1、SLE肾炎治疗和目标治疗狼疮性肾炎 肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见且危害严肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见且危害严重的临床表现之一；重的临床表现之一；狼疮性肾炎在狼疮性肾炎在SLE患者中的发患者中的发生生率约率约38-50%；不同种族存在显著差异，亚裔和非洲；不同种族存在显著差异，亚裔和非洲裔高于白种人；裔高于白种人；狼疮性肾炎的存在降低狼疮性肾炎的存在降低SLE患者生存率：美患者生存率：美国国LN患者的患者的10年生存率约年生存率约88%，SLE患者患者10年生存率为年生存率为92%；狼疮性肾炎治疗指南 近些年，各大权威机构先后发布针对狼疮近些年，各大权威机构先后发布针对狼疮性肾炎的治疗与管理
2、指南，狼疮性肾炎首性肾炎的治疗与管理指南，狼疮性肾炎首次有了独立的治疗指南；次有了独立的治疗指南；指南均基于全面系统的文献复习和严谨细指南均基于全面系统的文献复习和严谨细致的统计学分析，并由临床经验丰富的多致的统计学分析，并由临床经验丰富的多学科专家共同讨论达成共识。学科专家共同讨论达成共识。但是，上述指南的循证医学证据多来自于但是，上述指南的循证医学证据多来自于欧洲和美国的研究，在中国患者中应用时欧洲和美国的研究，在中国患者中应用时仍需有选择地借鉴。仍需有选择地借鉴。2011.04KDIGO:改善全球肾脏病预后组织改善全球肾脏病预后组织2011.11ACR:美国风湿病学会美国风湿病学会治疗治
3、疗指南指南2012.06EULAR:欧洲抗风湿病联盟欧洲抗风湿病联盟LN的病理分型2003年年ISN/RPS病理分型病理分型 光镜光镜小球病变小管间质病变肾血管病变免疫荧光免疫荧光满堂亮：IgG,IgA,IgM,C3,C4,C1q,纤维蛋白系膜区和毛细血管壁沉积 电镜电镜电子致密物沉积6LNLN多样性：不同肾小球和不同节段细胞增生不均一多样性：不同肾小球和不同节段细胞增生不均一7毛细血管壁毛细血管壁wire loopwire loop8肾小球内微血栓肾小球内微血栓9苏木素小体形成苏木素小体形成10肾小管损伤，肾间质大量炎症细胞浸润肾小管损伤，肾间质大量炎症细胞浸润LN的免疫病理 以以IgG和和
4、C3为主为主常伴常伴IgA，IgM，C1q及纤维蛋白相关抗原（及纤维蛋白相关抗原（FRA）沉积部位：不同的分型有不同部位沉积部位：不同的分型有不同部位系膜区系膜区毛细血管襻（上皮下，内皮下）毛细血管襻（上皮下，内皮下）混合型混合型肾小肾小球球基底膜和小动脉壁基底膜和小动脉壁 多数以系膜伴毛细血管壁的粗颗粒沉积为主多数以系膜伴毛细血管壁的粗颗粒沉积为主LN的电镜检查 电子致密物沉积电子致密物沉积肾小球内和肾小球外肾小球内和肾小球外内皮下大块电子致密物是疾病活动与恶化的指征内皮下大块电子致密物是疾病活动与恶化的指征 对对LN确诊具有一定价值的结构确诊具有一定价值的结构苏木素小体苏木素小体电子致密物
5、中的指纹状结构电子致密物中的指纹状结构管泡状小体管泡状小体病毒样颗粒病毒样颗粒肾小球毛细血管内皮下条带状高密度电子致密物沉积肾小球毛细血管内皮下条带状高密度电子致密物沉积13LN的病理分型（ISN/RPS 2003）I 型型轻微系膜性狼疮性肾炎轻微系膜性狼疮性肾炎（Minimal mesangial LN）II型型系膜增生性狼疮性肾炎系膜增生性狼疮性肾炎（Mesangial proliferative LN）III型型局灶性狼疮性肾炎局灶性狼疮性肾炎（Focal LN）III(A),III(A/C),III(C)IV型型弥漫性狼疮性肾炎弥漫性狼疮性肾炎（Diffused LN）IV-S(A),
6、IV-S(A/C),IV-S(C)IV-G(A),IV-G(A/C),IV-G(C)V型型膜性狼疮性肾炎膜性狼疮性肾炎（Membranous LN）VI型型严重硬化性狼疮性肾炎严重硬化性狼疮性肾炎（Advanced sclerosing LN）中国人群LN病理类型分布胡伟新等,1352例狼疮性肾炎的临床与免疫学特征.肾脏病与透析肾移植杂志.15(5):401-408N=1352例I 型：轻微系膜性LN LM 肾小球正常 IF和和/或或EM 系膜区免疫复合物沉积II 型：系膜增殖性LNLM任何程度的、单纯的系膜细胞增生和/或系膜基质增多IF和/或EM主要在系膜区的IC沉积没有或有极少量的、孤立性
7、的上皮下和/或内皮下IC沉积但光镜下看不见免疫复合物Class IIIgMIII 型：局灶性LNLM（累及肾小球 50%）活动性（A）或非活动性（C）局灶，节段（S）和/或球性（G）内皮下和/或毛细血管外肾炎有或没有局灶或弥漫的系膜改变IF和/或EM弥漫性内皮下IC沉积，伴或不伴系膜改变IV-G(A)-毛细血管内增生毛细血管内增生IV-G(A)膜增生膜增生19V 型：膜性LNLM球性或节段性不规则基底膜增厚可能与III或IV合并出现IF和/或EM上皮下IC沉积伴或不伴系膜改变IV+V型型III+V型型VI 型：严重硬化性LN 90%的肾小球呈球性硬化 没有残余活动性活动性指数（AI）和慢性化指
8、数（CI）AI观察观察6个指标个指标毛细血管内增生毛细血管内增生纤维素样坏死和纤维素样坏死和 (或或)细胞核内碎裂细胞核内碎裂细胞性新月体细胞性新月体透明血栓或透明血栓或“白金耳白金耳”白细胞渗出白细胞渗出间质炎性细胞浸润间质炎性细胞浸润CI观察观察4个指标个指标肾小球硬化肾小球硬化(节段或全球节段或全球)纤维性新月体纤维性新月体间质纤维化间质纤维化肾小管萎缩肾小管萎缩*(-)(+)分别定为分别定为0，1，2，3分分*AI中的中的23项每项每(+)评分加倍评分加倍*AI为为024分，分，CI为为012分；分；AI 8分提示活动分提示活动23LN病理转型II型（24例）III（7）IV（14）V
9、（3）III型（36例）II（3）IV（27）V（6）IV型（22例）II（5）III（4）V（13）V型（12例）III（2）IV（10）270例重复肾活检例重复肾活检94例发生转型例发生转型（35%）邹万忠,王海燕.肾活检病理学第二版，2009年肾活检 狼疮性肾炎的最佳诊断标准是肾组织活检证实狼疮性肾炎的最佳诊断标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎的免疫复合物介导的肾小球肾炎 指南均推荐指南均推荐 LN患者如无禁忌均应尽早接受肾活检患者如无禁忌均应尽早接受肾活检 肾脏病理是治疗选择的基础肾脏病理是治疗选择的基础 必要时进行重复肾活检必要时进行重复肾活检25肾活检指征ACR(C)
10、所有临床具有活动性LN的初治患者，如无明确禁忌，均应接受肾活检。肾活检在以下患者中强烈推荐：a)无明显诱因(如败血症、低容量、药物等因素)血肌酐升高;b)尿蛋白定量 1.0 g/d;c)2 次以上尿蛋白 0.5 g/d,合并血尿(5 RBC/HP)和/或细胞管型 ACR(C)肾活检指征应当放宽，包括持续肾小球性血尿和脓尿（除外感染、药物等因素）肾穿时机：发病一个月内，免疫抑制剂应用之前 肾穿禁忌：GFR9cm）正常和/或具有活动性肾病时进行肾活检重复肾活检 初始（诱导）治疗3个月后，LN仍恶化（血肌酐升高和/或蛋白尿增加）者，应考虑重复肾活检（D）维持治疗12个月仍未达到完全缓解者，在考虑转换
11、治疗方案前应做重复肾活检（未分级）LN复发时，怀疑肾病理分级发生变化，或不能确定血肌酐上升和/或蛋白尿增加是由急性还是慢性病变所致，应考虑重复肾活检（未分级）KDIGO(未分级未分级)LN的一般治疗抗凝他汀类调脂药ACEI/ARB羟基氯喹28EULAR1.所有存在蛋白尿（UPCR 50mg/mmol）或高血压的SLE患者均应接受ACEI/ARB治疗；(2B)2.持续血脂异常者应接受持续血脂异常者应接受他汀类调脂他汀类调脂治疗治疗(目标目标LDL100mg/dl)；(C)3.HCQ能够减少LN复发及心脏、肾脏损伤，推荐使用；(3C)4.合并APS者应用阿司匹林，钙剂和维生素D补充，非活疫苗接种;
12、(C)5.白蛋白水平20g/L建议抗凝;(C)ACR1.所有SLE患者如无禁忌均应接受HCQ治疗；(C)2.所有LN患者蛋白尿0.5g/d时应当接受ACI/ARB；(A)3.降压治疗（目标130/80mmHg）;(A)4.他汀类治疗(C)(LDL100mg/dl)KDIGO1.各型LN患者，只要不存在特定的禁忌证，均建议接受HCQ（日最大剂量6-6.5 mg/kg理想体重）治疗（2C）I型/II型LN的治疗（KDIGO）I 型型 II 型型 建议建议根据狼根据狼疮肾外表现疮肾外表现实施治疗实施治疗（2D）建议建议根据狼疮根据狼疮肾外表现实施肾外表现实施治疗治疗（2D）建议建议采用糖皮采用糖皮质
13、激素或质激素或CNI治疗治疗（2D）蛋白尿蛋白尿 3g/dIII/IV型LN的治疗策略诱导治疗诱导治疗6个月个月维持治疗维持治疗其他方案其他方案诱导治疗诱导治疗无缓解无缓解/恶化恶化缓解缓解缓解缓解24-36个月个月激素及免疫抑制剂激素及免疫抑制剂减量减量 诱导缓解期 大剂量激素逐渐减量 免疫抑制剂：CYC，MMF 维持治疗期 小剂量激素维持 免疫抑制剂：MMF，AZAIII/IV型LN的治疗诱导缓解 糖皮质激素方案糖皮质激素方案 KDIGO:1mg/kg，6-12周逐减，严重病例应用静脉周逐减，严重病例应用静脉MP ACR：MP 0.51.0g/d3d Pred 0.5-1.0mg/kg逐逐
14、减减 EULAR：MP 0.5 0.75g/d3d Pred 0.5mg/kg*4w 4-6 月月 减量至减量至10mg/d，前三个月治疗无改善者可再，前三个月治疗无改善者可再次冲击治疗次冲击治疗诱导缓解 免疫抑制剂方案免疫抑制剂方案 MMF亚洲人群亚洲人群 2g/d6个月；非亚洲人群个月；非亚洲人群 3g/d 6个月个月非洲裔及西班牙裔美国人首选此方案非洲裔及西班牙裔美国人首选此方案 CYCNIH方案：方案：0.51.0/m2体表面积，每月一次体表面积，每月一次6次次Euro方案：方案：0.5/2周周6次次对于存在预后不良因素（如急性肾功能恶化，病理提示有严对于存在预后不良因素（如急性肾功能
15、恶化，病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等）患者，可加大重细胞性新月体及纤维素样坏死等）患者，可加大CYC剂量剂量（0.5 1.0/m2体表面积，每月一次体表面积，每月一次6次；或口服次；或口服2.5mg/kg/d 3月）月）生殖毒性：生殖毒性：CYC累积剂量建议累积剂量建议36g方案转换方案转换MMFCYC;CYCMMF利妥昔单抗（美罗华）利妥昔单抗（美罗华）34维持治疗糖皮质激素糖皮质激素小剂量维持，通常小剂量维持，通常10mg/d免疫抑制剂免疫抑制剂 MMF：2g/d AZA：2mg/kg/d维持时间维持时间 3年后可考虑减量年后可考虑减量改善无改善MMF+激素激素低剂量低剂量CY
16、C+激素激素高剂量高剂量CYC+激素激素无改善改善无改善改善MMF/AZA+/-激素激素低低/高高CYC+激素激素改善无改善MMF/AZA+/-激素激素美罗华美罗华/CNI+激素激素MMF/AZA+/-激素激素MMF+激素激素MMF/AZA+/-激素激素美罗华美罗华/CNI+激素激素单纯V型LN的治疗 正常肾功能正常肾功能及及非肾病范围蛋白尿非肾病范围蛋白尿患者，以纠正蛋白患者，以纠正蛋白尿及抗高血压药物治疗，仅在出现狼疮肾外表现时尿及抗高血压药物治疗，仅在出现狼疮肾外表现时使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。肾病范围蛋白尿肾病范围蛋白尿患者患者 诱导缓解：MMF（
17、23g/d）+Pred（0.5mg/kg/d）维持治疗：MMF（12g/d）或AZA（2mg/kg/d）无改善改用CTX、CNI或利妥昔单抗。终末期LN的治疗 以以替代治疗替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用。情况使用。EULAR具体建议具体建议 应用免疫抑制剂者应避免腹膜透析以减少感染发生率 抗磷脂抗体阳性者应用血液透析应警惕血管通路血栓形成 肾移植时机：无狼疮活动或低活动度维持至少 3-6个月；活体肾移植和无透析肾移植效果好LN治疗应答 完全应答完全应答
18、SCr恢复至基线水平，uPCR下降至500mg/g 部分应答部分应答 SCr水平稳定（25%）或改善但未恢复正常，且uPCR下降 5 0%；如 果 存 在 肾 病 范 围 蛋 白 尿（u P C R 3000mg/g），则改善要求uPCR下降50%且uPCR 3000mg/g 恶化恶化 尚无确切定义，普遍采用SCr增加25%以上LN治疗应答 LN患者可能需要患者可能需要2年达到完全缓解年达到完全缓解 仅仅30-40%患者在患者在6个月内获得完全缓解个月内获得完全缓解 50%的患者在的患者在12个月内获得缓解（部分个月内获得缓解（部分/完全）完全）5-25%的患者在的患者在24个月内获得缓解（部
19、分个月内获得缓解（部分/完全）完全）难治性LN的治疗ACR(C)初始诱导治疗6个月后无应答者 CYCMMF MMFCYC CYC/MMFRTX 同时应用静脉MP冲击治疗3天 初始诱导治疗3个月，疾病有进展者可选用任何其他治疗方法ACR(C)以下患者建议更改治疗方案 3-4个月无改善 6-12个月未获得部分缓解 2年未获得完全缓解 治疗方案 CYCMMF MMFCYC RTX单用或联合应用 其他：CNI，IVIG，血浆置换，免疫吸附难治性LN的治疗 若患者在完成个疗程的初始诱导治疗后，肾功能恶化和若患者在完成个疗程的初始诱导治疗后，肾功能恶化和（或）蛋白尿增加，（或）蛋白尿增加，考虑考虑进行重复
20、肾活检以鉴别进行重复肾活检以鉴别LN活跃或纤活跃或纤维化维化（未分级）（未分级）肾活检提示病变活跃则肾活检提示病变活跃则推荐推荐采用与之前不同的方案再行初始采用与之前不同的方案再行初始诱导治疗诱导治疗（未分级）（未分级）对于多种推荐初始诱导治疗方案均无效的患者，对于多种推荐初始诱导治疗方案均无效的患者，建议建议采用静采用静脉丙种球蛋白、脉丙种球蛋白、CNI或利妥西单抗治疗或利妥西单抗治疗（2D）KDIGO42LN复发 轻度复发轻度复发肾性血尿从5/Hp增加至15/Hp和/或 1 红细胞管型或白细胞管型（除外感染）中度复发中度复发肌酐水平肌酐水平基线177umol/L，增加35.4132.6um
21、ol/L蛋白尿水平蛋白尿水平uPCR500mg/g，增加至 1000mg/guPCR 5001000mg/g，增加至 2000mg/g（但增加绝对值1000mg/g，增加 2倍（但增加绝对值5000mg/g）重度复发重度复发肌酐水平肌酐水平基线88.4umol/L基线177umol/L，增加132.6umol/L蛋白尿水平蛋白尿水平uPCR 增加绝对值5000mg/gLN复发RCT资料显示资料显示 达到完全缓解的患者中，达到完全缓解的患者中，40%于缓解后于缓解后41个月复个月复发发 达到部分缓解的患者，达到部分缓解的患者，63%于缓解后于缓解后11.5个月个月复复发发 LN复发的最强预测因素
22、为是否达到完全缓解，风复发的最强预测因素为是否达到完全缓解，风险指数（险指数（HR）为）为6.2LN复发的治疗 对于完全缓解或部分缓解后复发的对于完全缓解或部分缓解后复发的LN患者，患者，建议建议使用先前有使用先前有效诱导缓解的初始及维持治疗方案效诱导缓解的初始及维持治疗方案(2B)若再次使用原方案可能造成患者环磷酰胺使用过量，则若再次使用原方案可能造成患者环磷酰胺使用过量，则建议建议选择不含选择不含环磷酰胺的治疗方案环磷酰胺的治疗方案（2B）若怀疑复发患者若怀疑复发患者LN的病理类型发生改变，或不能确定患者血的病理类型发生改变，或不能确定患者血肌酐（肌酐（Scr）升高和（或）蛋白尿增加是因为
23、疾病活跃或慢性）升高和（或）蛋白尿增加是因为疾病活跃或慢性化所致，化所致，考虑考虑进行重复肾活检进行重复肾活检（未分级）（未分级）KDIGO妊娠期LN的治疗LN患者病情控制稳定，如尿蛋白肌酐比患者病情控制稳定，如尿蛋白肌酐比 500 mg/g 并持续并持续6个月以上，同时个月以上，同时GFR 50 ml/min，且用药限于小剂，且用药限于小剂量泼尼松、量泼尼松、HCQ、AZA 和和(或或)钙调磷钙调磷酸酶抑制剂者，可允许尝试妊娠；酸酶抑制剂者，可允许尝试妊娠；妊娠期间，患者至少每妊娠期间，患者至少每4周随访一次，由周随访一次，由风湿科医生和产科医生共同随访。风湿科医生和产科医生共同随访。妊娠时
24、机妊娠时机-EULAR妊娠期LN的治疗1.对于有生育要求的患者，治疗对于有生育要求的患者，治疗LN时尽量应用时尽量应用MMF2.既往有既往有LN，目前无全身或肾脏活动者，无需特殊治疗，目前无全身或肾脏活动者，无需特殊治疗3.轻度全身活动者应用轻度全身活动者应用HCQ4.如果存在临床活动性肾炎或肾外疾病活动，需要应用激如果存在临床活动性肾炎或肾外疾病活动，需要应用激素（泼尼松，避免可通过胎盘的地塞米松或倍他米松），素（泼尼松，避免可通过胎盘的地塞米松或倍他米松），必要时加用必要时加用AZA（2mg/kg/d）5.避免应用药物：避免应用药物：MMF，CYC，MTX6.对于持续活动性对于持续活动性L
25、N患者，如怀疑为患者，如怀疑为III/IV型合并新月体型合并新月体者，建议者，建议28周后分娩周后分娩妊娠管理妊娠管理-ACR妊娠期LN的治疗1.建议建议女性患者推迟妊娠女性患者推迟妊娠,直至直至LN完全缓解完全缓解（2D）2.推荐推荐妊娠期不应用环磷酰胺、妊娠期不应用环磷酰胺、MMF、ACEI和和ARB（1A）3.建议建议妊娠期可继续应用羟氯喹妊娠期可继续应用羟氯喹（2B）4.推荐推荐MMF治疗的治疗的LN患者妊娠后换为硫唑嘌呤患者妊娠后换为硫唑嘌呤（1B）5.若妊娠期出现若妊娠期出现LN复发复发,推荐推荐糖皮质激素治疗并根据病情严重糖皮质激素治疗并根据病情严重程度决定是否加用硫唑嘌呤程度决
26、定是否加用硫唑嘌呤（1B）6.若妊娠期患者正在接受糖皮质激素或硫唑嘌呤治疗若妊娠期患者正在接受糖皮质激素或硫唑嘌呤治疗,建议建议不要不要减量并持续使用至分娩后至少减量并持续使用至分娩后至少3个月个月（2D）7.建议建议妊娠期应用低剂量阿司匹林以降低流产的风险妊娠期应用低剂量阿司匹林以降低流产的风险（2C）妊娠管理妊娠管理-KDIGO48LN患者随访与管理 活动性LN 治疗期间应规律随诊，初治或复发2 4 个月内应2 4 周随诊1 次，之后根据治疗反应调整随诊间隔。每3 6 个月全面评估全身狼疮活动度。每次随诊需监测体重、血压、血肌酐、白蛋白、GFR、尿蛋白、尿沉渣、补体、抗双链DNA。基线及定
27、期监测抗磷脂抗体、血脂。其中血肌酐(或GFR)、尿蛋白、血红蛋白和血压是LN 长期预后的预测因素。如病情恶化或对免疫抑制剂及生物制剂应答欠佳（尿蛋白降低 50%，持续蛋白尿超过1 年或GFR 恶化等），以及疾病复发，都可考虑重复肾脏穿刺，明确是否有组织学进展或变化，以指导下一步治疗和预后。狼疮性肾炎的治疗在过去十年中获得更多进展。霉酚酸酯（MMF）已经成有严重狼疮性肾炎的有效诱导与维持治疗；利妥昔单抗（RTX）也在有关LN治疗的大型随机对照研究（RCTs）中接受评估；普遍用于实质器官移植患者的钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)作为LN诱导或维持治疗用药，也在小型RCT研究中接受评估。霉酚酸酯（MMF
28、）香港香港-广州肾病研究组，随机对照研究广州肾病研究组，随机对照研究 中国人群，中国人群，LN IV型（型（n=42）入组时间：1996年1998年 MMF(n=21):2g/d x 6M 1g/d x 6M CYC(n=21):CYC po 2.5mg/kg/dx6M AZA 1.5-2.0mg/kg/dx6M 12个月时，两组的CR和PR、复发率均相似；长期随访，慢性肾衰/ESRD和复发率相似；CYC组感染的发生率显著高于MMF组Chan,et al.NEJM 2000;343:1156 1162.51霉酚酸酯（MMF）Ginzler,et al.NEJM 2005;353:2219 22
29、28.多中心开放式研究多中心开放式研究 白种人、西班牙裔、非洲裔、亚洲人（白种人、西班牙裔、非洲裔、亚洲人（n=140）LN III/IV/V型型 入组时间：1999年2003年 MMF(n=71):1.0g/d逐渐增至3.0g/d 6M IVCYC(n=69):0.5g/m2逐渐增至1.0g/m2 6M 6个月时，MMF组（CR 22.5%，PR 29.6%）缓解率优于CYC组（CR 5.8%，PR 24.6%），复发率相似；CYC组感染的发生率显著高于MMF组；MMF组腹泻发生率较高52MMF是否优于CYCAppel,et al.JASN 2009;20:1103 1112.ALMS：一项
30、前瞻性、随机、双盲、阳性药物对照、一项前瞻性、随机、双盲、阳性药物对照、平行、国际多中心临床研究平行、国际多中心临床研究 LN III/IV/V型型 诱导期（诱导期（6个月个月 开放式）开放式）MMF(n=185):目标剂量3.0g/d 6MIVCYC(n=185):0.5g1.0g/m2 6M 主要终点主要终点 6个月疗效反应：尿蛋白/肌酐比率3（原基线值P/C3）或P/C降低50%（原基线值P/C3）和血清肌酐值水平稳定或者改善。不良事件不良事件 MMF组常见的为腹泻，CYC组常见的为恶心、呕吐和脱发 两组严重感染和死亡率相似53 ALMS研究并未达到其主要终点研究并未达到其主要终点 AL
31、MS 研究并不是一个等效性研究，而是一个优效性研究研究并不是一个等效性研究，而是一个优效性研究 然而，然而，MMF已经成为指南推荐的标准治疗已经成为指南推荐的标准治疗 是否合理？是否合理？Appel GB,Contreras G,Dooley MA,et al.J Am Soc Nephrol 2009;20:1103 1112.MMF是否比CYC安全MMF并不影响生育功能或诱发远期肿瘤并不影响生育功能或诱发远期肿瘤MMF最常见的不良反应为消化道不良反应最常见的不良反应为消化道不良反应ALMS研究中研究中MMF的目标剂量对于某些亚组的患者而言可能过高的目标剂量对于某些亚组的患者而言可能过高因此
32、，因此，MMF并非无害并非无害ALMS研究中报道的不良事件研究中报道的不良事件MMFCYC死亡9（4.9%）5（2.8%）因AE退出24（13%）13（7.2%）Appel,et al.JASN 2009;20:1103 1112.55MMF维持治疗MAINTAIN 欧洲多中心 白种人为主 n=105ALMS 国际多中心 多个种族 n=22710-wk induction phaseIVC 5 500mg/2周周*6次次3 36-mo maitenance phaseMMF目标剂量目标剂量 2g/dAZA目标剂量目标剂量 2mg/kg/d56MAINTAIN研究研究主要终点：至肾脏复发时间主要
33、终点：至肾脏复发时间Houssiau et al.,Ann Rheum Dis,2010ALMS研究研究至治疗失败时间至治疗失败时间Dooley et al.,NEJM,2011至肾脏复发时间至肾脏复发时间TAC治疗治疗LN的临床研究特点的临床研究特点 主要集中在亚洲人群中 规模较小 RCT相对较少 多为开放研究，缺乏疗效比较他克莫司（TAC）作者作者国国家家类型类型TAC剂量剂量病例数病例数入组患者入组患者随访随访时间时间(月月)治疗效果治疗效果Miyasaka 等2009日RCT3mg/d28+35Pred 10mg/d治疗8周仍有蛋白尿6激素治疗基础上加用TAC有效安全Szeto等 20
34、08 中病例对照0.1-0.2mg/kg/d18+19LN V合并肾病综合征12TAC治疗膜性LN安全有效Lee等2010韩开放0.1mg/kg/d9弥漫增殖型LN对IVCYC无效者12TAC治疗对标准治疗无效的增值型LN有效Uchino等2010日开放2-3mg/d23激素和/或免疫抑制剂治疗无效的III-V型LN6TAC作为维持治疗安全有效Tanaka等2009日开放3mg/d11接受激素联合免疫抑制治疗的III-V型LN24TAC治疗安全有效Asamiya等2009日开放3mg/d17诱导治疗后的III-V型LN12TAC作为维持治疗安全有效Mok等2005中开放0.1mg/kg/d 0
35、.06mg/kg/d9活动性弥漫增殖型LN6TAC作为增殖型LN的诱导治疗安全有效Lee et al,Lupus,2013利妥昔单抗（RTX）LUNAR研究以失败告终研究以失败告终 144例LN III/IVV 治疗组：RTX（第1,15,168和182天分别给予RTX 1000mg）+MMF 安慰剂组：安慰剂+MMF 主要终点：第52周时肾脏应答（完全应答、部分应答、无应答）结果：RTX并不优于安慰剂组Rovin BH,et al,Arthritis Rheum.2012利妥昔单抗（RTX）Rovin BH,et al,Arthritis Rheum.2012RTX治疗难治性LNRTX：失望
36、?希望？Rituxilup研究研究 激素应用最小化激素应用最小化 NCT01773616 进行中 观察性研究（50例患者）：治疗第1天和第15天分别静脉给予RTX（1g）和MP（500mg），序贯治疗给予MMF（2-3g/d）结果：中位随访期37周，72%CR，18%PR 52周时，52%CR，34%PR 11例患者发生12次肾脏复发 6/50例患者发生全身复发Condon MB,et al,Ann Rheum Dis 2013Belimumab 目前尚无针对目前尚无针对LN的临床研究的临床研究 BLISS研究针对活动性研究针对活动性SLE患者患者 BLISS研究数据亚组分析显示研究数据亚组分
37、析显示 狼疮肾炎患者可从治疗中获益 基线267例肾脏受累患者，同时接受MMF治疗或具有血清学活动性的患者获益较大MA Dooley et al.Lupus,2013 总 结 LN治疗的现在治疗的现在 分型治疗：根据病理类型和病变活动与否来 确定治疗方案 分期治疗：诱导治疗及维持期治疗 治疗目标：力求完全缓解 特殊人群治疗：妊娠期LN的治疗与管理 LN治疗的未来治疗的未来 TAC，RTX，Belimumab 激素应用最小化？仁济风湿科 戴岷系统性红斑狼疮患者的目标治疗2014年4月16日，系统性红斑狼疮的目标治疗：国际工作组推荐意见在线发布于Ann Rheum Dis杂志。参与该推荐建议制定的人
38、员包括：风湿病学、肾脏病学、皮肤病学、内科学、临床免疫学医师及1名患者代表。68背 景 过去50年中，许多慢性病的治疗策略已经从症状控制转向目标治疗，如高血压、糖尿病等。风湿病领域，类风湿关节炎的目标治疗（Treat to Target）策略获得了良好的效果。脊柱关节病的目标治疗推荐建议也于2014年初发布。系统性红斑狼疮（SLE）症状表现多样，并存在不可逆的器官损害，需要长期甚至终身治疗，工作组基于系统文献回顾，制定了SLE的目标治疗推荐建议。总体原则1.SLE的治疗应当基于患者与其治疗医师共同参与；2.SLE治疗目标在于控制疾病活动性，减少并发症及药物毒性，确保患者长期生存，防治器官损害并
39、获得优化的生活质量；3.SLE治疗需要其治疗医师对疾病的不同表现及不同方面具有了解，因此需要多学科合作；4.SLE患者需要接受长期规律随访和药物调整。总体原则 解读 强调了患者在治疗中的作用 共同决策制定（shared decision making）：患者与医师的对话，要求双方理解在选择某种治疗方案时，对方最关注的是什么 强调了目标治疗并非单一目标 长期生存 预防器官损害 提高生活质量 强调了多学科合作在SLE治疗中的重要性 强调规律随访的重要性推荐意见1.SLE的治疗目标为全身症状和器官表现的缓解；若无法达到上述缓解，则保持最低疾病活动度；缓解或疾病活动度经由确证的狼疮活动指数和（或）器官
40、特异性标志物判定。活动指数 SELENA-SLEADAI 末次随访时平均分3.5，累积损伤风险比（HR）为1.7 SLEDAI-2K 每增加1个单位调整平均分的死亡风险比为1.15 SLAM-R 每增加1分的损伤风险比为1.15 BILAG 每增加1分的死亡风险比为1.15 新器官损伤风险比为1.08“缓解”定义 肾脏完全应答（缓解）肾功能稳定/改善 少量蛋白尿（6-12mg，累积器官损伤风险比为1.50 易受影响器官系统 骨骼肌肉系统，心血管系统，外周血管系统，眼，代谢 是否存在最低安全激素剂量：貌似没有 如有可能，激素减停推荐意见9.抗磷脂综合征（APS）相关疾病的预防和治疗应当成为SLE
41、的治疗目标，治疗推荐与原发性APS相同。SLE继发APS 发生率：16%危害：增加累积器官损伤 预防血栓事件 羟氯喹 乙酰氨基水杨酸 治疗血栓事件 华法林 INR 2.13.0与INR 3.0疗效相当推荐意见10.无论应用其他何种治疗，都应当认真考虑使用抗疟药物。羟氯喹 对狼疮的直接作用 预防狼疮活动 改善皮肤症状 延缓肾脏损害 降低累积器官损伤 减少死亡率 对狼疮的间接作用 降低糖尿病发病风险 降低胆固醇水平Costedoat-Chalumeau N et al.2014推荐意见11.辅助治疗（降压、调脂、降糖、抗凝、提高免疫和防治骨质疏松等）控制SLE患者的合并症不仅有效而且必须。Ten Common Mistakes in the Management of Lupus NephritisBhadran Bose,MBBS,FRACP,1 Earl D.Silverman,MD,FRCPC,2 andJoanne M.Bargman,MD,FRCPCAm J Kidney Dis.2014;63(4):667-676
