipasvir 90mg，无IFN的固定联合方案治疗，每日服用一次单片药物（A1） 无肝硬化患者治疗12周（A1） 无肝硬化初治患者，如基线HCV RNA水平低于6*106（6.8 Log）IU/ ml，治疗可缩短至8周（B1） 代偿期肝硬化患者治疗12周，
7、每日联用基于体重的利巴韦林（A1） 禁忌应用利巴韦林或对利巴韦林耐受性差的失代偿期肝硬化患者，应接受固定剂量的Sofo+Ledipasvir 联合方案治疗24周 （B1） 失代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答的预测因素，诸如血小板计数 75*109/ L的患者，应用固定剂量的Sofo+Ledipasvir及利巴韦林联合方案治疗，可延长至24周（B2）G1G1型型HCVHCV无无IFNIFN的治疗方案的治疗方案1 1：SOF+LDVSOF+LDVION - I研究：研究：G1型初治患者型初治患者多中心、随机、开放性多中心、随机、开放性III期临床试验期临床试验012周24周LDV+SOF +
8、RBV 24周周 （ n=217）治疗后随访治疗后随访治疗后随访治疗后随访LDV+SOF 24周周 （ n=217）LDV+SOF + RBV12周（周（ n=217）治疗后随访治疗后随访LDV+SOF 12周（ n=214）治疗后随访治疗后随访Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898; 随机化随机化 1:1:1：1主要研究终点：主要研究终点：SVR12HCV G1初治初治患者，约患者，约16% 的患者有肝的患者有肝硬化。硬化。 N=865ION-1ION-1研究：研究：G1G1型初治患者型初治患者ION - I 研究基线人群特征研究基线
9、人群特征Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898; ION-1ION-1研究基线人群特征研究基线人群特征ION - II研究：研究：G1经治患者经治患者012周24wLDV+SOF +RBV 24周周 （ n= 111）治疗后随访治疗后随访治疗后随访治疗后随访LDV+SOF 24周周 （ n= 109）LDV+SOF + RBV12周（周（ n=111）治疗后随访治疗后随访LDV+SOF 12周（ n=109）治疗后随访治疗后随访Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370:1879-1888主要研究终
10、点：主要研究终点：SVR12多中心、随机、开放性多中心、随机、开放性III期临床试验期临床试验HCV G1, 经经PR或或PR+NS3/4A 酶酶抑制剂治疗未获得抑制剂治疗未获得SVR的患者的患者, 约约20% 的的患者有肝硬化。患者有肝硬化。 N=440随机化随机化 1:1:1ION-2ION-2研究：研究：G1G1型经治患者型经治患者ION - II 研究基线人群特征研究基线人群特征Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370:1879-1888ION-2ION-2研究基线人群特征研究基线人群特征Afdhal N et al. N Engl J Med
11、2014; 370:1889-189804w8w12wLDV+SOF 12周周 （ n=216）治疗后随访治疗后随访治疗后随访治疗后随访LDV+SOF+RBV 8周周 （ n=216）LDV+SOF 8周（周（ n=216）治疗后随访治疗后随访HCV G1，无肝硬化无肝硬化初治患者。初治患者。N=647随机化随机化 1:1:1主要研究终点：主要研究终点：SVR12多中心、随机、开放性多中心、随机、开放性III期临床试验期临床试验ION-III研究研究: G1初治患者初治患者 8周周VS12周周疗效疗效* 指南指出：无肝硬化初治患者，如基线HCV RNA水平低于6.8 log IU/ ml，治疗
12、可缩短至8周。研究中LDV+SOF8周治疗组中的基线人群的HCVRNA为：6.50.8，与另两个治疗组的基线人群HCV RNA相似。ION-3ION-3研究：研究：G1G1型初治患者型初治患者8 8周周VS12VS12周疗效周疗效ION - III 研究基线人群特征研究基线人群特征Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370:1879-1888ION-3ION-3研究基线人群特征研究基线人群特征结果：SOF+LDV 治疗G1型HCV患者SVR高初治患者初治患者24周方案周方案12周方案周方案99%97%98%99%ION-IION-IIISVR12 %12周
13、方案周方案经治患者经治患者SVR12 %96%ION-IIAfdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1889-1898; Afdhal N et al. N Engl J Med 2014; 370:1483-1493; Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370:1879-188812周方案周方案24周方案周方案无肝硬化无肝硬化包括肝硬化患者包括肝硬化患者99%211/214211/217212/217215/217202/215201/216205/216102/109107/111108/109110/111* n
14、on-IFN方案1中指出： 无肝硬化初治患者，如基线HCV RNA水平低于6*106（6.8 Log）IU/ ml，治疗可缩短至8周（B1）结果：结果：SOF+LDVSOF+LDV治疗治疗G1G1型型HCVHCV患者患者SVRSVR高高研究结论研究结论u IONI研究显示：对基因1型初治慢丙肝患者(包括16%肝硬化患者） 使用Ledipasvir90mg/Sofosbuvir400mg 单片治疗方案治疗12周获得SVR12高，联用RBV方案或延长疗程并无额外获益。uION-II研究显示：基因1型经PR或PR+NS3/4A 酶抑制剂治疗后未获得应答的慢丙肝患者（包括20%肝硬化患者）使用Ledi
15、pasvir90mg/Sofosbuvir400mg 单片治疗方案治疗12周/24周获得SVR12高。uION-III研究显示：对基因1型初治无肝硬化慢丙肝患者（基线HCV RNA：6.50.8）治疗8周获得SVR12高，联用RBV方案或延长疗程并无额外获益。而此8周方案的疗效在肝硬化患中并未作评估。研究结论研究结论 3D+DSV *接受这一联合方案治疗，基因接受这一联合方案治疗，基因1a和和1b亚型患者在治疗上有一些区别：亚型患者在治疗上有一些区别： 基因1b亚型患者：治疗12周，若有肝硬化则加用利巴韦林治疗（A1） 基因1a亚型患者：都需加用利巴韦林治疗，若有肝硬化则治疗疗程延长至24周（
16、A1）基因1型HCV感染患者可应用ombitasvir（75mg）、paritaprevir（12.5mg）和ritonavir（50mg）单片药物（1天1次，1次2片，与食物同时服用）以及dasabuvir 250mg（1天2次，1次1片）的无IFN的固定剂量联合方案治疗（A1）G1G1型型HCVHCV无无IFNIFN的治疗方案的治疗方案2 2： Abbive 3D+DSV* DSV: Dasabuvir; OMV: ombitasvir; PTV: paritaprevir; RTV: ritonavir; RBV: 利巴韦林; D+DSVRBV治疗治疗G1型患者型患者SVR12高高Abb
17、ive 3D+DSVRBV治疗治疗G1G1型患者型患者SVRSVR1212高高G1型无型无IFN的方案的方案3/4：SOF+SMV/DCV可应用每日sofosbuvir 400 mg和每日simeprevir 150 mg的无IFN的联合方案，治疗12周（A1） 无无IFNIFN的方案的方案 3 3 对于肝硬化患者，基于应用无IFN的其他联合方案的数据，推荐加用每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）（B1） 对于禁忌应用利巴韦林的肝硬化患者，必须考虑将治疗时间延长至24周（B1）可应用每日sofosbuvir 400 mg和每日daclatas
18、vir 60 mg的无IFN的联合方案，治疗12周（A1） 无无IFNIFN的方案的方案 4 4G1G1型型HCVHCV无无IFNIFN的治疗方案的治疗方案3/43/4： SOF+SMV/DCVHCV基因基因2型的治疗方案型的治疗方案2种包含种包含INF的治疗方案的治疗方案3种种G2的的治疗方案治疗方案HCVHCV基因基因2 2型的治疗方案型的治疗方案G2型治疗方案型治疗方案1：SOF+RBV是最佳一线治疗方案是最佳一线治疗方案应用每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg ）的患者分别1000或1200 mg/d 和每日sofosbuvir 400 mg治疗12周（A1） 对于肝硬化患者
19、，特别是肝硬化经治患者，治疗应延长至16-20周（B1）G2G2型治疗方案型治疗方案1 1：SOF+RBVSOF+RBV是最佳一线治疗方案是最佳一线治疗方案SOF+RBV 12周周/16周方案周方案治疗治疗HCV基因基因2型的型的SVR1297初治无肝硬化初治肝硬化经治无肝硬化经治肝硬化839188注注: FISSION与与VALENCE研究间的对比研究间的对比29/3082SVR12 ( % )FUSION12周16周肝硬化12周肝硬化16周32/39Jacobson IM et al. N Engl J Med 2013;368:18671877; Zeuzem S et al. N En
20、gl J Med 2014;370:19932001.SOF+RBV12SOF+RBV12周周/16/16周治疗方案：治疗周治疗方案：治疗HCVHCV基因基因2 2型的型的SVRSVR1212G2型肝硬化和（或）经治患者治疗方案型肝硬化和（或）经治患者治疗方案肝硬化和（或）经治患者可应用每周PegIFN-、每日基于体重的利 巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200mg/d和每日sofosbuvir 400 mg，治疗12周（B1） 方案方案 2 2：SOF+PR肝硬化和（或）经治患者可应用每日sofosbuvir 400 mg和每日daclatasvir 60 mg的无IF
21、N的合方案，治疗12周（B1） 方案方案 3 3：SOF+DCVG2G2型肝硬化和（或）经治患者治疗方案型肝硬化和（或）经治患者治疗方案HCV基因基因3型的治疗方案型的治疗方案3种种G3的治疗方案的治疗方案HCVHCV基因基因3 3型的治疗方案型的治疗方案G3型治疗方案型治疗方案1：SOF+PR 对于Sofosbuvir + 利巴韦林治疗后未获得SVR的患者，这一联合是有价值的选择方案（B1）可应用每周PegIFN-、每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）和每日sofosbuvir（400 mg）的联合方案，治疗12周（B1）G3G3型治疗方案
22、型治疗方案1 1：SOF+PRSOF+PRG3型治疗方案型治疗方案2：SOF+RBV 有肝硬化经治患者以及Sofosbuvir + 利巴韦林治疗后未获得SVR的患者，这一治疗并非最佳，应提供其他治疗选择方案（B1）可应用每日基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d）和每日sofosbuvir（400 mg），治疗24周（A1）G3G3型治疗方案型治疗方案2 2：SOF+RBVSOF+RBVG3型治疗方案型治疗方案3：SOF+DCV 有肝硬化患者应接受这一联合方案治疗24周，每日联用基于体重的利巴韦林（75 kg或75 kg的患者分别为1000或1200
23、 mg/d）。 在这一人群中，等待进一步数据，对12周RBV方案与应用或不应用24周 RBV方案进行比较。（B1）可应用每日sofosbuvir（400 mg）和每日daclatasvir （60 mg）的无IFN的联合方案，治疗12周（A1）G3G3型治疗方案型治疗方案3 3：SOF+DCVSOF+DCVSVR12 ( % ) 9/ 10 86/ 92初治无肝硬化初治肝硬化经治肝硬化经治无肝硬化12/13注注: 不同研究间的对比，非头对头研究不同研究间的对比，非头对头研究SOF方案治疗基因方案治疗基因3型初治或经治患者型初治或经治患者Lawitz E et al. Lancet Infect
24、 Dis 2013;13:401408; ZEUZEM S et al. Gastroenterology 2014;370:19932001; Nelson DR et al. Hepatology 2015;61:11271135.10/12 87/10027/45 6/13100%0SOFSOF方案治疗方案治疗G3G3型型HCVHCV初治或经治患者初治或经治患者欧盟欧盟2015批准用于治疗丙肝的药物概览批准用于治疗丙肝的药物概览欧盟欧盟20152015年批准用于丙肝治疗药物概览年批准用于丙肝治疗药物概览初治以及既往PegIFN-联合利巴韦林治疗失败的HCV单独或HCV/HIV合并感染的非
25、肝硬化患者的治疗方案* 指南中明确指出：如果新的DAA方案无法应用，旧的治疗方案仍然可以继续使用，但现在并非是最佳的治疗选择。慢丙肝不同基因型的治疗方案小结：慢丙肝不同基因型的治疗方案小结：非肝硬化患者非肝硬化患者- ：未推荐，即不适用于表格中对应基因型的方案。慢丙肝不同基因型治疗方案小结：非肝硬化患者慢丙肝不同基因型治疗方案小结：非肝硬化患者初治以及既往PegIFN-联合利巴韦林治疗失败的HCV单独或HCV/HIV合并感染的代偿期肝硬化（Child-Pugh A级）患者的治疗方案* 指南中明确指出：如果新的DAA方案无法应用，旧的治疗方案仍然可以继续使用，但现在并非是最佳的治疗选择。# 有疗
26、效不佳预测因素 慢丙肝不同基因型的治疗方案小结：慢丙肝不同基因型的治疗方案小结：代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者- ：未推荐，即不适用于表格中对应基因型的方案。慢丙肝不同基因型治疗方案小结：代偿期肝硬化慢丙肝不同基因型治疗方案小结：代偿期肝硬化患者患者G3型治疗方案型治疗方案2：SOF+RBV 随着近2年多个DAAs药物的上市，丙肝治疗前景光明，多种DAA药物组合治疗成为趋势，但仍有些问题值得我们去思考： 1）耐药性？耐药性？ 2）复发性？复发性？ 3）安全性？安全性？ 4）亚洲等种族人群缺乏研究数据，药物及剂量是否也完全适合？亚洲等种族人群缺乏研究数据，药物及剂量是否也完全适合？问题及思考问题及思考谢谢 谢！谢！此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！
