1、JAKIsJAKIs时代骨髓纤维化的治疗与选择时代骨髓纤维化的治疗与选择（Treatment and selection of myelogibrosis in the era of JAK inhibitors）河北医科大学第二医院血液科河北医科大学第二医院血液科邢丽娜邢丽娜u 众所周知，众所周知，TKIsTKIs时代曾开创了时代曾开创了CMLCML治疗的治疗的先河，将一个恶性血液病变成了有治愈倾先河，将一个恶性血液病变成了有治愈倾向的慢性病。向的慢性病。u 芦可替尼（芦可替尼（RuxolitinibRuxolitinib）的问世也将会）的问世也将会给给MFMF（骨髓纤维化）带来突破性的变革
2、。（骨髓纤维化）带来突破性的变革。所以，有人将所以，有人将“Einstein and Einstein and RuxolitinibRuxolitinib”并列。并列。20112011年年1111月和月和20122012年年8 8月，美国月，美国FDAFDA和欧盟分别批准芦可替尼用和欧盟分别批准芦可替尼用于于MFMF患者。患者。一、一、COMFROTCOMFROT1/21/2：RuxolitinibRuxolitinib随机对照随机对照期研究期研究纳入标准：纳入标准：PMFPMF、PPV-MFPPV-MF和和PET-MFPET-MF。按。按IPSSIPSS标准分标准分为中危为中危2 2和高危
3、患者。和高危患者。研究分组：研究分组：随机对照分成如下两组。随机对照分成如下两组。uCOMFORT1：纳入309例患者，按1:1比例分成：Ruxolitinib/placebo。Ruxolitinib的剂量，根据PLT（100200或200109/L）分别为15mg或20mg Bid。uCOMFORT2：纳入患者219例，按2:1比例分成：Ruxolitinib/BAT（best available therapy）。（Bialogics：Targets and Therapy 2013；7:189198）一、一、COMFORTCOMFORT1/21/2：RuxolitinibRuxoliti
4、nib随机对照随机对照期研究期研究结果与分析：结果与分析：u缩脾效果：缩脾效果：uMFMF症状改善：症状改善：u生存分析（生存分析（survival analysissurvival analysis）一、一、COMFROTCOMFROT1/21/2：RuxolitinibRuxolitinib随机对照随机对照期研究期研究缩脾效果：缩脾效果：根据根据MRIMRI检测脾脏体积缩小检测脾脏体积缩小35%35%为为量化有效指标。量化有效指标。uCOMFORT1COMFORT1：观测时间点观测时间点2424周（半年）缩脾率，周（半年）缩脾率，Ruxolitinib 41.9%vs placebo 0.
5、7%Ruxolitinib 41.9%vs placebo 0.7%，p0.0001p0.0001。uCOMFORT2COMFORT2：观测时间点观测时间点4848周（周（1 1年）缩脾率年）缩脾率Ruxolitinib,28.5%vs BAT 0%Ruxolitinib,28.5%vs BAT 0%，p0.0001p0.0001。两组缩脾的有效率为两组缩脾的有效率为69%69%和和79.9%79.9%，而，而且较持久。缩脾的效果与且较持久。缩脾的效果与JAK2V617FJAK2V617F突变突变状态无关。状态无关。一、一、COMFROTCOMFROT1/21/2：RuxolitinibRux
6、olitinib随机对照随机对照期研究期研究MFMF症状改善：分体质性症状和脾大压迫症状症状改善：分体质性症状和脾大压迫症状的改善，代之生存质量的提高。的改善，代之生存质量的提高。uCOMFORTCOMFORT1 1 24 24周周MFMF症状改善率，症状改善率，Ruxolitinib 45.9%vs placebo 5.3%Ruxolitinib 45.9%vs placebo 5.3%，p0.001pBATRuxolitinibBAT。一、一、COMFROTCOMFROT1/21/2：RuxolitinibRuxolitinib随机对照随机对照期研究期研究二、其他二、其他JAK Inhib
7、itorsJAK Inhibitors临床应用的研究临床应用的研究 Fedratinib（SAR302503；TG101348，Sanofi，France）：是一种选择性是一种选择性JAKIsJAKIs，除对，除对JAK1/2JAK1/2有抑制作用外，对有抑制作用外，对FLT3FLT3和和REXREX也有抑制也有抑制活性。活性。u期研究纳入期研究纳入3131例中、高危例中、高危MFMF患者，剂量随机患者，剂量随机300mg300mg、400mg400mg或或500mg/500mg/天。天。3 3个疗程后，按脾脏容积缩小个疗程后，按脾脏容积缩小35%35%为为量化标准，上述三个剂量缩脾率分别量化
8、标准，上述三个剂量缩脾率分别30%30%，50%50%和和64%64%。追。追踪踪6 6和和1212个疗程分别为个疗程分别为39%39%和和47%47%。u此外，体质性症状亦有改善和此外，体质性症状亦有改善和JAK2V617JAK2V617等位基因负荷有减等位基因负荷有减低。低。u最近有几例患者用最近有几例患者用FedratinibFedratinib后出现韦尼克脑瘤症状（后出现韦尼克脑瘤症状（Wernick encephalopathyWernick encephalopathy），因而叫停。（），因而叫停。（Bial Blood Bial Blood Marrow Transplant 2
9、014Marrow Transplant 2014；2020（9 9）：）：127412748181）二、其他二、其他JAK InhibitorsJAK Inhibitors临床应用的研究临床应用的研究Momelotinib（CYT 387，USA）u 属第二代属第二代JAK1/2JAK1/2抑制剂，多中心抑制剂，多中心期研期研究纳入究纳入MFMF患者患者166166例。以脾脏容积缩小例。以脾脏容积缩小50%50%为量化标准，缩脾率为为量化标准，缩脾率为37%37%，体质，体质性症状改善明显，输血依赖率从性症状改善明显，输血依赖率从44%44%降至降至10%10%（至少维持（至少维持4040周
10、）。周）。u 存在不足：没有对照组；缺乏与存在不足：没有对照组；缺乏与RuxolitinibRuxolitinib随机比较。随机比较。二、其他二、其他JAK InhibitorsJAK Inhibitors临床应用的研究临床应用的研究Pacritinib（SB1518，USA）u 第二代第二代JAKIsJAKIs，除对，除对JAK2JAK2有抑制外，对有抑制外，对FLT3FLT3亦有抑制活性。亦有抑制活性。u 期纳入期纳入3434例例MFMF患者，剂量患者，剂量400mg/d400mg/d。u 2424周时，缩脾率周时，缩脾率44%44%（按脾容积缩小（按脾容积缩小50%50%）u 体质性症状
11、改善明显体质性症状改善明显u 毒副作用轻微毒副作用轻微u 有两组研究患者正进入有两组研究患者正进入期评价。期评价。二、其他二、其他JAK InhibitorsJAK Inhibitors临床应用的研究临床应用的研究三、三、JAKIsJAKIs副反应副反应非血液系统副反应：非血液系统副反应：主要为胃肠道反应，如恶心、腹主要为胃肠道反应，如恶心、腹泻，个别有带状疱疹和结核复燃的报道泻，个别有带状疱疹和结核复燃的报道，提示有免疫受抑制的现象。，提示有免疫受抑制的现象。血液系统的副反应：血液系统的副反应：主要为贫血，血小板减少和中性粒主要为贫血，血小板减少和中性粒细胞减少，分全部和细胞减少，分全部和3
12、 3级两种。级两种。l 贫血和血小板减少导致停药或终止治贫血和血小板减少导致停药或终止治疗者不足疗者不足1%1%。服药。服药3 3个月后血液学副反应个月后血液学副反应（side effecsside effecs）或不良事件（）或不良事件（advers advers eventsevents）降至最低点。现有四种）降至最低点。现有四种JAKIsJAKIs的的副反应基本相似，患者耐受性尚好。副反应基本相似，患者耐受性尚好。三、三、JAKIsJAKIs副反应副反应四、四、JAKIsJAKIs研究任重道远研究任重道远u以以RuxolitinibRuxolitinib为代表的为代表的JAKIsJAKI
13、s的药效学集的药效学集中为：中为：缩脾、改善体质性症状、延长生存缩脾、改善体质性症状、延长生存期。期。u但能否清除但能否清除MPNMPN或或JAK1/2JAK1/2突变克隆和逆转突变克隆和逆转骨髓纤维化研究的甚少。骨髓纤维化研究的甚少。u仅有个别研究提及芦可替尼可降低仅有个别研究提及芦可替尼可降低JAK2V617FJAK2V617F等位基因负荷，及使骨髓纤维程等位基因负荷，及使骨髓纤维程度减轻（度减轻（Haematologica 2015Haematologica 2015；100100（4 4）：4094091111）。）。不言而喻，不言而喻，JAKIs JAKIs 的研究和的研究和TKIsTKIs相比相比还有很大距离。诸如何以经济减负，叫患还有很大距离。诸如何以经济减负，叫患者服得起药，深入的分子学机制的研究；者服得起药，深入的分子学机制的研究；加强患者的依从性教育与管理等。总之，加强患者的依从性教育与管理等。总之，曙光在前，任重道远。曙光在前，任重道远。四、四、JAKIsJAKIs研究任重道远研究任重道远
