1、STEMISTEMI患者强化他汀治疗预防无患者强化他汀治疗预防无复流研究进展复流研究进展无复流限制无复流限制PCIPCI的成功及远期预后的成功及远期预后v 无复流是指在心外膜冠状动脉开通状态下心肌组织的低灌注状态v 无复流发生的根本原因是微循环功能障碍 住院死亡和心梗发生率增加住院死亡和心梗发生率增加5 51010倍倍ACS时时PCI术的结果：术的结果：微血管结构或功能障碍，最终导致无复流微血管结构或功能障碍，最终导致无复流J Am Coll Cardiol 2009;54:28192ACS加重PCI中无复流的发生Acta Med.Okayama,2009;63(4):161-168n 内皮内
2、皮受损受损n 血小板血小板/纤维蛋白栓子纤维蛋白栓子n 中性粒细胞中性粒细胞栓子栓子冠脉闭塞冠脉闭塞再灌注再灌注（PCI）心肌缺血心肌缺血再灌注再灌注n 内皮受损内皮受损n 组织组织/心肌水肿心肌水肿n 血小板血小板/纤维蛋白栓子纤维蛋白栓子n 中性粒细胞栓子中性粒细胞栓子n 氧自由基氧自由基n 心肌痉挛心肌痉挛n 栓子进入小栓子进入小/微动脉微动脉无复流现象无复流现象无复流现象的治疗策略Expert Rev.Cardiovasc.Ther.9(5),615630(2011)他汀和硝酸他汀和硝酸酯预治疗酯预治疗合适的血糖合适的血糖控制控制限酒和戒烟限酒和戒烟血栓抽吸血栓抽吸GPIIbIIIa滴
3、注滴注腺苷腺苷钙离子钙离子拮抗剂拮抗剂硝酸甘油硝酸甘油硝普钠硝普钠吸氧吸氧GPIIbIIIa滴注滴注主动脉内主动脉内球囊反博球囊反博？PCI术前术前PCI术中术中PCI术后术后其中，术前大剂量他汀治疗其中，术前大剂量他汀治疗在在PCI围术期的作用逐渐受到关注围术期的作用逐渐受到关注2011年美国年美国PCI指南更新给出积极推荐：指南更新给出积极推荐：强化他汀启动时间从强化他汀启动时间从“出院前出院前”提至提至“术前术前”J.Am.Coll.Cardiol.2011;58(24):e44-122PCI术前使用高剂量他汀降低围术期术前使用高剂量他汀降低围术期MI是合理的（是合理的（IIa类推荐类推
4、荐，A/B级证据）级证据）什么推动了他汀获益时间提前？什么推动了他汀获益时间提前？他汀在他汀在CHD患者长期治患者长期治疗疗中的获益中的获益ACS患者出患者出院前院前用他汀用他汀的获益的获益他汀在他汀在围手围手术期术期应用的应用的获益获益 4S LIPID CARE TNT IDEAL MIRACL ARMYDA系列 NAPLES系列证据的积累一再证实：证据的积累一再证实：早启动、早获益早启动、早获益既往既往PCI围术期他汀治疗研究中围术期他汀治疗研究中术前开始他汀治疗的时间术前开始他汀治疗的时间ARMYDA-1稳定性稳定性CHD择期择期PCI术前术前7天天ARMYDA-ACSACS，紧急紧急
5、PCI术前术前12小时小时NAPLES I择期择期PCI患者患者术前术前3天天NAPLES II稳定稳定/不稳定不稳定CHD，择期择期PCI术前术前24小时小时韩国韩国STATIN-STATIN-STEMI STEMI 研究研究：PCIPCI术前术前负荷量负荷量阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注校正校正TIMI帧数帧数(CTFC)P=0.0190分钟心肌呈色分级分钟心肌呈色分级P=0.02阿托伐他汀10mgKim.et al.J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:332-339 179名名12小时内就诊的小时内就诊的STEMI
6、患者患者，既往，既往3个月内未接受他汀治疗。个月内未接受他汀治疗。急诊给予阿托伐他汀急诊给予阿托伐他汀80mg或或10mg治疗，治疗，PCI术后两组均给予阿托伐他汀术后两组均给予阿托伐他汀10mg。于术前术后进行冠脉造影测定于术前术后进行冠脉造影测定CTFC和和90分钟心肌呈色分级。分钟心肌呈色分级。阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg00.0403020101.01.52.02.53.00.5PCIPCI术前他汀预治疗术前他汀预治疗能快速改善心肌再灌注无复流现象能快速改善心肌再灌注无复流现象%European Heart Journal(2006)27,534539成功完成
7、成功完成PCI的的AMI患者患者(n=293)，其中术前接受他汀治疗者，其中术前接受他汀治疗者(n=33)，未接受他汀治疗，未接受他汀治疗者者(n=260)，于，于术后术后15分钟分钟使用冠脉心肌造影超声心动图评估心肌灌注情况。使用冠脉心肌造影超声心动图评估心肌灌注情况。无复流现象发生率9.134.6他汀治疗他汀治疗他汀未治疗他汀未治疗4035302520151050Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-6781-2ULN5ULNP=0.006安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀010203040CK-MB（）（）TnI（）（）CK-MB肌钙蛋白肌钙蛋白
8、 P=0.001安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀010203040502-5ULN确诊心肌梗死确诊心肌梗死:以以CK-MB水平升高大于正常上限倍为标准水平升高大于正常上限倍为标准心梗发生率心梗发生率:阿托伐他汀组为阿托伐他汀组为5%安慰剂组为安慰剂组为18%(P=0.025)ARMYDA-1ARMYDA-1：择期：择期PCIPCI术前大剂量阿托伐他汀治术前大剂量阿托伐他汀治疗显著降低疗显著降低PCIPCI术后心肌损伤术后心肌损伤2012最新汇总分析：最新汇总分析：ACS患者入院患者入院24小时内小时内启启动他汀治疗显著降低死亡率动他汀治疗显著降低死亡率入选10个随机对照临床研究：评估早期应用他
9、汀治疗（入院后72小时内）与1个月死亡率之间的关系（他汀治疗者：N=4030；对照者：N=4022）Acute Card Care 2012;14(1):34-91天2天3天37%P=0.047他汀早期获益的可能机制他汀早期获益的可能机制改善内皮功能改善内皮功能抗炎作用抗炎作用ACS时时内皮细胞功能内皮细胞功能失调失调Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433形成斑块形成斑块纤维蛋白降解纤维蛋白降解纤维蛋白生成纤维蛋白生成生成凝血酶生成凝血酶血管收缩血管收缩管腔管腔内皮细胞内皮细胞血管壁血管壁TFTMPAI-1t-PAET-1NOE-选择素选择素P-选择素选择素
10、ICAM-1VCAM血小板、炎血小板、炎症细胞粘附症细胞粘附炎症细胞迁移炎症细胞迁移ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1他汀可直接上调他汀可直接上调eNOSeNOS的活性的活性辛伐他汀辛伐他汀mol/LeNOS活性活性（以亚硝酸盐产物测定，（以亚硝酸盐产物测定，nmol/L/5百百万细胞万细胞/24h）Circulation 1998,97:1129-1135基线基线ox-LDLox-LDL0.10.11 18.80.66.412.8024
11、681012141618他汀剂量越大，上调他汀剂量越大，上调eNOS活性的作用越显著活性的作用越显著他汀早期获益的可能机制他汀早期获益的可能机制改善内皮功能改善内皮功能抗炎作用抗炎作用ACS时，内皮时，内皮炎症反应炎症反应增强增强Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433CRP：C反应蛋白；反应蛋白；IFN：干扰素；：干扰素；IL：白介素；：白介素；MCP：单核细胞趋化蛋白；：单核细胞趋化蛋白；MMP：基质金属蛋白酶；：基质金属蛋白酶；MPO：髓过氧化物酶；：髓过氧化物酶；TNF：肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子MPO释放释放CRP管腔管腔新蝶呤释放新蝶呤释放内皮内皮激
12、活的激活的T淋巴细胞淋巴细胞活化的噬中性粒细胞活化的噬中性粒细胞细胞因子池细胞因子池IFN-,IL-6IFN-,IL-1IL-10,IL-4活化的单活化的单核细胞核细胞趋化因子趋化因子血管壁血管壁免疫活化免疫活化T淋巴细胞淋巴细胞数量数量活性活性巨噬细胞巨噬细胞数量数量活性活性细胞因子产物细胞因子产物TNF IL-1,IL-6 MMP产物产物细胞因子促炎平衡细胞因子促炎平衡PCI所致的血管内皮损伤进一步加重炎症反应所致的血管内皮损伤进一步加重炎症反应血管内皮损伤血管内皮损伤血小板血小板活化粘附活化粘附局部炎症局部炎症IL-1IL-6 IL-8 MCP1 TNF 局部炎症局部炎症NO凝血因子凝血
13、因子粘附分子粘附分子IL-1 IL-6 IL-8 MCP1 TNF 血栓形成血栓形成Expert Rev.Cardiovasc.Ther.8(9),12831295(2010)Gaspardone A,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:65L70L他汀可影响他汀可影响ACSACS患者的多种炎症标记物患者的多种炎症标记物ACS患者的炎症变化及他汀的影响患者的炎症变化及他汀的影响Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433ACS的影响的影响他汀的作用他汀的作用斑块内炎症变化斑块内炎症变化炎性细胞浸润斑块炎性细胞激活系统性炎症系统性炎症T细
14、胞活化单核细胞活化中性粒细胞活化细胞因子产物细胞因子产物炎性细胞因子产物抗炎症细胞因子产物非特异性炎症标志非特异性炎症标志CRP缺血/再灌注损伤术后术后24小时各参数自基线变化百分比小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-选择素选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀阿托伐他汀40mg安慰剂安慰剂ARMYDA-CAMsARMYDA-CAMs已证实：已证实：大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应P=0.02CRP
15、5 ng/L(%)安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678术前阿托伐他汀治疗显著降低术前阿托伐他汀治疗显著降低CRPCRP水平水平(ARMYDA-1(ARMYDA-1 结果结果)0510152025阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgUSPIO增强型增强型MRI信号强度差值信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性
16、越低信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性巨噬细胞活性低低高高P=0.3039P4小时2梗死前未应用阻滞剂2总分10分 属于急性心梗PCI无复流高危患者，建议早期采取预防无复流的干预措施研究方案研究方案无复流发生风险预测评分系统的效果及学术界认可度无复流发生风险预测评分系统的效果及学术界认可度评估方法受试者工作特征曲线（Receiver-Operating Characteristic curve,ROC）结果 AUC 0.799-模型对事件发生的预测能力较好评分值10分时，辨别出无复流患者的敏感度为85%0.5AUC0.7，则表示模型对事件发生的预测能力很差；0.7AUC0.8，则表
17、示模型对事件发生的预测能力可以接受；0.8AUC0.9，则表示模型对事件发生的预测能力较强；AUC0.9，则表示模型对事件发生的预测能力突出建立无复流风险预测模型建立无复流风险预测模型来自来自3 3家三甲医院的心脏中心（急性心梗行家三甲医院的心脏中心（急性心梗行PCIPCI患者患者28002800例）多中心、前瞻性研究（例）多中心、前瞻性研究（20092009年年20112011年）年）急诊室30分钟完成患者一般资料采集静脉采血及血常规结果快速血糖测定ECG无复流风险评分表研究方案研究方案基线血清学指标血常规肝肾功能血糖BNP血脂（TC、LDL-C、HDL-C、TG)hsCRP心肌酶、肌钙蛋白
18、研究方案研究方案技术路线研究方案研究方案药物干预方案研究方案研究方案心肌声学造影（心肌声学造影（MCEMCE）：）：PCI PCI术后术后72h72h行行MCEMCE为最佳反映心肌微血管的完整性及为最佳反映心肌微血管的完整性及微血管水平的心肌灌注的时间窗。微血管水平的心肌灌注的时间窗。三维负荷超声心动图：三维负荷超声心动图：定量评估节段及整体心肌收缩功能，检测存活心肌定量评估节段及整体心肌收缩功能，检测存活心肌无复流检测评估方法研究方案研究方案左心功能及存活心肌评估方法完全充盈 1分部分充盈或充盈延迟 2分充盈缺损 3分心肌声学造影（MCE）评分 CSI研究方案研究方案观察终点：72hMCE心
19、肌灌注评分（CSI）无复流发生率心脏收缩功能（EDV，ESV，LVEF）随访期间主要心脏不良事件发生率。主要心脏不良事件（MACE）：再发心肌梗死，再发心绞痛，再次血运重建，心衰，心源性死亡。主要终点主要终点次要终点次要终点研究方案研究方案研究随访研究随访本研究提供入选患者90天免费阿托伐他汀服用本研究提供3个月门诊随访时生化相关指标的免费测试 及心脏超声检查本研究共随访6个月，6个月时电话随访MACE发生率研究方案研究方案预期观察指标变化预期观察指标变化低危组无复流发生率低，心肌灌注及左心收缩功能优于 高危未干预组，MACE发生率低高危干预组无复流发生率低于高危未干预组，心肌灌注 及左心收缩功能优于高危未干预组研究方案研究方案药物安全性观察（阿托伐他汀）药物安全性观察（阿托伐他汀）定期复查肝功能及肌酶水平观察患者有无肌痛、肌肉不适或无力表现有药物不良反应发生及时备案并在阶段会中总结研究方案研究方案中途撤出标准中途撤出标准患者撤回知情同意书肝功能损害，AST或ALT正常上限3倍肌肉痛、触痛或无力，伴CK水平高于正常水平10倍肌肉痛、触痛或无力，伴CK水平高于正常水平5倍，1周 内复查CK水平，如进一步升高终止治疗研究方案研究方案
