1、解放军第960医院 肿瘤学研究所CSCO免疫治疗专委会 肿瘤免疫治疗的成功与挑战2019年10月19日 天津 主要内容 肿瘤免疫治疗目前取得的成就 中国肿瘤免疫治疗面临的困境 中国肿瘤免疫治疗面临的机遇主要内容 肿瘤免疫治疗目前取得的成就 中国肿瘤免疫治疗面临的困境 中国肿瘤免疫治疗面临的机遇传统疗法 手术切除 化疗 放射治疗 小分子靶向药 肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫治疗 调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞发展趋势肿瘤治疗格局发生改变201822220152015 20162016 20172017 2018 2018 2019 2019 ? ?Checkpoint inhib
2、itors in Malignant tumors Nivo2LPembro(M)免疫检查点抑制剂肿瘤治疗的里程碑事件君实信达 K药，NSCLC 1L恒瑞百济罗氏A Z免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs） 临床应用进展一、广谱的抗肿瘤效应多个免疫检查点抑制剂批准多个实体瘤适应症首次按Biomarker而不是组织学类型批准适应症Le DT, et al. Science. 2017 Jun 8. pii: eaan6733ORR：39.6%ORR：10-30%所有dMMR/MSI-H实体瘤NTRK基因融合突变的晚期实体瘤患者二、逐步走向精准化T
3、MB &Teff基因突变MSI/MMRPD-L1 精准治疗时代人群分类及分子诊断l 有效治疗l 有害无效治疗l 无害无效治疗 三、免疫治疗已开启NSCLC治疗的全程布局1、Mariano Provencio, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, September 7-10,2019/Barcelona,Spain 2。Cascone T, J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abst 8504) Early DiseaseNeoadjuvantAdjuvantSurgeryUnresectableC
4、hemoRTNivo + Ipi, Nivo + CTCheckMate 816Pembro + CTKEYNOTE-671Atezo + CTIMpower030NivoCheckMate 017CheckMate 057PembroKEYNOTE-010AtezoOAKDurvaPACIFICAtezoNCT03102242Nivo Ipi CTCheckMate 227CheckMate 9LACheckMate 817Nivo + IDO CTCA017-062ECHO-309Pembro CTKEYNOTE-024KEYNOTE-042KEYNOTE-189KEYNOTE-407KE
5、YNOTE-021GPembro + Epa CTECHO-305ECHO-306Atezo + CTIMpower130IMpower131IMpower132IMpower150Durva + treme CTMYSTICNEPTUNEPOSEIDONAdvanced/Metastatic1L chemo2L I-O1L I-O mono/combo2L+ I-Oresistant3L+ I-OresistantCombos with Nivo: FRACTION-LungCombos with Durva: HUDSONCombos with Pembro: NCT02501096, N
6、CT02903914Combos with Atezo: Morpheus-LungNivoANVILPembroPEARLSKEYNOTE-671AtezoIMpower010IMpower030DurvaIFCT-1401晚期二、三线晚期一线局部晚期新辅助辅助治疗四、联合应用扩大受益人群I-OHarnessing immunomodulatory effects Harnessing immunomodulatory effects of chemotherapyof chemotherapyCombinations with targeted therapies, Combination
7、s with targeted therapies, egeg, VEGF, EGFR TKI, VEGF, EGFR TKIRadiotherapy + I-O Ipilimumab + Ipilimumab + nivolumabnivolumab TremelimumabTremelimumab + + durvalumabdurvalumab Enhance T-cell stimulation (vaccines)Enhance T-cell stimulation (vaccines) New agents (New agents (egeg, antiNK-R, , antiNK
8、-R, checkpoint inhibitors) checkpoint inhibitors)- KEYNOTE-010- KEYNOTE-021G- KEYNOTE-189- KEYNOTE-407- CheckMate 227- Impower150- Impower131- CheckMate 227- CheckMate 012Ipilimumab、Tremelimumab、Durvalumab、Atezolizumab 在中国大陆地区暂未获批在中国大陆地区暂未获批 NSCLC Median OS (95% CI), mo Overall (N = 129) 9 .9 (7.8,
9、12.4)806040200012345678YearsNo. at RiskOS (%)1 y OS, 42%2 y OS, 24%3 y OS, 18%5 y OS, 16%100Brahmer, AACR 2019 CA209-003 study ：nivolumab in NSCLC五、长期获益并带来治愈希望CAR-T-CD19黑色素瘤/Anti-CTLA-4黑色素瘤/Anti-PD-1Anti-PD-L1CTLA-4在黑色素瘤治疗中5年OS率34%CAR-T在血液系统肿瘤治疗中CR率可超过90%CheckMate 003/063/017/057研究中接受纳武利尤单抗治疗患者的OS率“
10、超长待机”现象K药 5 year OS ICIs 使晚期肺癌患者5年生存率增长420%26%-5%=21%； 21%5%=420%PD-L1高表达 43%-5%=38%；38%5%=760%六、停药后仍可维持获益KEYNOTE-001CA209-003KEYNOTE-006l 免疫检查点抑制剂治疗2年仍持续缓解的患者可停药，并维持获益2年2年2年免疫治疗的发展趋势精准广谱联合治疗放疗化疗免疫靶向代谢抑制剂跨瘤种 （FDA）所有dMMR/MSI-H实体瘤筛选优势人群-PD-L1表达-MMR/MSI-TMB-肠道微生物群-筛选无效人群及超反应人群-驱动基因+-早期广泛转移者I-ONTRK基因融合突
11、变的晚期实体瘤患者SITC免疫治疗的毒性相对较低，可以有效管理免疫相关的不良反应（irAEs）NCCNASCOESMO2019-4-26，中国首部关于ICIs的毒性管理指南在南京、青岛发布CSCOCSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019. 2019主要内容 肿瘤免疫治疗目前取得的成就 中国肿瘤免疫治疗面临的困境 中国肿瘤免疫治疗面临的机遇53.08%46.92%您是否了解免疫相关不良反应（irAEs）的处理原则？A 是B 否43.33%56.67%您是否已能熟练处理免疫相关不良反应（irAEs）？A 是B 否针对未使用过免疫检查点抑制剂的医生针对
12、已使用过免疫检查点抑制剂的医生我国肿瘤免疫治疗现状调查 （2018CSCO大会期间调查 n=860）一、对免疫治疗的认识不足 首诊病人首诊病人 能治愈能治愈手 术 早至晚期早至晚期 副作用小副作用小放 疗 姑息处理姑息处理 毒性大毒性大化 疗 生物治疗生物治疗 非主流非主流IO误认为免疫治疗以非特异性治疗为主，有效率低 细胞因子、细胞治疗、免疫系统调节剂等非特异性免疫治疗 以INF-2b和IL-2为主的细胞因子治疗，ORR仅10-15% 仅在部分肿瘤类型中显示出疗效，如肾癌、黑色素瘤、肝癌 缺乏大样本的、前瞻性临床研究数据二、免疫治疗某些领域缺乏统一的标准 免疫细胞治疗：非药物治疗，无统一标准
13、，质控不严格； 行政部门监管困难：按医疗技术管理？按药品管理？ 商业介入过多：违法收费现象、不同版本“魏则西事件” “超适应症应用”的法与情的困扰2014.4.12魏则西百度推广事件2017.12.18细胞治疗产品研究与评价技术指导原则 免疫检查点抑制剂中国临床实践白皮书 王宝成 教授 解放军第960医院 CSCO免疫治疗专家委员会232425三、临床研究投入不足 轻投入，重产出，“长春疫苗”等案件警钟再鸣 基础研究成果与临床应用创新不成比例 缺乏转化、临床研究的投入药企研发费用普遍偏低2018年医药行业研发费用合计341亿元，而平均数仅为1.19亿元，中位数只有0.57亿元。中国主导的免疫治
14、疗临床试验较少全球, 1941中国, 86世界免疫检查点抑制剂治疗研究分布全球中国进口, 46国产, 40国内免疫检查点抑制剂研究治疗分布进口国产2018年中国肿瘤临床试验蓝皮书中国肿瘤临床试验分布不平衡四、 免疫治疗药物面临严峻竞争 同类药物过多（80项） 适应症相同或相近，内部和外部竞争激烈（肺癌） 药物上市策略相近，“弯道超车”现象PD-L1TMB五、生物标志物的困惑Teff基因表达谱PDL1IFNCXCL9dMMRChallenges for PD-L1 testing in clinical practice Interval between tissue and treatment
15、 Primary versus metastatic disease Some circumstances not amenable to obtaining any tissue Certain biopsy methods result in poor tissue quality/quantity Inconsistent relationship between PD-L1 expression and efficacy in different tumorsChallenges for PD-L1 testing in ChinaCliniciansPathologistUnders
16、tanding of the significance of PD-L1 testing in NSCLC treatment guidance: companion diagnosis or supplementary diagnosis？Understanding of the PD-L1 test reportRequirements for the quality of tissue specimens to detect PD-L1 No antibodies obtained CFDA approval for clinical testingNo interpretation c
17、riteriaNo standard reporting specification Epitope stability Distribution (patchy versus diffuse) Different antibodies and platforms Different thresholds for expression Interobserver readability Abs are not identical: 25% discordant High requirements for accompanying diagnosisLogisticsTechnical Inte
18、r and intratumor heterogeneity Inducible and dynamic (IFN, post-treatment) Cell type (immune cell versus tumor versus both) Location (membrane versus cytoplasm)Biology国内病理科面临的免疫治疗标志物检测问题33 自动免疫组化染色平台普及率有待进一步提升 Dako及Ventana 的普及率并非100%，同时拥有Dako及Ventana平台的比例更低 试剂可获得性低 药物已先于检测试剂前获批上市 试剂盒费用高 试剂盒价格可能高于规定检
19、测收费目前，国内很多医院病理科停止伴随诊断或补充诊断检测,外送检测非常普遍。PD-L1检测组织标本质量的要求无抗体获得CFDA批准用于临床检测没有判读标准 - 需经过培训无标准报告规范 - 待共识制定自2019年6月15日起，北京医耗联动综合改革正式实施，全市执行病理检测医疗保险新政策。首次将肿瘤基因检测纳入医保，报销比例高达90%。The more tests you do, the more problems you could findCase 1Case 2Sensitive biomarker: (mutation) POLE ，MSH2 ，TP53Resistant：PD-L1 (
20、-)，TMB-LSensitive ：POLE mutation，TMB-H，PD-L1+，TP53&KRAS mutationResistant：Inactivation mutation of JAK2 and inactivation of PI3K signaling pathwayDriver：IDH、KRAS、ARID1A主要内容 肿瘤免疫治疗目前取得的成就 中国肿瘤免疫治疗面临的困境 中国肿瘤免疫治疗面临的机遇创新与参与：强烈关注、踊跃参与和期待CAR-T疗法在中国的快速发展中国PD-1/PD-L1临床研究（350/1579项，22%）中国CAR-T相关临床研究（260/496项
21、，52%） 法规层面：国家新的政策、规范的颁布（加速审批）抗肿瘤药物 亮绿灯、进医保、大降价、人性化国家药监局对1类新药的审批时间在不断下降：2013年 平均约在1500-2000天；2015年下降到500天左右；2017年下降到500天以下；2018年下降到360天以下。与发达国家的审批速度日趋一致本土药企获批的新药用时明显缩短：正大天晴的安罗替尼427天；和记黄埔的呋喹替尼423天；阿斯利康和珐博进的罗沙司他400天；信达的PD-1只用了240天。 大数据层面：国人肿瘤免疫治疗相关数据面临井喷1、可获益人群特点与分布（伴随诊断的优化） 2、不同瘤种对ICIs的反应及评估3、不同生物标志物的
22、肿瘤对ICIs的反应及评估4、国人对ICIs的毒副反应及处理状况5、ICIs联合治疗方案的优化IO名词定名定义irAE管理指南ICIs适应症指南医生IO培训患者教育合作共赢专业发展学会成立 2018.9 厦门CSCO-IO会场盛况CSCO-IO推动免疫治疗发展免疫检查点抑制剂的下一个挑战如何找到获益的人群？如何扩大获益的人群?J Clin Oncol 2015 Feb 9.pii:2014.56.2736.OSmonths*ipilimumabIpilimumab尚未在中国获批如何进一步提高免疫检查点抑制剂的疗效？Ballauff M. Science. 2016 May 6;352(6286
23、):656-7.肿瘤抗原 高突变负荷及肿瘤抗原可能预测患者IO治疗反应如: TMB, MSI-high, 新抗原宿主环境 宿主微环境的众多调节免疫反应的因素 如: 肠道微生物, Germline Genetics免疫检查点抑制剂肿瘤内及肿瘤微环境里的免疫逃逸相关的细胞及蛋白如:Tregs, MDSCs, IDO, LAG-3肿瘤微环境炎症 炎症表型生物标记物（肿瘤内、肿瘤周围）可能预测患者IO治疗反应 如:PD-L1, 炎症标志物优势人群生物标志物的选择Biomarker 的选择与应用PD-L1dMMR/MSI-H肿瘤突变负荷（TMB） 液体活检Biomarker探索微生物组 HLA分型与疗效
24、 肿瘤新抗原 炎性肿瘤（TILs/GEP）T细胞对肿瘤细胞的免疫反应包括多个步骤的合作协调 (The cancer-immunity cycle)，每个步骤涉及多个调节点(the cancerimmune set point)；1PD-1/PD-L1通路作为抗肿瘤免疫反应终末步骤(killing of cancer cells)的限速节点，是联合治疗的基石。21.Chen DS. et al. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10. 2.Chen DS. et al. Nature. 2017 Jan 18;541(7637):321-330.(2013)3. Nature Reviews Drug Discovery (2019) (2019) I C I s 是联合治疗的基石未来：联合biomarkerCurr Hematol Malig Rep. 2018 Aug 29. doi: 10.1007/s11899-018-0471-9. ICIs 法规管理层面中国人大数据层面优势与慎用人群层面联合治疗方案层面规范化全程管理层面ICIs上市后的中国 IO 重点方向？病人要用好药，医生要好好用药！感谢聆听、欢迎指导！感谢对CSCO-IO专委会的支持与关注！
