1、获益窗口，不容错过PCI围术期强化他汀治疗决策思考李 浪广西心血管病研究所广西医科大学第一附属医院院2011年美国PCI指南进行了更新J.Am.Coll.Cardiol.2011;58(24):e44-122Circulation 2011,124:e574-e651新指南更加注重PCI全程管理对术前、术中、术后三阶段管理提出明确推荐新指南与既往指南相比：PCI术前强化他汀治疗从无到有J.Am.Coll.Cardiol.2011;58(24):e44-122PCI术前使用高剂量他汀降低围术期MI是合理的（IIa类推荐，A/B级证据）2011指南无PCI术前他汀使用相关描述他汀仅用于PCI术后二
2、级预防2007指南Circulation.2008;117:261-2952011荟萃分析为PCI术前启动强化他汀治疗再添新证Circulation.2011;123:1622-1632.n入选13项随机研究共3341例患者，PCI术前接受高剂量他汀治疗者1692例，他汀未治疗或低剂量他汀治疗者1649例，所有患者术后均给予他汀治疗 n其中9项研究为单独或主要使用阿托伐他汀的研究n评估终点：围术期心梗（PMI）：定义为术后CK-MB升高3倍正常上限 术后30天主要不良心脏事件（MACE）：定义为死亡、MI、目标血管重建对13项研究的荟萃分析显示：PCI术前启动他汀显著降低围术期MI44%P0.
3、00001围术期MICirculation.2011;123:1622-1632.PCI术前启动他汀显著降低30天主要不良心脏事件44%P0.00001术后30天MACECirculation.2011;123:1622-1632.高剂量他汀对照P0.00001PCI术后天数主要不良心脏事件发生率（%）进一步分析显示：无论患者基线特征，PCI术前强化他汀治疗一致获益Circulation.2011;123:1622-1632.围术期心梗风险（OR）年龄65岁年龄65岁男性女性糖尿病非糖尿病ACS稳定性心绞痛多血管PCI单血管PCIIIb/IIIa 抑制剂未使用IIb/IIIa 抑制剂PCI术前
4、高剂量他汀更好 对照更好2011荟萃分析结论n PCI术前启动高剂量他汀预治疗可显著降低围术期心梗和术后30天不良心脏事件风险n 这一策略应在所有计划接受PCI治疗的患者中考虑使用Circulation.2011;123:1622-1632.2011 ESC/EAS血脂异常管理指南：对ACS患者尽“早”他汀治疗进行了明确推荐 推荐ACS患者入院后1-4天 内即启动大剂量他汀治疗European Heart Journal 2011;32:17691818小 结 美国PCI指南更新：-入院尽早启动强化他汀治疗：早治疗、早获益 获益窗口获益窗口不容错过不容错过PCI围手术期强化他汀治疗决策思考围手
5、术期强化他汀治疗决策思考:1到底要多早？到底要多早？获益机制：是否独立于降脂以外？获益机制：是否独立于降脂以外？是否他汀类效应？是否他汀类效应？11研究名称研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗稳定/不稳定性CHD立普妥立普妥干预干预术前术前7天，天，40mg术前术前12h，80mg术前术前2h，40mg术后术后30天，天，40mg术前术前12h，80mg术前术前2h，40mg术后术后30天，天，40mg术前术前24h，80mg评估终点围术期心梗术后30天主要不良心脏事
6、件术后30天主要不良心脏时间围术期心梗OR:0.19,95%CI 0.05-0.57OR:0.12,95%CI 0.05-0.50OR:0.50,95%CI 0.20-0.80)OR:0.56,95%CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri,et al.Circulation.2004;110:674-678.Giuseppe Patti,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.Germano Di Sciascio,et al.J.Am.Coll.Cardiol.published online Jul 1,2009Carlo Briguo
7、ri,et al.J.Am.Coll.Cardiol.published online Aug 5,2009PCI围术期阿托伐他汀治疗，早启动，早获益P=0.039P0.001P=0.0042012最新汇总分析：ACS患者入院24小时内启动他汀治疗显著降低死亡率入选10个随机对照临床研究：评估早期应用他汀治疗（入院后72小时内）与1个月死亡率之间的关系（他汀治疗者：N=4030；对照者：N=4022）Acute Card Care 2012;14(1):34-91天2天3天37%P=0.047韩国韩国STATIN-STEMI 研究研究：PCI术前术前负荷量负荷量阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管
8、心肌灌注阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注校正校正TIMI帧数帧数(CTFC)P=0.0190分钟心肌呈色分级分钟心肌呈色分级P=0.02阿托伐他汀10mgKim.et al.J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:332-339 179名名12小时内就诊的小时内就诊的STEMI患者患者，既往，既往3个月内未接受他汀治疗。个月内未接受他汀治疗。急诊给予阿托伐他汀急诊给予阿托伐他汀80mg或或10mg治疗，治疗，PCI术后两组均给予阿托伐他汀术后两组均给予阿托伐他汀10mg。于术前术后进行冠脉造影测定于术前术后进行冠脉造影测定CTFC和和90分钟心肌呈色分级。分钟心肌呈
9、色分级。阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg00.0403020101.01.52.02.53.00.5PCI围手术期强化他汀治疗决策思考围手术期强化他汀治疗决策思考:获益机制：是否独立于降脂以外？获益机制：是否独立于降脂以外？1到底要多早？到底要多早？1是否他汀类效应？是否他汀类效应？1围术期他汀早期/快速获益机制思考：降脂 还是 多效性？Ray KK et al.J Am Coll Cardiol.2005;46:1425-1433.降脂以外作用机制降脂以外作用机制(在血管内发挥在血管内发挥 早期早期/快速作用快速作用)血脂相关血脂相关(在肝脏发挥在肝脏发挥 较慢较慢/长
10、期作用长期作用)内皮功能不全/激活高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎症/免疫激活他汀斑块破裂/血栓栓塞富含脂质的斑块他汀降血脂不应是他降血脂不应是他汀早期汀早期/快速获快速获益主要机制益主要机制动物实验显示：术前阿托伐他汀治疗显著减少冠脉微栓塞造成的细胞凋亡心肌细胞凋亡率（%）假手术组caspase-8 抑制剂冠脉微栓塞盐水对照阿托伐他汀Lang Li,et al.Cell Biochem Biophys(2011)61:39940650只实验鼠，分为5组：冠脉微栓塞组、假手术组、术前阿托伐他汀洗胃1周组、术前盐水洗胃1周组、术前30分钟注射caspase-8 抑制剂组#与假手术组相比P0.0
11、05*与冠脉微栓塞组和盐水对照组相比P0.005动物实验显示：术前阿托伐他汀治疗显著减少冠脉微栓塞造成的细胞凋亡Lang Li,et al.Cell Biochem Biophys(2011)61:399406假手术组冠脉微栓塞组盐水对照组caspase-8抑制剂组阿托伐他汀组阿托伐他汀显著抑制caspase-8活性假手术组caspase-8 抑制剂冠脉微栓塞盐水对照阿托伐他汀Lang Li,et al.Cell Biochem Biophys(2011)61:399406caspase-8 蛋白表达水平#与假手术组相比P0.005*与冠脉微栓塞组和盐水对照组相比P0.005研究结论n cas
12、pase-8 是心肌死亡受体介导的凋亡途径中的一个关键的细胞凋亡蛋白n 阿托伐他汀可能通过抑制caspase-8的活化抑制冠脉微栓塞后的心肌细胞凋亡。n 这可能是阿托伐他汀改善PCI预后的一个重要的机制Lang Li,et al.Cell Biochem Biophys(2011)61:399406他汀早期获益的其他可能机制改善内皮功能改善内皮功能抗炎作用抗炎作用ACS时内皮细胞功能失调Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433形成斑块形成斑块纤维蛋白降解纤维蛋白降解纤维蛋白生成纤维蛋白生成生成凝血酶生成凝血酶血管收缩血管收缩管腔管腔内皮细胞内皮细胞血管壁血管壁
13、TFTMPAI-1t-PAET-1NOE-选择素选择素P-选择素选择素ICAM-1VCAM血小板、炎血小板、炎症细胞粘附症细胞粘附炎症细胞迁移炎症细胞迁移ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量Poster in ESC 2009 P3175 EPCs计数（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002用药后、术前就出现统计学差异大剂量治疗和撤除后即时改变内皮功能LAUF
14、S U et al.Am J Cardiol 2001,88:1306 前臂血流量(mL/100 mL/min)hsCRP(mg/L)胆固醇(mg/dL)(天）*p0.05 vs.第0天，#p0.05 vs.第1天hsCRP(mg/L)胆固醇(mg/dL)*前臂血流量(mL/100 mL/min)(天）0 1 2 3 40 1 2 3 4*使用阿托伐他汀的时间（天）停用阿托伐他汀的时间（天）健康男性受试者（健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀），阿托伐他汀日，服用日，服用30天后中断治疗天后中断治疗202428320.30.40.50.5550901301701905090130190170*
15、0.30.50.70.9*2224262830阿托伐他汀的内皮保护作用可能与其强效的抗氧化作用有关*Mason RP et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11FTrolox05101520253035 抑制TBARS形成%*p=0.0001,*p=0.0002,p=0.029 vs.对照阿托伐他汀代谢产物普罗布考他汀早期获益的其他可能机制改善内皮功能改善内皮功能抗炎作用抗炎作用ACS时，内皮炎症反应增强Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433CRP：C反应蛋白；反应蛋白；IFN：干扰素；：干扰素；IL：白介素；：白介素；MCP：
16、单核细胞趋化蛋白；：单核细胞趋化蛋白；MMP：基质金属蛋白酶；：基质金属蛋白酶；MPO：髓过氧化物酶；：髓过氧化物酶；TNF：肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子MPO释放释放CRP管腔管腔新蝶呤释放新蝶呤释放内皮内皮激活的激活的T淋巴细胞淋巴细胞活化的噬中性粒细胞活化的噬中性粒细胞细胞因子池细胞因子池IFN-,IL-6IFN-,IL-1IL-10,IL-4活化的单活化的单核细胞核细胞趋化因子趋化因子血管壁血管壁免疫活化免疫活化T淋巴细胞淋巴细胞数量数量活性活性巨噬细胞巨噬细胞数量数量活性活性细胞因子产物细胞因子产物TNF IL-1,IL-6 MMP产物产物细胞因子促炎平衡细胞因子促炎平衡PCI所致的血管
17、内皮损伤进一步加重炎症反应血管内皮损伤血管内皮损伤血小板血小板活化粘附活化粘附局部炎症局部炎症IL-1IL-6 IL-8 MCP1 TNF 局部炎症局部炎症NO凝血因子凝血因子粘附分子粘附分子IL-1 IL-6 IL-8 MCP1 TNF 血栓形成血栓形成Expert Rev.Cardiovasc.Ther.8(9),12831295(2010)Gaspardone A,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:65L70L2011荟萃分析显示，PCI术前强化他汀治疗获益的可能机制降低炎症反应Circulation.2011;123:1622-1632.基线CRP水平增高
18、者PMI降低更多围术期MI发生率（%）31%RRRP=0.02168%RRRP0.001N=946 N=915基线CRP水平正常N=369 N=365基线CRP水平升高基线CRP水平正常的患者，高剂量他汀预治疗也使围术期MI大幅降低，他汀是否还有其他多效性发挥作用？术后术后24小时各参数自基线变化百分比小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-选择素选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀阿托伐他汀40mg安慰剂安慰剂ARMYDA-CAMs已证实：
19、已证实：大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应他汀可影响他汀可影响ACS患者的多种炎症标记物患者的多种炎症标记物ACS患者的炎症变化及他汀的影响患者的炎症变化及他汀的影响Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433ACS的影响的影响他汀的作用他汀的作用斑块内炎症变化斑块内炎症变化炎性细胞浸润斑块炎性细胞激活系统性炎症系统性炎症T细胞活化单核细胞活化中性粒细胞活化细胞因子产物细胞因子产物炎性细胞因子产物抗炎症细胞因子产物非特异性炎症标志非特异性炎症标志CRP缺血/再灌注损伤阿托伐他汀的抗炎症作用呈剂量依赖阿托伐他汀阿托伐他汀10mg
20、阿托伐他汀阿托伐他汀80mgUSPIO增强型增强型MRI信号强度差值信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性巨噬细胞活性低低高高P=0.3039P0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000-0.0380.203-0.10
21、0.10.20.3PCI围手术期强化他汀治疗决策思考围手术期强化他汀治疗决策思考:是否他汀类效应？是否他汀类效应？1到底要多早？到底要多早？获益机制：是否独立于降脂以外？获益机制：是否独立于降脂以外？11独特的分子结构是立普妥在PCI围术期强大即时获益的重要基础化学结构中包含吡咯环，与多芳香结构链共价化学结构中的芳香环使血管内生成羟基化活性代谢产物是他汀中独有的 立普妥的抗炎和抗氧化作用及其活性代谢产物的作用可以解释其有别于其他他汀可在较短的时间内减少临床事件.Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.OOFOHOHCa+F阿托伐他汀阿托伐他汀OCH3H3CNNH
22、C 吡咯环吡咯环二羟基庚酸二羟基庚酸芳香基团芳香基团血管内：阿托伐他汀拥有更强的抗炎作用Mason RP et al.Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.Mason RP et al.American Journal of Cardiology.2006;98suppl:34P-41P.阿托伐他汀阿托伐他汀活性产物活性产物Trolox（一种抗氧化剂）（一种抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀异构前列异构前列腺素抑制腺素抑制百分比百分比*P 0.01 vs.对照组对照组-100102030405
23、060立普妥代谢产物抑制氧化生成(%)立普妥原体与对照组相比P0.01辛伐他汀Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000血管内：阿托伐他汀拥有更强的抗氧化作用Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F立普妥中文产品说明书 2009年03月11日立普妥立普妥20-30他汀类药物半衰期他汀类药物半衰期小时小时更长的半衰期更长的半衰期使阿托伐他汀使阿托伐他汀抑制胆固醇合抑制胆固醇合成、成、抗炎抗氧抗炎抗氧化作用更持久化作用更持久20.82.92-31.5-2.80.5-2.8瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀051015203025独特的羟基化活性代谢产物，使阿托伐他汀具有更长的药物半衰期他汀类药物半衰期他汀类药物半衰期小 结n 美国PCI指南更新：-入院尽早启动强化他汀治疗：早治疗、早获益 n PCI围手术期强化他汀治疗决策思考：1，阿托伐他汀拥有充分证据证明围术期早期获益 2，阿托伐他汀早期获益机制来源于降脂外的多效性 3，阿托伐他汀独特的羟基化活性代谢产物带来血管内更强抗炎抗氧化作用
