1、肿瘤免疫治疗相关不良反应管理2IO: Immune checkpoint inhibitor AACR cancer progress report 2017 几千年来，肿瘤治疗出现的第一个支柱手术；1896年，增加了第二个支柱放射治疗； 随后在20世纪40年代早期，第三个治疗支柱细胞毒性化疗出现。在20世纪90年代后期，引入了第四个支柱靶向精准治疗。免疫治疗有望成为第五个支柱治疗方式 1癌症治疗的支柱免疫检查点抑制剂（IO）：癌症治疗的支柱之一手术放疗化疗靶向免疫IO3IO免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”4国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症PMBCLNSCLCSCLCcHLHCCM
2、elanomaMerkel cell carcinomaCutaneous squamous cell carcinomaGastric/GEJ cancerRCCUCMSI-high CRCMMR-deficient solid tumorsHNSCCCervical cancer5国内获批的免疫检查点抑制剂、适应症替雷利珠单抗 百济 霍奇金淋巴瘤 三线 单药英飞凡 AZ III期非小细胞肺癌 维持 单药泰圣奇 ROCHE 小细胞肺癌 一线 联合化疗适应症不断在扩展：O药 胃癌K药 食管癌替雷利珠单抗 尿路上皮癌6免疫治疗改变了肺癌的治疗现状:驱动基因突变阴性肺腺癌 pd1联合化疗 肿瘤缩小
3、 75%2019年年11月月28日日2019年年11月月28日日2020年年3月月24日日2020年年3月月24日日7免疫治疗改变了肺癌的治疗现状8免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题910irAEs的定义及特征: 自身免疫样的炎症反应Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):162-164.Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95Horn L, et al. J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3
4、924-3933.免疫抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。耐受性不同主导不同以脏器表现为主导以时间顺序为主导免疫相关不良反应特征化疗不良反应特征最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，容易受到攻击。急性期：化疗早期的细胞毒作用，主要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏膜细胞，患者会出现不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻
5、或食欲不振等； 亚急性期：血液毒性，骨髓抑制，红白细胞降低等；后期：神经毒性，约六个月左右出现。耐受性差，严重不良反应发生率高55%耐受性好，严重不良反应发生率低10%-度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。几乎大部分患者都会发生跟化疗药物相关的毒性，只是在程度上有区别。化疗毒性特别关注-度的毒性。IO毒性谱以脏器表现为主导，严重AE约10%11免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题12毒性谱及发生率：皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性内分泌甲状腺机能减退甲状腺机能亢进下垂体炎、糖尿病肾上腺功能不全皮肤瘙痒或斑丘疹
6、、白癜风滤泡性或荨麻疹性皮炎红斑/苔癣性皮疹Sweet综合征全层坏死松解症Stevens Johnson综合征心肺心包炎，心肌炎、心衰非感染性肺炎弥漫性肺泡炎肝肝炎、转氨酶升高眼巩膜炎、结膜炎虹膜炎、葡萄膜炎肾间质性肾炎肾小球肾炎、肾衰胃肠结肠炎小肠炎胰腺炎肠穿孔神经肌肉神经炎、脑膜炎格林-巴利综合征肌无力综合征、肌炎关节炎，关节痛Remon J , et al. Journal of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13):S1516.Wang DY, et al. Cancer J. 2018 Jan/Feb;24(1):36-40.内分泌毒性全部等级毒性
7、10%眼毒性全部等级毒性1%肺炎全部等级毒性3%3-4级毒性1%心肌炎全部等级毒性0.06%5级毒性0.01%神经毒性全部等级毒性3%3-4级毒性1%皮肤毒性全部等级毒性17%3-4级毒性2%胃肠毒性全部等级毒性2%3-4级毒性1%肝炎全部等级毒性3%3-4级毒性1%病例1：剥脱性皮炎/TEN死亡风险35%VDP方案的使用使得患者转危为安疗效PR2020年年4月月10日日2020年年4月月20日日2020年年5月月7日日2020年年5月月7日日病例2：SJS-like 皮疹2019年年10月月11日日SJS like皮疹 死亡率高达30%使用VCR+激素+丙球 快速缓解2019年年11月月5日
8、日15irAE时间规律050100150200250300自首次给药起时间，天012345678患者大致比例 (%) Robert C, et al. Manuscript submitted: Oncologist.。Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:26912697.01424681012Toxicity GradeIpilimumab2皮肤毒性胃肠道 (腹泻，肠炎)肝脏内分泌 (垂体炎)甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肠炎严重的皮肤反应肝脏毒性肺炎Pembrolizumab1自首次给药起时间，周irAE大体在1-6个月内发生，大部分可逆，少部分不可逆
9、皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现 毒性出现时间：肝脏肺炎肠炎甲减甲亢严重皮肤毒性 时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。161.CTLA-4致死性irAE最常见是肠炎，其次为心脏毒性和感染；致死性irAE 1.08% 2.PD-1(L)1抗体致死性irAE最常见是肺炎和肝炎，其次为心脏毒性和感染；致死性irAE 0.36-0.38% 3.联合使用以结肠炎、心肌炎最为常见；致死性irAE 1.23% 4.化疗相关死亡发生率 0.9%，靶向药物 0-4%。5. WHO药物警戒数据库报道：毒性致死率0.3-1.3% JAMA
10、oncology 致死性irAE 0.68% 131/19217例 Daniel Y. Wang,et al. 2018 JAMA Oncology17发生致死性irAE，有时候往往多系统出现Daniel Y. Wang,et al. 2018 JAMA Oncology联合治疗不良反应明显增加！CSCO 指南 2019毒性：联合治疗anti-CTLA-4anti-PD-1anti-PD-L1真实世界情况复杂，ICIs与多种手段联合使用毒性增加部分irAEs的实际发生率可能高于临床试验报道ICI联合化疗，3度以上不良反应43.7%19小结免疫检查点抑制剂（IO）是广谱的癌症治疗手段irAEs可
11、累及多个器官如皮肤、肠道、肝肺肾心等，总体安全性良好，严重不良反应10%致死性irAE 发生率 0.68%(0.3-1.3%)，应对致死性的irAE成为临床医生的主要挑战之一多系统irAE的重叠出现，使得挑战更大！20免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题21免疫相关不良反应的管理基本原则早发现早治疗是关键，患者教育及全程管理至关重要告知患者免疫相关不良反应的特点，主动报告 视频文件 温馨提示：哪些情况需要及时就诊， 合并用药药物治疗日记卡，提醒社区接诊医生主动随访，专人管理微信或者在线app全程管理跟进23治疗前基线检查免疫相关
12、不良反应的诊断ICIsICIs后出现新症状或体后出现新症状或体征征/ /原症状加重原症状加重irAEirAEs?s?实验室实验室/ /影像学诊断影像学诊断靶器官？靶器官？肿瘤进展肿瘤进展/ /感染？感染？符合炎症性疾符合炎症性疾病表现病表现排除排除irAEsirAEs分级处理分级处理 建议在排除诊断的同时先按irAEs的原则处理，同时兼顾感染性疾病的治疗，直至发现明确病因激素治疗有效激素治疗有效活检或病原学确认排除irAEs不能排除irAEs治疗肿瘤治疗肿瘤/ /感感染染irAEs+irAEs+抗感染抗感染合并用药？合并用药？超进展、进展、合并用药、合并症25irAE的处理原则：1度不用激素、
13、2度口服激素，3度静脉激素，4度静脉激素（必要时冲击治疗）+ICU支持中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南70%-80% irAEs可以通过暂停给药皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转 激素使用方案推荐 强的松1-2mg/kg； 格林巴利综合症、脑炎、横贯性脊髓炎、心肌炎等危及生命的irAE，推荐大剂量激素冲击治疗：甲强龙1g/天，3-5天； 症状控制至0-1级后逐渐减量，减量过程足够长（大于4周，甚至6-8周），以避免复发，尤其是免疫相关性肺炎和肝炎; 当皮质类固醇减量至10mg/天泼尼松时，可以重新给与ICIs治疗糖皮质激素使用：及时、足量、足疗程早期干预可改善irA
14、Es预后什么是“激素抵抗型”（steroid-refractory）irAENCCN Guidelines Version 1.2019 Management of Immunotherapy Related ToxicitiesManagement of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline (2018) Wang L
15、X, et al. Cancer. 2019 Oct 3. doi: 10.1002/cncr.3254248-72小时内是否对激素反应尤其重要NCCN“如糖皮质激素抵抗或使用3天后（不良反应）无改善，则考虑加用（其他免疫抑制剂）”“激素抵抗型”irAE一般具有三个特征：l初始使用高剂量激素后因症状无改善或激素减量时症状复燃，需重新加大激素剂量l需额外加用其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、麦考酚酯）和/或l加大激素剂量仍不能避免患者死亡目前指南对“激素抵抗型”irAE处理的建议CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019以CSCO指南对免疫相关性肝脏、胃肠和肺毒性的处理为例，均推荐在激
16、素无效后加用其他免疫抑制剂大剂量丙球冲击：激素的最佳搭档 调节B细胞及T细胞功能 中和炎性因子 被动免疫,降低感染风险 促进PD-1抗体清除代谢PD-抗体的Fc与FCRn结合减少溶酶体降解，延长半衰期；丙球与PD-1抗体竞争结合FCRn，增加其降解万金油！对重症患者，推荐与激素同时使用新视角：能否根据免疫病理类型指导早期处理？Martins F, et al. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):e54-e64能否预测“激素抵抗型”irAE的发生？Geukes Foppen MH, et al. ESMO Open. 2018 Jan 13;3(1):e000278Man
17、agement of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline (2018) 目前缺乏可靠的生物标志物预测“激素抵抗型”irAE的发生，ASCO指南仅推荐免疫相关性结肠炎内镜检查发现溃疡作为激素抵抗和英夫利昔单抗早期干预的预测指标Stroud CRG, et al. WCLC2017 OA03.05 一项回顾性研究纳入87例
18、接受纳武利尤单抗治疗的以肺癌为主的肿瘤患者，其中34例发生激素抵抗型irAE，接受托珠单抗治疗后27例（79.4%）获得明显的临床改善，且52.9%的患者只需一次治疗即可明显缓解。托珠单抗对患者OS也没有明显影响托珠单抗不影响OS临床重点关注不良反应 免疫相关性心肌炎 免疫相关性肺炎 免疫相关性肝炎 免疫相关性内分泌毒性（隐匿性）甲状腺功能减退，甲亢（常转变为甲减）肾上腺皮质功能减退垂体炎1型糖尿病神经毒性34Daniel Y.Wang,et al. 2018 JAMA ONcology肺炎：肺炎：17%心肌炎：心肌炎：39.7%致死性irAE： 0.68%，心肌炎死亡风险最高39.7%192
19、17例患者中例患者中131发生了致死性发生了致死性irAE，总体发生率总体发生率0.68%当对不同类型的irAE进行死亡率评估时，心肌炎的死亡风险最高（心肌炎的死亡风险最高（52/131例，例，39.7）。肝炎、肺炎肺炎、肾炎和神经系统事件患者的死亡率在10%至至17%之间，而垂体炎、肾上腺功能不全和结肠炎病例致命者5%。35心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损伴心力衰竭和血管炎出现体征/症状时(考虑心脏病学咨询) ECG 肌钙蛋白 BNP 超声心动图 CXRBrahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2018 Feb 14:JCO2017776385. ASCO36心
20、肌炎的抢救：除了激素，其他必须知道的免疫抑制剂阿巴西普（abatacept）（CTLA-4激动剂）NEJM阿伦单抗（抗CD52单克隆抗体）NEJM英夫利昔单抗（特异性阻断肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体）抗胸腺细胞球蛋白（ATG） NEJM麦考酚酯常见表现：呼吸困难（53%）咳嗽（35%）、发热（12%）、胸痛(7%）约1/3患者无症状，仅有影像学异常CT分类：机化性，磨玻璃样，间质性，高敏性，非特异性发生时间跨度大：9天-19个月，中位2.5个月72%为G1-2， 大都需要免疫抑制治疗鉴别于：肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、弥漫性肺泡出血等免疫相关肺炎免疫相关肺炎的危险因素肿瘤类型：NSCLC，
21、鳞癌？治疗方案：联合单药联合TKI基础疾病：间质性肺部疾病活动性肺部感染治疗药物：PD-1抗体 Vs PD-L1抗体(3.6% Vs 1.4%）既往治疗情况：初始: 经治（4.9% : 3.0%)既往使用TKI肺部放疗免疫相关肺炎发生率临床实验：3-5%；真实世界：19%1. Chest. 2017 Aug;152(2):271-281; 2. J Clin Oncol. 2017 Mar;35(7):709-717; 3. Front Pharmacol. 2018 Dec 11;9:1430是接受是接受ICB治疗肺癌毒治疗肺癌毒性致死的主要原因之性致死的主要原因之一一种族？种族？PACIF
22、ICPACIFIC研究，亚洲患者肺炎研究，亚洲患者肺炎发生率更高发生率更高年龄大于65岁、PS2分 肺癌患者 用PD1抗体需要谨慎免疫相关性肺炎的管理85%患者经停药及激素可缓解困难在于激素长时间的使用造成的机会性感染、减药过程中病情反复等问题我们的经验：免疫相关严重肺炎如何处理？VDP方案联合抗感染等最佳支持治疗2020年年3月月17日日2020年年3月月31日日晚期肺腺癌，使用PD-L1抗体 2小时后出现血氧饱和度急剧下降至88%，并陷入浅昏迷，考虑免疫相关肺炎 3级，积极处理后好转出院免疫相关性肝炎的管理重症免疫相关肝炎：及时、积极的多联免疫抑制治疗毒性与疗效相关: 多系统毒性往往效果好
23、，但是处理难度也最大AEs的数量与ORR 相关l多数研究认为irAEs与有效率及生存时间相关l尤其是皮肤（皮疹，白癜风）和内分泌毒性Weber JS. JCO 2017;3 5: 785- 792；Haratani K. JAMA Oncol. 2018;4(3):374-378.irAEs提示免疫系统活化强度肺癌：irAE 与PFS，OS相关irAEirAE组组44免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题45irAEs的治疗（糖皮质激素治疗）是否会降低ICI的疗效?短程用药用于处理irAE时，使用短程激素无不良影响 Weber e
24、t al ASCO 2017 用高剂量的类固醇或英利昔单抗治疗有胃肠道毒性的患者对ORR无不利影响 Horvat et al JCO 2016 用类固醇治疗ipilimumab导致的irAEs无不利影响长期使用在基线时服用类固醇或其他免疫抑制药物的患者从ICI获益减少 Arbour et al JCO 2018 - lung cancer series Menzies et al Ann Onc 2016, Gutzmer et al EJC 2017自身免疫性疾病患者已经处于免疫抑制状态，对PD -1单抗 的反应率较低一项回顾性研究纳入了790例接受免疫检查点阻断治疗的晚期黑色素瘤患者,在接
25、受糖皮质激素或英夫利西单抗治疗免疫治疗相关不良事件的亚组中,严重感染的发生率为13.5%。鉴于机会性感染的潜在风脸,当患者需要每日服用20mg强的松或相当的药物并且至少服用4周时,临床医师应考虑使用SMZ预防卡氏肺囊虫病。46无前瞻性试验来说明此问题 52%的可能会再次出现irAESantini FC, et al. Cancer Immunol Res. 2018 Sep;6(9):1093-1099.Pollack MH, et al. Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(1):250-255. 再次使用免疫检查点抑制剂，需十分谨慎再次使用PD-1治疗 未增加新的免疫相关不良
26、反应再次使用PD-1治疗 irAE发生率52%绝对禁止再次使用的情况主要是危及生命的毒性反应，特别是累及心脏，肺部以及神经系统的毒性反应。权衡利弊，可考虑选择毒性更低的方案47导致PD-1抑制剂暂停使用或永久停用的指征抗生素对PD-1抗体疗效的影响PD-1治疗期间，使用广谱抗生素，明显降低PD-1的疗效，缩短生存期没有明确的细菌感染证据，不要滥用广谱抗生素;有适应症时，必须合理使用抗生素;以上仅为回顾性分析结果，并非大规模随机对照临床研究;肠道菌群移植？补充益生菌？ 晚期恶病质综合征，分解代谢活性高，蛋白清除率快，PD-1抗体清除快，疗效差年老，体弱患者使用ICIs 无差异；恶病质效果差J T
27、horac Oncol. 2019 May 20. pii:S1556-0864(19)30376-4Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):5841-5849大于70岁，ECOG评分2分的患者，接受PD-1抗体治疗安全性与总人群无差异特殊人群使用ICis的风险：权衡利弊特殊患者自身免疫性疾病HBV/HCV/HIV感染患者肝肾功能不全以及高龄患者 可依据风险获益决定是否接受ICIs治疗 可能会导致原有免疫疾病的加重，需更严密的监测器官或造血干细胞移植患者可以使用毒性谱无差异，耐受好 实体脏器移植可能导致移植失败 对于肾脏移植患者可能导致肾脏排异引起肾衰竭，但可以通
28、过透析替代， 对于其他脏器移植患者，如果需要使用，必须平衡风险，无其他肿瘤有效治疗手段，使用期间需要密切监测； 骨髓移植者接受PD-1抗体治疗增加GVHD风险，副反应发生率高 药物不依赖肝肾代谢，因肿瘤导致的肝肾功能减退，可放宽指征 65岁 vs 65岁，安全性相当，毒副反应处理时使用免疫抑制剂需谨慎不是ICIs治疗的绝对禁忌症，缺少大样本数据，依据收益/风险比，医患双方讨论决策，加强监测5166岁女性患者，NSCLC多发转移，接受Nivolumab治疗3周期出现上睑下垂，复视、近端肌肉的急性疼痛、胸痛和心电图异常，肌钙蛋白T（1616ng/L）和BNP（4172ng/L）水平升高，心脏磁共振
29、成像证实心肌炎肌电图显示无肌神经肌肉功能障碍的肌源性疾病，肌肉活检显示肌炎。诊断：irAE 心肌炎 （2级） 肌炎（3级）病例3：非小细胞肺癌多发转移 N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2377-2379.52入院后行甲强龙冲击治疗（500mg/d，持续3天）第7天开始血浆置换术，nivolumab的浓度降至5.6g/ml。但肌钙蛋白持续升高，同时伴随着频发室性早搏第17天开始静脉注射阿巴西普（每2周500mg，共5剂）。肌钙蛋白水平迅速下降，心室过度兴奋在3周内消退。射血分数保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉无力和面瘫）的症状逐渐减少。住院治疗2月后康
30、复出院。CT复查提示肿瘤完全消失。病例3：非小细胞肺癌多发转移 N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2377-2379.53 病例4：右肝巨块型肝癌并门脉右支受侵 诊治过程回顾542018-7-2 2019-10-15 2018-7-2 CT 对比 2019-10-15 CT 552019. 3.7 右半肝切除+取栓术55岁慢性乙肝患者，男性，AFP 283.4MRI增强提示肝癌并PVTT形成 BCLC-C Childpugh A 2018年12月21日行PD-1抗体+仑伐替尼治疗，2月后肿瘤缩小病例5：PD1+仑伐替尼新辅助治疗56抗病毒治疗、激素及护肝降酶治
31、疗后行肝脏穿刺活检而后转氨酶逐渐降至正常术后第6天出现转氨酶急剧上升并肝多发占位病例5：PD1+仑伐替尼新辅助治疗 术后出现转氨酶升高及肝占位57术后20天（使用仑伐替尼27天，使用O药43天之后），患者出现皮疹、甲状腺功能异常及肺炎58联合治疗帮助了患者，在联合治疗过程中出现了肝脏、皮肤、甲状腺及肺部的毒性，处理好毒性至关重要！病例5：PD1+仑伐替尼新辅助治疗 治疗经过59总 结01免疫治疗是癌症治疗重要手段，规范用药，做好不良反应管理很重要02irAE 致死率0.68%，心肌炎，肺炎，肝炎、结肠炎和神经系统事件导致的死亡确实可能发生，需要警惕，需要多学科通力抢救患者；03irAE管理的关键在于早诊断和早干预,动态密切观察，大多数irAE可通过暂停给药皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转 ；短程激素治疗不影响免疫治疗疗效04irAE的处理原则：1度 不用激素、2度 口服激素，3度 静脉激素，4度 静脉激素（必要时冲击治疗）+ICU支持； VDP方案是个不错的方案。严重irAE的处理，除了激素之外，还有托珠单抗、环孢素A、他克莫司、MMF、阿巴西普、阿伦单抗、英夫利昔单抗及ATG等免疫抑制剂05
