1、三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展n TNBC的定义及流行病学n TNBC的分型、特征及标志物n TNBC的预后n TNBC的治疗进展三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展 TNBC的定义及流行病学TNBC定义 三阴性乳腺癌（Triple negativebreast cancer TNBC）指雌激素受体（estrogen receptor ER)、孕激素受体（progesterone receptor PR)和人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth Factor recep-tor-2,Her-2)均为阴性的乳腺癌，此类乳腺癌临床复发早，进展快，生存
2、短，且目前尚无针对性的治疗，因而逐渐引起医学界的广泛关注。1.Nielsen TO,et al.Clin Cancer Res 2004;10:5367-5374.2.Livasy CA,et al.Mod Pathol 2006;2:264-271.3.Bertucci F,et al.Int J Cancer 2008;123:236-240.4.Kreike B,et al.Breast Cancer Res 2007;9(5):R65.TNBCBRCAdeficientBLBC流行病学n 每年全球约130万例乳腺癌新发病例，其中超过17万为三阴乳腺癌(TNBC)1 30%的TNBC可发
3、展为转移性乳腺癌2n 年轻妇女罹患TNBC的风险更高，TNBC的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁n TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39%，同一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右41.Anders CK,Carey LA.Clin Breast Cancer.2009;9(s2):S73-S81.2.Rody A,et al.Breast 2007;16:235-240.3.Dent R,et al.Clin Cancer Res,2007;13:44294434.4.Carey LA,et al.Race,JAMA.2006;295(21):2492-2502.三阴性乳
4、腺癌(TNBC)治疗进展 TNBC的定义及流行病学 TNBC的分型、特征及标志物 TNBC的预后 TNBC的治疗进展TNBC的分型TNBC不是“一种”疾病最新的研究，发现六种表型：基底细胞样型1 BL1基底细胞样型2 BL2免疫调节型 IM间质型 M间质干细胞样型 MSL管腔雄激素样型 LARTNBC特征nTNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，伴“缎带样”结构及地图样坏死、有不同程度的淋巴细胞浸润，而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC易发生远处转移有关TNBC标志物情况注注:HR:激素受体激素受体;EGFR:表皮生长因子受体表皮生长因
5、子受体:CK:细胞角蛋白细胞角蛋白;cadherin:钙黏蛋白钙黏蛋白;AR:雄激素受体雄激素受体ERPRHER2CK 5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1+_临床特征TNTN乳腺癌以乳腺癌以侵袭性侵袭性的临床表现为特征的临床表现为特征与其它类型相比与其它类型相比 最差最差的总生存率和无病生存期的总生存率和无病生存期 腋窝淋巴结转移率腋窝淋巴结转移率低低 但但肺肺转移的发生较早，转移的发生较早，和和骨骨转移相比转移相比 内脏转移率高内脏转移率高 脑脑转移几率也较高转移几率也较高局部复发率较高，复发危险多发生在局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后
6、的治疗后的1 13 3年内，年内，三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展 TNBC的定义及流行病学 TNBC的分型、特征及标志物 TNBC的预后 TNBC的治疗进展TNBC的预后n 预后极差，5年生存率不足15%n 复发迅速，诊断后5年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡。n 与非TNBC相比，TNBC患者的无病生存与肿瘤大小、淋巴结状态和雄激素状态相关。并可据此进行转移复发的风险评估!以指导临床治疗方案。三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展 TNBC的定义及流行病学 TNBC的分型、特征及标志物 TNBC的预后 TNBC的治疗进展NCCN指南对TNBC治疗建议(1)n 激素受
7、体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐 pT1、pT2、pT3同时pN0或pN1mi(腋窝淋巴结转移灶2 mm)的患者：n肿瘤0.5 cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pN1mi者考虑化疗；n肿瘤0.61.0 cm，考虑化疗(1类证据)n肿瘤1 cm，应行辅助化疗(1类证据)淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个 2 mm的转移灶)的患者；应行辅助化疗(1类证据)NCCN指南对TNBC治疗建议(2)n ER和PR阴性、或ER阳性和(或)PR阳性但内分泌治疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐 仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内分泌治疗试验 有症状内脏转移的患
8、者：化疗。如果连用3个方案无效或ECOG 评分3，终止化疗，给予姑息治疗化疗 受体三阴性乳腺癌组织学分级差,预后差,其内分泌治疗及针对2的靶向治疗均不适合于这一亚群,化疗是唯一的全身性治疗,虽然对化疗敏感,但易复发转移,目前的乳腺癌治疗指南没有针对这一亚群推荐的治疗方案。细胞毒药物的选择 目前尚没有针对三阴性乳腺癌的个体化的治疗方案。多数三阴性乳腺癌患者存在1缺失或变异。治疗1相关肿瘤的方法也适合用于治疗三阴性乳腺癌,体外试验显示,1相关乳腺癌因1功能失活或缺失导致对能破坏结构的药物极其敏感,例如烷化剂,丝裂霉素,铂类药物,以及足叶乙甙,博来霉素,然而对于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药物如紫杉类
9、及长春碱类表现出耐药。但有一项报告14例经紫杉醇治疗后的转移性三阴性乳腺癌,以紫杉醇联合卡铂方案治疗却取得较好的疗效,获57%,14.3%28。因此紫杉类药物在三阴性乳腺癌的疗效值得进一步研究。铂类化疗 含铂药物类的治疗由于1基因与 双链断裂修复有关,而铂类药物可与双链交联,导致双链断裂,阻滞复制、转录并最终导致细胞死亡,因此铂类药物在中可能会更有效。高剂量化疗 受体三阴性乳腺癌对紫杉类和烷化剂有较好的化疗敏感性但是如果选择常规剂量治疗则其临床预后与其他亚型比仍然最差。HDC 给 TNBC 带来希望，显示大剂量化疗能提高高危乳腺癌患者的(无事件生存期)和,特别是针对三阴性乳腺癌和组织分级3乳腺
10、癌。鉴于以上研究,高剂量化疗可考虑用于受体三阴性乳腺癌的治疗,特别是针对于淋巴结转移数目9个以上的高危乳腺癌患者36,以期提高其无复发生存及总生存率。新辅助化疗 临床研究显示,受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高。在比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研究表明:三阴性乳腺癌的病理完全缓解率()明显高于非三阴性乳腺癌,有效率高达83%86%,17%40%,无论是否为三阴性乳腺癌,如果能达到,患者均可获益且生存期相同(=0.24),但如果未获得病理,三阴性乳腺癌的总生存期低于非三阴性乳腺癌(0.000 1)。在各种新辅助化疗方案中以4周期、及5-连续输注化疗后序贯3周期紫杉醇(每周1次)
11、疗效最高,并具有较高病理完全缓解率。转移性受体三阴性乳腺癌的化疗 三阴性乳腺癌易出现复发及转移,复发转移后生存期短,其预后差是否因肿瘤耐药或是肿瘤迅速增长尚不确定,需要作进一步研究。目前报道的对晚期三阴性乳腺癌的化疗方案选择有:含铂类如方案(紫杉醇联合卡铂);非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报道的方案(氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+长春瑞滨),方案是目前对于既往接受过蒽环类和或紫杉类的复发转移性三阴性乳腺癌较为有效的方案。靶向治疗 分子靶向治疗以肿瘤细胞的特征性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤作用的同时，减少对正常细胞的毒副作用，三阴性乳腺癌可能的靶点有：1.细胞表面受体，如
12、EGFR、C-kit，2.MAP蛋白激酶通路 3.蛋白激酶B（AKT）通路 4.DNA损伤修复阻断剂，如ADP-核糖聚合酶 1（PARP1）阻断剂 5.Scr靶向治疗 过度表达是特征之一,针对此靶点的抗抗体(西妥西单抗)有可能成为治疗的有效药物。西妥昔单抗是针对 EGFR 的单克隆抗体,单药治疗组虽然耐受性好，但疗效差。而联合卡铂治疗效缓解率18%，临床受益率27%。研究表明，西妥西单抗与紫杉醇二者联合,用于治疗皮肤转移的患者取得了明显的疗效。由于铂类药物在中特殊的作用,联合应用西妥昔单抗和顺铂在三阴乳腺癌的治疗中已发现有一定的效果。贝伐单抗是针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体
13、，51例三阴性乳腺癌患者进行顺铂加贝伐单抗的新辅助化疗，其中临床完全缓解12例，临床部分缓解24例，稳定5例，进展1例:顺铂加贝伐单抗的新辅助化疗虽然毒性反应大，但对三阴性乳腺癌的疗效较好。多聚ADP核糖聚合酶PARP抑制剂PARP1，PARP1是 DNA修复酶，与 BRCA1一样在 DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用，BRCA1 突变的细胞对PARP1更加敏感，使用 PARP1 能阻止 BRCA1 和BRCA2 修复受损的双链DNA而导致细胞死亡或细胞凋亡。其他靶向治疗药物Scr和 abl激酶抑制剂如达沙替尼、c-kit选择性酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼，MEK抑制剂如CI1040、RAS法尼基转移酶抑制剂BM214662、RAF抑制剂如BMY43-9006、MAPK抑制剂如PD184352;值得注意的是目前上述靶向治疗药物研究大多是针对晚期乳腺癌的&期临床试验，且相关临床数据较，因此疗效尚不能完全肯定。为了给临床治疗提供循证医学证据有待进一步研究。谢谢
