1、Dravet 综合征的诊断和治疗综合征的诊断和治疗Dravet综合征综合征 DravetDravet综合征，又称婴儿严重肌阵挛癫痫综合征，又称婴儿严重肌阵挛癫痫(severe (severe myoclonic epilepsy in infancy)myoclonic epilepsy in infancy) 19781978年由年由DravetDravet首次报道首次报道 19891989年年ILAEILAE在癫痫和癫痫综合征分类中将其归为在癫痫和癫痫综合征分类中将其归为兼有全面性和部分性发作的癫痫综合征兼有全面性和部分性发作的癫痫综合征 20012001年年EngelEngel在癫痫综合
2、征分组中，将其归为癫痫在癫痫综合征分组中，将其归为癫痫性脑病组性脑病组, ,并命名为并命名为Dravet 综合征综合征DravetDravet综合征的临床特点综合征的临床特点 1 1岁以内常以热性惊厥起病岁以内常以热性惊厥起病起病高峰年龄为起病高峰年龄为6 6个月左右个月左右发热诱发的全面性或半侧阵挛发作发热诱发的全面性或半侧阵挛发作1 1次发热中易反复发作次发热中易反复发作易发生惊厥持续状态易发生惊厥持续状态 1-41-4岁出现多种形式的无热惊厥岁出现多种形式的无热惊厥肌阵挛发作、部分性发作、全面强直阵挛发作、不典肌阵挛发作、部分性发作、全面强直阵挛发作、不典型失神型失神发作具有发作具有热敏
3、感热敏感的特点，低热即可诱发发作的特点，低热即可诱发发作 易发生癫痫持续状态易发生癫痫持续状态DravetDravet综合征的临床特点综合征的临床特点 1 1岁以前发育正常岁以前发育正常 1 1岁以后逐渐出现智力发育落后岁以后逐渐出现智力发育落后 可有共济失调和锥体束征可有共济失调和锥体束征 对抗癫痫药物疗效差对抗癫痫药物疗效差DravetDravet综合征的脑电图特点综合征的脑电图特点 1岁以内表现为反复的热性惊厥时EEG多为正常 随病情发展，背景活动逐渐恶化，慢波活动增多 额、中央、顶区可有4-5Hz阵发性节律 1岁以后出现全导棘慢波、多棘慢波，常有局灶性或多灶性放电 约30%的患儿闪光刺
4、激容易诱发阵发性放电 病病 因因 所有病例均未发现明确脑损伤的病因所有病例均未发现明确脑损伤的病因 303050% 50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史的患儿有热性惊厥或癫痫家族史 可有同胞儿共患及单卵双胎共患可有同胞儿共患及单卵双胎共患 已证实约已证实约80%80%的病例有钠离子通道的病例有钠离子通道 1 1亚单位亚单位基因基因SCN1ASCN1A突变突变 DravetDravet综合征临床遗传学综合征临床遗传学 约约30-50% 30-50% 的患儿有热性惊厥或癫痫家族史的患儿有热性惊厥或癫痫家族史442222IIIIIIUnconfirmed SeizuresFebrile Seizur
5、es Plus (FS+)Febrile SeizuresSevere Myoclonic Epilepsy of Infancy鉴别诊断鉴别诊断 热性惊厥热性惊厥 Lennox-GastautLennox-Gastaut综合征综合征 DooseDoose综合征综合征 如何早期预测如何早期预测DravetDravet综合征综合征 1 1岁以内的婴儿岁以内的婴儿, , 热性惊厥有以下特点时热性惊厥有以下特点时要警惕要警惕DravetDravet综合征综合征发病年龄早，多在发病年龄早，多在6 6个月左右（特别是接种个月左右（特别是接种百白破疫苗后发作）百白破疫苗后发作）长时间的热性惊厥长时间的热性
6、惊厥* *2424小时内反复发作小时内反复发作* *半侧阵挛或部分性发作半侧阵挛或部分性发作* *低热即可诱发发作低热即可诱发发作SCN1ASCN1A基因突变筛查有助于早期诊断基因突变筛查有助于早期诊断6666例例DravetDravet综合征综合征SCN1ASCN1A基因突变分析基因突变分析 病例主要来源于我院儿科神经门诊或病房就诊病例主要来源于我院儿科神经门诊或病房就诊的患儿，少数来源于其他医院介绍的病例的患儿，少数来源于其他医院介绍的病例 临床表型符合临床表型符合DravetDravet综合征的临床特点综合征的临床特点SCN1ASCN1A基因突变筛查方法基因突变筛查方法PCRPCR扩增和
7、扩增和DNADNA直接测序直接测序多重连接依赖的探针扩增（多重连接依赖的探针扩增（MLPAMLPA） 6666例中，例中，5151例发现例发现SCN1ASCN1A基因基因突变，突变率约突变，突变率约为为77.3%77.3%突变类型N=51所占比例错义1937.3%缺失或插入1427.5%剪切部位815.7%无义713.7%大片段缺失或重复23.92%3UTR11.96%51例例Dravet综合征综合征SCN1A突变类型突变类型synonymous truncationmissensesplice site4848例患儿例患儿SCN1ASCN1A基因突变位点基因突变位点36个突变位点尚未见国际报
8、道个突变位点尚未见国际报道A.A.正常对照正常对照 B.1B.1例患儿（阴性）例患儿（阴性）C.1C.1例患儿外显子例患儿外显子 3 3、4 4、5 5、6 6、7 7、8 8、9 9、1010的重复的重复D.1D.1例患儿外显子例患儿外显子 2222、2323的缺失的缺失MLPA法筛查法筛查SCN1A基因大片段缺失或重复基因大片段缺失或重复DravetDravet综合征的治疗综合征的治疗 本症多数病人对抗癫痫药物疗效欠佳本症多数病人对抗癫痫药物疗效欠佳 丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦对部分丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦对部分患儿有效患儿有效 拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平可加重发作，拉
9、莫三嗪、卡马西平、奥卡西平可加重发作，应避免选用应避免选用 生酮饮食对部分患儿有效生酮饮食对部分患儿有效 尽量避免导致基础体温升高的因素尽量避免导致基础体温升高的因素 感染、疫苗接种、热水浴等感染、疫苗接种、热水浴等预预 后后 本症远期预后差本症远期预后差 大部分患儿到成年期癫痫发作持续存在，大部分患儿到成年期癫痫发作持续存在，并有智力损害并有智力损害 文献报道，死亡率高，可达文献报道，死亡率高，可达15%15%，主要死，主要死于癫痫持续状态和意外事故于癫痫持续状态和意外事故李李xxxx，男，男，2 2岁岁 主因主因“间断抽搐间断抽搐1 1年半年半”入院入院 生后生后6 6个月个月发热发热T3
10、9T39时抽搐时抽搐 , , 双眼向左斜视，左双眼向左斜视，左侧肢体抽搐，意识丧失，约侧肢体抽搐，意识丧失，约5min5min 之后个月因发热又发作次，之后个月因发热又发作次， T37.5-38T37.5-38，表现，表现双眼偏斜、半侧或全身抽搐，最长持续约双眼偏斜、半侧或全身抽搐，最长持续约20min20min，EEGEEG（）（） 生后生后9 9个月出现个月出现无热抽搐，约每周无热抽搐，约每周1-21-2次，半侧或次，半侧或全身抽搐，全身抽搐，24h EEG24h EEG（），服德巴金发作减少（），服德巴金发作减少 岁时因发热岁时因发热3 3天内发作天内发作9 9次次， T38-38.5T
11、38-38.5，表现双眼向一侧偏斜、半侧或全身抽搐，表现双眼向一侧偏斜、半侧或全身抽搐，4h 4h VEEGVEEG（- -）；）； 岁岁2 2个月起发作加重个月起发作加重 ，每月，每月-10-10次，次， 加得理多口服因发作次数增加，加得理多口服因发作次数增加，2 2周后减停。周后减停。予德巴金予德巴金+ +妥泰，每月发作妥泰，每月发作3-43-4次；次； 岁岁4 4个月始个月始，发作表现多样，发作表现多样双眼向一侧凝视或伴一侧肢体抽搐双眼向一侧凝视或伴一侧肢体抽搐全身强直全身强直- -阵挛抽搐阵挛抽搐; ;眼睑眨动眼睑眨动偶有愣神偶有愣神 太阳光下易发作太阳光下易发作 1 1岁岁1010个
12、月个月 因发热因发热1 1天内发作天内发作9 9次，最长持续次，最长持续25 min;25 min; 仍反复无热抽搐，最多时一日发作仍反复无热抽搐，最多时一日发作3-53-5次，加次，加拉莫三嗪，效果不佳；拉莫三嗪，效果不佳； 2 2岁时岁时因发热因发热1 1天内抽搐天内抽搐1212次，住北大医院；次，住北大医院； 围产期无异常围产期无异常 1 1岁会走，但岁会走，但1 1岁岁1010个月后出现步态不稳，易摔跤，个月后出现步态不稳，易摔跤，语言发育落后语言发育落后 无癫痫及热性惊厥家族史无癫痫及热性惊厥家族史 神经系统查体：步态不稳，左侧巴氏征（神经系统查体：步态不稳，左侧巴氏征（+ +） 头
13、颅头颅MRIMRI未见异常未见异常发作录像发作录像 全面强直阵挛发作 眼睑肌阵挛 部分性发作VEEG（2岁）岁） 背景弥漫性背景弥漫性为主为主慢波；慢波； 睡眠期可见双侧额区、中央区或前颞区少量散睡眠期可见双侧额区、中央区或前颞区少量散发棘波发棘波; ; 闪光刺激（闪光刺激（2-60Hz)2-60Hz)诱发全导高诱发全导高- -极高波幅不规极高波幅不规则棘慢波、棘波或快波节律。连续性棘慢波节则棘慢波、棘波或快波节律。连续性棘慢波节律时患儿出现反应减低，有时伴单下头颈部肌律时患儿出现反应减低，有时伴单下头颈部肌阵挛或眼睑眨动。阵挛或眼睑眨动。背景弥漫性背景弥漫性为主慢波为主慢波右额区棘波右额区棘
14、波左中央区棘波左中央区棘波右前颞右前颞区区棘棘慢慢波波闪光刺激（闪光刺激（260Hz)诱发全导高诱发全导高-极高波幅不规则棘慢极高波幅不规则棘慢波。连续性棘慢波节律时患儿反应减低，有时伴单下波。连续性棘慢波节律时患儿反应减低，有时伴单下头颈部肌阵挛或眼睑眨动。头颈部肌阵挛或眼睑眨动。闪光刺激诱发全导连续不规则棘慢波，同期闪光刺激诱发全导连续不规则棘慢波，同期患儿表现不典型失神伴眼睑肌阵挛发作患儿表现不典型失神伴眼睑肌阵挛发作病例特点病例特点 生后生后6 6个月以热性惊厥起病；个月以热性惊厥起病； 之后出现多种发作形式的无热惊厥之后出现多种发作形式的无热惊厥 发热时发作明显增多；发热时发作明显增
15、多； 早期早期EEGEEG正常正常, , 以后出现异常放电，闪光刺以后出现异常放电，闪光刺激激(+)(+)； 早期发育正常，以后出现共济失调；早期发育正常，以后出现共济失调； 对多种抗癫痫药效果不佳；对多种抗癫痫药效果不佳；诊诊 断断 癫痫癫痫全面强直全面强直- -阵挛发作阵挛发作肌阵挛发作肌阵挛发作部分运动性发作部分运动性发作不典型失神不典型失神 DravetDravet综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）本例患儿钠离子通道本例患儿钠离子通道SCN1A基因第基因第22外显子存在杂合突变：外显子存在杂合突变： c.4298GA， GGA GAA，导致，导致G1433E ，即
16、，即1433位的甘氨位的甘氨酸（酸（Gly）被谷氨酸（）被谷氨酸（Glu）替代。父母未见异常。）替代。父母未见异常。 本例患儿随访本例患儿随访 现现4 4岁半，口服妥泰和氯硝西泮，无发热诱因岁半，口服妥泰和氯硝西泮，无发热诱因时约时约2-32-3月发作月发作1 1次，部分性发作或次，部分性发作或GTCSGTCS； 发热时发作次数增加，为全面强直阵挛发作；发热时发作次数增加，为全面强直阵挛发作； 3 3岁后在太阳光下不易诱发发作；岁后在太阳光下不易诱发发作； 语言、智力发育较同龄儿明显落后，走路步态语言、智力发育较同龄儿明显落后，走路步态不稳，易摔跤，会说不稳，易摔跤，会说3 34 4个字的句子
17、个字的句子运动发育随访运动发育随访突变来源分析突变来源分析 4040例突变为新生突变例突变为新生突变 1 1例为遗传性突变例为遗传性突变 2 2例突变由体细胞嵌合体的母亲遗传而来例突变由体细胞嵌合体的母亲遗传而来 8 8个家系由于尚未得到父亲或母亲的血样，个家系由于尚未得到父亲或母亲的血样，目前不能完全明确突变来源目前不能完全明确突变来源遗传性突变遗传性突变a. II-6b. II-5c. III-23UTR+21TC AB先证者及其母亲均存在突变先证者及其母亲均存在突变; ;先证者先证者父亲未见异常父亲未见异常表表2 17例SMEI患儿的SCN1A基因突变A Ba. II-1b. II-4c
18、. II-2d. III-1e. III-2母亲为突变嵌合体的家系母亲为突变嵌合体的家系-1先证者及其姐姐存在突变先证者及其姐姐存在突变; ;母亲为突变嵌合体；母亲为突变嵌合体；父亲及先证者舅舅均未见异常父亲及先证者舅舅均未见异常c.5656CT/p.R1886X母亲为突变嵌合体的家系母亲为突变嵌合体的家系-2c.302GA/R101Q先证者及其妹妹存在突变先证者及其妹妹存在突变; ;母亲为突变嵌合体；母亲为突变嵌合体；父亲未见异常父亲未见异常a.II-8b.II-7c.III-5d.III-6ABDravetDravet综合征综合征SCN1ASCN1A基因突变筛查的意义基因突变筛查的意义 有助于早期明确诊断有助于早期明确诊断 为选择抗癫痫药物提供参考为选择抗癫痫药物提供参考 判断预后判断预后 遗传咨询遗传咨询
