1、参考文献参考文献1 国家食品药品监督管理局：药品注册管理办法；国家食品药品监督管理局：药品注册管理办法；2007.10.12 国家食品药品监督管理局：中药注册管理补充规定；国家食品药品监督管理局：中药注册管理补充规定；2008.1.73 国家药品监督管理局国家药品监督管理局：中药新药研究的技术要求；：中药新药研究的技术要求；1999.11.12 4 国家食品药品监督管理局：中药、天然药物注射剂基本技术国家食品药品监督管理局：中药、天然药物注射剂基本技术要求；要求；2007.12.6 5 国家药品食品监督管理局组织编写：药物研究技术指导原则；国家药品食品监督管理局组织编写：药物研究技术指导原则；
2、中国医药科技出版社，中国医药科技出版社，20056 卫生部药政管理局：中药新药研究指南卫生部药政管理局：中药新药研究指南（药学（药学 药理毒理学）药理毒理学）7 王北婴王北婴 主编：中药新药研制与申报；中国中医药出版社，主编：中药新药研制与申报；中国中医药出版社，1995 3.“新的中药材代用品新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。4.“药材新的药用部位及其制剂药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药
3、用部位及其是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。制剂。5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的等物质中提取的一类或数类成分一类或数类成分组成的有效部位及其制剂，组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的其有效部位含量应占提取物的50以上。以上。6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括：包括：6.1 中药复方制剂；
4、中药复方制剂；6.2 天然药物复方制剂；天然药物复方制剂；6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。6.1是应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于是应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的、主治为证候的、主治为病证结合的中药复古代经典名方的、主治为证候的、主治为病证结合的中药复方制剂等。方制剂等。6.2是应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医是应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。学术语表述。6.3包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物
5、和化学药品三者组成的复方制剂。药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。包括：包括：（1）不同给药途径间相互改变的制剂；）不同给药途径间相互改变的制剂；（2）局部给药改为全身给药的制剂。）局部给药改为全身给药的制剂。8.“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。9.“仿制药仿制
6、药”是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。是指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。关键点：关键点：1、注册分类：注册分类：16类的品种为新药，类的品种为新药，7、8类按新药申请程序申报；类按新药申请程序申报；9类不类不属于新药。属于新药。2、分类的关键要求与指标：分类的关键要求与指标：1类：提取的类：提取的有效成分有效成分及其制剂；其单一成分的含量应当占及其制剂；其单一成分的含量应当占总提取物的总提取物的90%以上。以上。5类：从单一植物、动物、矿物等物质中提取的类：从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类一类或数类成分成分组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取
7、物组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的的50以上。以上。3、关于国家食品药品监督管理局关于国家食品药品监督管理局2008年年1月月7日：日：中药中药注册管理补充规定注册管理补充规定，予以参照。，予以参照。第三节第三节 中药新药制备工艺研究的重点技术中药新药制备工艺研究的重点技术 一、中药新药制备工艺研究的原则及剂型的选择中药新药制备工艺研究的原则及剂型的选择 （一）（一）中药新药制备工艺研究的原则中药新药制备工艺研究的原则 中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行物进行方药分析方药分析，应用现代科学技术和方法进行应用现
8、代科学技术和方法进行剂型选择、剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。新设备，以提高中药制剂研究水平。（二）剂型选择的要求（二）剂型选择的要求 （1 1）根据临床需要：如疾病轻、重、急、慢。）根
9、据临床需要：如疾病轻、重、急、慢。急症：注射剂、气雾剂、喷雾剂、含化剂、灌肠剂等。急症：注射剂、气雾剂、喷雾剂、含化剂、灌肠剂等。非急性病：片、胶囊、丸、颗粒、缓释、控释制剂等。非急性病：片、胶囊、丸、颗粒、缓释、控释制剂等。（2 2）根据用药对象：老人、妇女、儿童。）根据用药对象：老人、妇女、儿童。（3 3）根据药材有效成分性质：如液体制剂不宜应用挥发）根据药材有效成分性质：如液体制剂不宜应用挥发油、矿物药（磁石、朱砂等）、动物药（水牛角、全蝎）油、矿物药（磁石、朱砂等）、动物药（水牛角、全蝎）（4 4）根据日服用量选择剂型）根据日服用量选择剂型 服用量大者：合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、输液
10、剂。服用量大者：合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、输液剂。服用量小者：片、胶囊、贴剂、滴丸剂、外用膏剂。服用量小者：片、胶囊、贴剂、滴丸剂、外用膏剂。（5 5）生产条件应具备，成本应低廉。）生产条件应具备，成本应低廉。二二、提取工艺研究、提取工艺研究（一）药材的鉴定与前处理：（一）药材的鉴定与前处理：投料前原药材必须经过鉴定；投料前原药材必须经过鉴定；对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。需特殊对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等加工处理。需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。（二）提取工艺路线的设计：包括（二）提取工艺路线的设计：包括提取方法
11、、合理的工艺提取方法、合理的工艺路线设计，并应提供设计依据。路线设计，并应提供设计依据。如：提取溶剂（多用水或乙醇）的选择；提取方法（冷、如：提取溶剂（多用水或乙醇）的选择；提取方法（冷、热；热提取的煎煮、回流；超声、微波）的选择；提取工热；热提取的煎煮、回流；超声、微波）的选择；提取工艺路线的设计等。艺路线的设计等。（三）提取工艺技术条件的研究：要采用综合性评价指标与（三）提取工艺技术条件的研究：要采用综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。目前常用单因素优选方法，优选合理的提取工艺技术条件。目前常用单因素优选法、正交设计法、均匀设计法等。法、正交设计法、均匀设计法等。如：如：提取
12、挥发油，优选提取时间、药材粒度、提取前浸泡时提取挥发油，优选提取时间、药材粒度、提取前浸泡时间等因素。间等因素。醇提，优选醇浓度、用量、提取次数醇提，优选醇浓度、用量、提取次数(包括时间包括时间)。水提，优选煎煮次数、煎煮时间、加水量等。水提，优选煎煮次数、煎煮时间、加水量等。渗漉，优选粒度、渗漉速度、渗漉液收集量等。渗漉，优选粒度、渗漉速度、渗漉液收集量等。L9(34)因素水平表因素水平表 因素因素 水平水平 A B C D 加水量（倍）加水量（倍）煎煮时间（小时）煎煮时间（小时）煎煮次数（次）（空白）煎煮次数（次）（空白）1 8 1 1 _2 10 1.5 2 _3 12 2 3 _ 实例
13、实例某含黄芩复方提取方法优化实例某含黄芩复方提取方法优化实例 L9(34)因素水平表因素水平表 因素因素 水平水平 A B C D 加水量（倍）加水量（倍）煎煮时间（小时）煎煮时间（小时）煎煮次数（次）（空白）煎煮次数（次）（空白）1 8 1 1 _ 2 10 1.5 2 _ 3 12 2 3 _ 表头设计表头设计 A(加水量加水量)B(时间时间)C(次数次数)D(空白空白)实验结果（）实验结果（）列列 号号 1 2 3 4 浸膏得率浸膏得率 黄芩苷黄芩苷 1 1 1 1 1 13.8748 3.69 2 1 2 2 2 22.6348 5.36 3 1 3 3 3 25.9794 6.88
14、4 2 1 2 3 24.5265 6.25 5 2 2 3 1 27.9893 7.80 6 2 3 1 2 16.5658 3.14 7 3 1 3 2 28.1553 7.57 8 3 2 1 3 17.6425 4.06 9 3 3 2 1 26.3180 7.29 20.830 22.186 16.028 22.727 23.027 22.756 24.493 22.452 24.039 22.954 27.375 22.716 R 3.209 0.768 11.347 0.275 GY 203.6864 CTG294609.794方差来源方差来源 自由度自由度 离差平方和离差平方和
15、 方差方差 F值值 P值值 F临界值临界值 显著性显著性 A 2 16.149 8.075 110.610 0.01 99.000 B 2 0.956 0.478 6.548 0.01 99.000 C 2 208.720 104.36 1429.589 0.01 99.000 D 2 0.15 方差分析表方差分析表 F0.01（2，2）99.000 由正交试验确定最佳试验工艺：由正交试验确定最佳试验工艺：A3B1C3 即加水量即加水量1212倍、倍、煎煮时间煎煮时间1 1小时、煎煮小时、煎煮3 3次次结果：因素结果：因素A和和C对实验结果影响具有显著性对实验结果影响具有显著性 三、分离、纯化
16、、浓缩与干燥工艺研究三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究（一）分离和纯化（一）分离和纯化 1、分离和纯化的目的、分离和纯化的目的（1）减少体积，提高有效成分的含量）减少体积，提高有效成分的含量（2）增加药物的稳定性）增加药物的稳定性（3）个别类别及中药注射剂对原料的有效成分或有效部位）个别类别及中药注射剂对原料的有效成分或有效部位含量有特殊的要求含量有特殊的要求 2、分离纯化的方法、分离纯化的方法（1 1）乙醇沉淀法或水醇沉淀法）乙醇沉淀法或水醇沉淀法（2 2）大孔树脂吸附法）大孔树脂吸附法（3 3）色谱分离法）色谱分离法（二）浓缩与干燥工艺研究（二）浓缩与干燥工艺研究四、制剂成型性研究及中试研
17、究四、制剂成型性研究及中试研究 制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行。质量合格的前提下进行。（一）、制剂处方设计（一）、制剂处方设计 制剂处方量应以制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。量确定的依据。例：某片剂处方：例：某片剂处方：战骨战骨 1000g 1000g 肿节风肿节风 1000g 1000g 自然铜自然铜 187.5g187.5g 丹参丹参 750g 750
18、g 延胡索延胡索 750g 750g 牛膝牛膝 250g250g 杜仲杜仲 250g 250g 制成制成10001000片片（二）制剂成型工艺研究（二）制剂成型工艺研究1、概念：制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处、概念：制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。理，制成剂型并形成最终产品的过程。2、原则：应根据物料特性，通过试验选用先进的成型、原则：应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，合理的物料加工方法与方式，
19、应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程。选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程。3、成型工艺参数、成型工艺参数 （1）一些特殊制剂（泡腾制剂、滴丸、分散片、软胶）一些特殊制剂（泡腾制剂、滴丸、分散片、软胶囊等）主要辅料的种类应明确。囊等）主要辅料的种类应明确。（2）应根据所采用制剂技术的特点进行相应研究的，）应根据所采用制剂技术的特点进行相应研究的，如采用环糊精包合挥发油，应对包合条件进行研究。如采用环糊精包合挥发油，应对包合条件进行研究。4 4、详细的制法、详细的制法 （1 1）详细叙述生产的全过程（关键工艺，技术参数）详细叙述生产的全过程（关键工
20、艺，技术参数）（2 2）制法项应概括工艺的全过程，（提取次数、加水）制法项应概括工艺的全过程，（提取次数、加水量、浓缩相对密度）量、浓缩相对密度）（3 3）制法项与质量标准中的制法不同，加水量与加醇）制法项与质量标准中的制法不同，加水量与加醇量、干燥条件、辅料用量等均应详述。量、干燥条件、辅料用量等均应详述。5 5、工艺路程图、工艺路程图 （1 1）概括工艺全过程并表明技术参数。）概括工艺全过程并表明技术参数。（2 2）表明工艺进行的先后顺序。）表明工艺进行的先后顺序。（3 3）反映原料、辅料、中间体、半成品、成品投入和）反映原料、辅料、中间体、半成品、成品投入和产出的情况。产出的情况。（三）
21、中试研究（三）中试研究 1 1、中试的定义（放大试验）、中试的定义（放大试验）按照试验研究制定的工艺，采用类似大生产的设备，试按照试验研究制定的工艺，采用类似大生产的设备，试生产生产1010倍于处方量的成品的研究过程。倍于处方量的成品的研究过程。2 2、中试的目的、中试的目的 A A、验证工艺的可行性及所得数据的可靠性。、验证工艺的可行性及所得数据的可靠性。B B、对生产成本进行初步估计。、对生产成本进行初步估计。C C、评价产品的质量、评价产品的质量 D D、为药理、毒理、质量标准的制定和稳定性考察提供试、为药理、毒理、质量标准的制定和稳定性考察提供试验样品，为申请临床研究提供报批样品。验样
22、品，为申请临床研究提供报批样品。3 3、中试方法、中试方法 A A、投料量的选择，按上述要求计算所需样品量；、投料量的选择，按上述要求计算所需样品量；B B、生产至少三批；、生产至少三批；C C、按试验工艺进行提取和成型；、按试验工艺进行提取和成型；D D、制备用设备：应采用中试设备，应在设备完好的中试、制备用设备：应采用中试设备，应在设备完好的中试车间进行。车间进行。E E、验证：通过中试，补充和修订质量标准，在按修订后、验证：通过中试，补充和修订质量标准，在按修订后标准对标准对3 3批样品检验。批样品检验。F F、修订制备工艺，调整生产条件，形成基本符合大生产、修订制备工艺，调整生产条件，
23、形成基本符合大生产的工艺。的工艺。4 4、中试研究的关键参数、中试研究的关键参数 A A 中试规模：为制剂处方量的中试规模：为制剂处方量的1010倍以上；倍以上；B B 提供中试生产数据批次：至少三批提供中试生产数据批次：至少三批 C C 提供制剂通则要求：一般质量检查、微生物限度检查和提供制剂通则要求：一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。含量测定结果。D D 在质量控制中注意建立中间体的内控质量标准。提供在质量控制中注意建立中间体的内控质量标准。提供中试样品含量测定数据及药材中含测数据，并计算转移率。中试样品含量测定数据及药材中含测数据，并计算转移率。第四节第四节 中药中药制剂制剂新
24、药质量标准研究重点技术要求新药质量标准研究重点技术要求 一、质量标准的内容：包括一、质量标准的内容：包括“名称、汉语拼音、处方、制名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期”等项目。等项目。二、重点质量标准技术要求二、重点质量标准技术要求 5 5鉴别鉴别鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。显微鉴别应别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好
25、。显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做对照试验。品或对照药材做对照试验。（1）要求：要求：原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。（2 2）常用方法：）常用方法：TLC;化学鉴别。化学鉴别。（3 3）常见问题：）常见问题：鉴别药味数不够（不足处方药味数的鉴别药味数
26、不够（不足处方药味数的1/3）；）；未提供未提供TLC照片或提供的照片或提供的TLC照片特征斑点不清晰；照片特征斑点不清晰；君药或贵细药未鉴别或提供鉴别研究资料；君药或贵细药未鉴别或提供鉴别研究资料；某些属多品种来源药材的某些属多品种来源药材的TLC鉴别研究中未对多个品鉴别研究中未对多个品种的种的TLC图谱进行对比。图谱进行对比。（4 4）定性鉴别行文实例）定性鉴别行文实例 颗粒剂中大黄的鉴别颗粒剂中大黄的鉴别【1 1】对照品溶液制备称取大黄素对照品，加甲醇制成每】对照品溶液制备称取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml1ml含含1mg1mg的溶液，作为对照品溶液。的溶液，作为对照品溶液。【2 2】
27、供试品溶液制备称取供试品】供试品溶液制备称取供试品2g2g，研细，加，研细，加30ml30ml水置水水置水浴加热浴加热2020分钟，滤过，立即冷却，滤液用乙醚萃取分钟，滤过，立即冷却，滤液用乙醚萃取2 2次，回收次，回收乙醚溶液，残渣加乙醚溶液，残渣加1ml1ml甲醇使溶解，作为供试品溶液。甲醇使溶解，作为供试品溶液。【3 3】对照药材溶液制备称取大黄对照药材】对照药材溶液制备称取大黄对照药材1g1g，用，用20ml20ml水煎水煎煮煮2020分钟，滤过，滤液加分钟，滤过，滤液加4 4倍量倍量9595乙醇、搅拌，放置乙醇、搅拌，放置1212小时小时后，滤过，回收溶剂。残渣用后，滤过，回收溶剂。
28、残渣用1ml1ml甲醇使溶解，作为对照药材甲醇使溶解，作为对照药材溶液。溶液。【4 4】阴性对照溶液制备取处方规定量除大黄外的其余味】阴性对照溶液制备取处方规定量除大黄外的其余味药材，模拟工艺制成空白对照品，按供试品溶液制备项下药材，模拟工艺制成空白对照品，按供试品溶液制备项下方法制成空白对照溶液。方法制成空白对照溶液。【5 5】薄层色谱照薄层色谱法】薄层色谱照薄层色谱法中华人民共和国药典中华人民共和国药典（20102010年版）一部（附录年版）一部（附录 B B）试验，吸取供试品溶液）试验，吸取供试品溶液8l8l，对照品溶液对照品溶液6l6l，对照药材溶液，对照药材溶液6l6l，阴性对照溶液
29、，阴性对照溶液8l8l，分，分别点于同一硅胶别点于同一硅胶H薄层板上，以石油醚乙酸乙酯（薄层板上，以石油醚乙酸乙酯（1010：6 6）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5 5氢氧化钠溶液。氢氧化钠溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱、对照药材色谱相应供试品色谱中，在与对照品色谱、对照药材色谱相应的位置上，显相同的红色斑点；阴性对照品色谱中，在相的位置上，显相同的红色斑点；阴性对照品色谱中，在相应的位置上无相同颜色的斑点。应的位置上无相同颜色的斑点。供试品供试品对照品对照品供试品供试品对照品对照品药材对照药材对照阴性对照阴性对照 黄芩苷对照品黄芩苷对照品 绿原酸对照品
30、绿原酸对照品1 1 口服液口服液1 12 2 口服液口服液2 23 3 口服液口服液3 34 4 口服液口服液4 45 5 注射液注射液1 16 6 注射液注射液2 27 7 双黄连糖浆双黄连糖浆1 2 3 4 5 6 7TLC条件：吸附剂：聚酰胺薄膜；展开剂：条件：吸附剂：聚酰胺薄膜；展开剂：36%醋酸；醋酸；显色：紫外光灯（显色：紫外光灯（365nm）下）下 8 含量测定含量测定 （1）要求：说明含量测定对象和测定成分选择的依据。）要求：说明含量测定对象和测定成分选择的依据。根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，阐明含量测定方法的原理
31、，确定该测定方法的方法学参考资料明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱，包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和和相关图谱，包括测定方法的线性关系、精密度、重现性和稳定性试验及回收率试验等；回收率的重现性应有稳定性试验及回收率试验等；回收率的重现性应有5份以上份以上的数据，变异系数（现常用的数据，变异系数（现常用RSD）一般）一般3%以下。阐明确定以下。阐明确定该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有该含量限（幅）度的意义及依据（至少应有10批样品批样品20个个数据）。对照品应符合数据）。对照品应符合“中药新药质量标准用对照品研究技中药新药质量标准用对照品研究技术要求术要
32、求”。（2）含量测定方法学考察项目：）含量测定方法学考察项目：线性：应在设计的测定范围内测定线性关系。制备一系线性：应在设计的测定范围内测定线性关系。制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5 5 个浓度个浓度。准确度：指用该方法测定的结果与真实值之间接近的程准确度：指用该方法测定的结果与真实值之间接近的程度。度。对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备规定范围内，制备5 5个不同浓度的试样，各测定个不同浓度的试样，各测定3 3次，即测定次，即测定15 15 次，报告已知加入
33、量的回收率（）。次，报告已知加入量的回收率（）。精密度：系指仪器和操作的精密程度。包括重复性和重精密度：系指仪器和操作的精密程度。包括重复性和重现性。现性。专属性：专属性：专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。分析物质的特性。（3 3）含量测定：）含量测定：A 含量限度：含量限度：按药材含量计算，所订成品含量限度偏低，应予以说明按药材含量计算，所订成品含量限度偏低，应予以说明或从工艺方面分析其原因；或从工艺方面分析其原因；根据实测样品
34、含量数据所订含量限度不应低于平均值的根据实测样品含量数据所订含量限度不应低于平均值的20%或超出平均值的或超出平均值的20%。B 对照品纯度：对照品纯度：应说明所用对照品的来源、纯度，或提供纯度测定的应说明所用对照品的来源、纯度，或提供纯度测定的方法与相关图谱；方法与相关图谱；对药品检定所提供的对照品应说明是否为对药品检定所提供的对照品应说明是否为“含测用含测用”；对自制对照品，应提供其结构确证的研究资料或有关对自制对照品，应提供其结构确证的研究资料或有关图谱及进行光谱解析。图谱及进行光谱解析。（4）含量测定常见问题：）含量测定常见问题：A 含测指标与方法的选择：含测指标与方法的选择：未提供或
35、说明含测指标选择的依据；未提供或说明含测指标选择的依据；可采用专属性强的方法（如可采用专属性强的方法（如HPLC法）测定制剂中的法）测定制剂中的具体指标成分（如人参皂苷具体指标成分（如人参皂苷Rg1），但却选用专属性差的方），但却选用专属性差的方法（如比色法）测定某类成分（如人参总皂苷）。法（如比色法）测定某类成分（如人参总皂苷）。含测指标选择不合理，如大黄仅测游离蒽醌的含量。含测指标选择不合理，如大黄仅测游离蒽醌的含量。B 方法学考察：方法学考察：未提供测定条件选择的有关图谱（如用于测定波长选未提供测定条件选择的有关图谱（如用于测定波长选择的对照品光谱图；用于分离条件选择的对照品、供试品及择
36、的对照品光谱图；用于分离条件选择的对照品、供试品及阴性对照品的阴性对照品的HPLC或或TLCS色谱图）；色谱图）；未对供试品制备方法（如提取方式、提取溶剂、提取未对供试品制备方法（如提取方式、提取溶剂、提取时间）进行优选；时间）进行优选；含测时供试品含量超出线性范围；含测时供试品含量超出线性范围；TLCS法中未提供异板精密度试验数据，或未用含量法中未提供异板精密度试验数据，或未用含量表示异板精密度试验数据；表示异板精密度试验数据；中药制剂质量标准含量测定起草说明实例中药制剂质量标准含量测定起草说明实例 第五节第五节 中药新药质量稳定性研究重点技术要求中药新药质量稳定性研究重点技术要求 1 1
37、初步稳定性试验应以临床试验用包装条件，于室温初步稳定性试验应以临床试验用包装条件，于室温下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，不下进行考察，除当月考察一次外，要求每月考核一次，不得少于三个月（也可于得少于三个月（也可于37-4037-40和相对湿度和相对湿度75%75%保存，每月保存，每月考核一次，连续三个月），如稳定，可以进入临床研究。考核一次，连续三个月），如稳定，可以进入临床研究。最终须以室温稳定性试验数据为准。最终须以室温稳定性试验数据为准。2 2 稳定性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室稳定性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室 温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月
38、再考核一次，温中，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。按各种剂型的不同考核时间进行考核。然后每半年一次。按各种剂型的不同考核时间进行考核。3 3 新药稳定性试验至少应对三批以上的样品进行考察。新药稳定性试验至少应对三批以上的样品进行考察。4 4稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果（数据）、结论、文献资料及相应的图表。试验内容、结果（数据）、结论、文献资料及相应的图表。试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”+”、“”号或号或“符符合规定合规定”表示。表示。5、不同剂型稳定性试
39、验考核项目、时间、不同剂型稳定性试验考核项目、时间 剂型剂型稳定性考核项目稳定性考核项目室温考核室温考核时间时间1 1药材药材性状、鉴别、浸出物、含量测定、霉变、性状、鉴别、浸出物、含量测定、霉变、虫蛀虫蛀2 2年年 2 2注射剂注射剂性状、鉴别、澄明度、性状、鉴别、澄明度、pHpH值、无菌、热原、值、无菌、热原、溶血、刺激性、含量测定溶血、刺激性、含量测定1 1年半年半 3 3合剂合剂 (含口服液含口服液)性状、鉴别、澄清度、相对密度、性状、鉴别、澄清度、相对密度、pHpH值、值、含量测定、微生物限度检查含量测定、微生物限度检查1 1年半年半 4 4糖浆剂糖浆剂性状、鉴别、相对密度、性状、鉴
40、别、相对密度、pHpH值、含量测定、值、含量测定、微生物限度检查微生物限度检查1 1年半年半 5 5酒剂、酊酒剂、酊剂剂性状、鉴别、乙醇量、总固体、含量测定、性状、鉴别、乙醇量、总固体、含量测定、微生物限度检查微生物限度检查1 1年半年半 6 6丸剂丸剂性状、鉴别、溶散时限、水份、含量测定、性状、鉴别、溶散时限、水份、含量测定、微生物限度检查微生物限度检查1 1年半年半 7 7散剂散剂性状、鉴别、均匀度、水份、粉末细度、性状、鉴别、均匀度、水份、粉末细度、含量测定、微生物限度检查含量测定、微生物限度检查1 1年半年半8 8煎膏剂煎膏剂(膏膏滋滋)性状（反砂、分层）、鉴别、相对密度、溶化性性状（
41、反砂、分层）、鉴别、相对密度、溶化性检查、检查、pHpH值、含量测定值、含量测定 、微生物限度检查、微生物限度检查1 1年半年半9 9胶囊、滴胶囊、滴丸剂丸剂（含胶丸）（含胶丸）性状、鉴别、水份性状、鉴别、水份(胶丸考核胶丸考核)、溶散时限、溶散时限、含量测定、微生物限度检查含量测定、微生物限度检查1 1年半年半1010片剂片剂性状、鉴别、硬度、崩解限、含量测定、性状、鉴别、硬度、崩解限、含量测定、微生物限度检查微生物限度检查2 2年年1111流浸膏流浸膏性状、鉴别、性状、鉴别、pHpH值、乙醇量、总固体、值、乙醇量、总固体、含量测定、微生物限度检查含量测定、微生物限度检查1 1年半年半121
42、2浸膏浸膏性状、鉴别、含量测定、微生物限度检查性状、鉴别、含量测定、微生物限度检查1 1年半年半1313乳剂乳剂性状性状(乳析、破乳、分散粒度乳析、破乳、分散粒度)、鉴别、含量测定、鉴别、含量测定微生物限度检查微生物限度检查1 1年年1414颗粒剂颗粒剂性状性状(吸潮、软化吸潮、软化)、鉴别水份、粒度检查、鉴别水份、粒度检查、含量测定、微生物限度检查含量测定、微生物限度检查1 1年年1515混悬剂混悬剂性状性状(微粒大小、沉降速度、沉降容积比微粒大小、沉降速度、沉降容积比)、鉴别、含量测定、微生物限度检查鉴别、含量测定、微生物限度检查1 1年年 6、中药新药质量稳定性研究常见问题、中药新药质量
43、稳定性研究常见问题 (1)(1)未用当月生产批号的样品进行未用当月生产批号的样品进行“0 0月月”测定，如样品批测定，如样品批号为号为“980525”980525”，而，而“0 0月月”数据试验日期为数据试验日期为19991999年年1 1月月2020日；日；(2)(2)卫生学检查中卫生学检查中“细菌总数细菌总数”与与“霉菌总数霉菌总数”未用具体未用具体数据表示其检测结果；数据表示其检测结果；(3)(3)工艺修改后未重新提供三批样品的稳定性试验资料；工艺修改后未重新提供三批样品的稳定性试验资料；(4)(4)质量标准修改后，未在稳定性试验资料中列入增加的质量标准修改后，未在稳定性试验资料中列入增
44、加的检测项目或补做稳定性试验；检测项目或补做稳定性试验；(5)(5)采用供质量标准研究的同批号样品进行稳定性试验采用供质量标准研究的同批号样品进行稳定性试验（不符合常规）。（不符合常规）。第六节第六节 中药新药质量标准用对照品研究中药新药质量标准用对照品研究 重点技术要求重点技术要求 一、质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准一、质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者收载并由中国药品生物制品检定所提供者,可直接按类别可直接按类别采用。但应注明所用化学对照品的批号、类别等。其它采用。但应注明所用化学对照品的批号、类别等。其它来源的品种则应按以下要求提供
45、资料。来源的品种则应按以下要求提供资料。二、化学对照品二、化学对照品1.1.对照品的来源对照品的来源 由植、动物提取的需要说明原料的科名由植、动物提取的需要说明原料的科名 、拉丁学名和、拉丁学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法。品注明供应来源及其工艺方法。2.2.确证确证 验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱 ，并，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。如元素分析
46、、熔点、红外光提供足以确证其结构的参数。如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。3.3.纯度纯度 化学对照品应进行纯度检查。如为薄层色谱法，点样量化学对照品应进行纯度检查。如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法点样量的应为所适用检验方法点样量的1010倍量，选择三个以上溶剂系倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。色谱中应不显杂质斑点。统展开，并提供彩色照片。色谱中应不显杂质斑点。4.4.含量含量 含量测定用对照品，含量含量测定用对照品，含量(纯度纯度)应在应在98%98%以上，供鉴别用以上，供鉴别用的化学对照品含量的化学对照品含量
47、(纯度纯度)应在应在95%95%以上以上,并提供含量测定的方并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。法和测试数据及有关图谱。5.5.稳定性稳定性 依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定依据。依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定依据。6.6.包装与贮藏包装与贮藏 置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏 。第七节第七节 中药、天然药物注射剂重点技术中药、天然药物注射剂重点技术 1.1.中药、天然药物注射剂的研发应符合临床治疗和药物中药、天然药物注射剂的研发应符合临床治疗和药物性质的需要。应提供充分的依据说明优于其他非注射给药途性质的需要。应提供充分
48、的依据说明优于其他非注射给药途径，应在有效性或安全性方面体现出明显优势或特色。径，应在有效性或安全性方面体现出明显优势或特色。2 2有效成份（注册分类有效成份（注册分类1 1）制成的注射剂需要提供药代）制成的注射剂需要提供药代动力学的依据；多成份（注册分类动力学的依据；多成份（注册分类2 26 6）制成的注射剂需要）制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究。进行药代动力学探索性研究。3 3注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂，其所含成份进行系统的化学研究。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含
49、量应不少于单一成份的含量应不少于9090；多成份制成的注射剂，总固；多成份制成的注射剂，总固体中结构明确成份的含量应不少于体中结构明确成份的含量应不少于8080。4.4.注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和和/或或GC等定量方法测定各主要结构类型成份中至等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量。少一种代表性成份的含量。处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。定其含量。5 5、原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间、原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）
50、、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。间体、制剂指纹图谱的相关性研究。6 6、非临床安全性研究、非临床安全性研究 （1 1）非临床安全性试验，必须在通过）非临床安全性试验，必须在通过GLPGLP认证的认证的GLPGLP实实验室进行。验室进行。（2 2）新的中药、天然药物注射剂应进行一般药理学、）新的中药、天然药物注射剂应进行一般药理学、急性毒性、长期毒性、制剂安全性试验。如处方组成中含急性毒性、长期毒性、制剂安全性试验。如处方组成中含有首次用于注射给药途径的原料，还应提供遗传毒性、生有首次用于注
