1、药物不良反应的循证分析与评价药物不良反应的循证分析与评价主要内容主要内容 药物不良反应概念药物不良反应概念 药物不良反应病因的循证诊断与处理药物不良反应病因的循证诊断与处理 药物不良反应的证据评价药物不良反应的证据评价 药物不良反应的监测药物不良反应的监测药物不良反应概述药物不良反应概述药物副作用：正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应（例如药物副作用：正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应（例如阿托品）阿托品）药物不良事件（药物不良事件（ADEADE）：治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，）：治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，但该事件并非一定与用药有因果关系但该事件并非一定与用药有因果关系
2、药物不良反应（药物不良反应（ADRADR）：有因果关系的）：有因果关系的AEAEADEADR用药期间用药期间因果关系因果关系药物不良反应药物不良反应 一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与用药目的一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应无关的或意外的有害反应 副作用毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、副作用毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、致突变反应和依赖性等致突变反应和依赖性等 不包括药物滥用和治疗错误不包括药物滥用和治疗错误药物不良反应药物不良反应举例：反应停事件举例：反应停事件19561956年上市，年上市，19601960年首次报告
3、妇女受孕后年首次报告妇女受孕后3-3-5 5周时服用该药可引起婴儿周时服用该药可引起婴儿“海豹肢畸形海豹肢畸形”被反应停夺去胳膊的孩子们被反应停夺去胳膊的孩子们 药物不良反应的研究也是病因学因药物不良反应的研究也是病因学因果关系的研究果关系的研究药物不良反应研究方法药物不良反应研究方法“病因研究三步曲病因研究三步曲”描述性研究：为病因提供线索描述性研究：为病因提供线索 分析性研究分析性研究(含病例对照研究与队列研究）：进一步明确含病例对照研究与队列研究）：进一步明确病因病因 干预性研究：干预后发病率下降，反过来证明病因干预性研究：干预后发病率下降，反过来证明病因根据临床发现现象提出病因假说根据
4、临床发现现象提出病因假说19611961年德国年德国,首先报道海豹肢畸形胎儿排除首先报道海豹肢畸形胎儿排除u遗传遗传-有人研究了有人研究了3434个家系个家系u 病毒病毒,孕期孕期X X线线,清洁剂清洁剂,避孕药避孕药 目标集中于孕期服用反应停目标集中于孕期服用反应停描述性研究描述性研究 反应停销售量与短肢畸形数的关系反应停销售量与短肢畸形数的关系 国国 家家 反应停销售量反应停销售量(公斤公斤)短肢畸形病例数短肢畸形病例数 奥地利奥地利 207 8比利时比利时 258 26英英 国国 5769 349荷荷 兰兰 140 25挪挪 威威 60 11葡萄牙葡萄牙 37 2瑞瑞 士士 113 6前
5、西德前西德 30099 5000美美 国国 25 7 母亲孕期服用反应停与子代海豹肢畸形的关系母亲孕期服用反应停与子代海豹肢畸形的关系服用反应停服用反应停 病例组病例组 对照组对照组 合计合计 有有1212 2 2 14 14 无无 188188 298 298 486 486 合计合计 200 300200 300 500 500X X2 2=12.54,df=1,p0.01,OR=9.5=12.54,df=1,p10%)10%)u常见（常见（1-10%1-10%）u偶见（偶见（0.1%-1%0.1%-1%）u罕见（罕见（0.01%-0.1%0.01%-0.1%）u十分罕见（十分罕见（0.0
6、1%)0.01%)严重度（严重度（1 1级至级至6 6级）级）u1 1级轻度级轻度u2 2级中度级中度u3 3级以上重度级以上重度药物不良反应的诊断方法药物不良反应的诊断方法 KarachKarach和和LasagnaLasagna评价方法评价方法 因果关系评价：因果关系评价：用药和反应出现的时间顺序是否合理用药和反应出现的时间顺序是否合理 反应是否符合该药已知的不良反应类型反应是否符合该药已知的不良反应类型 停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻或消失停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻或消失 反应症状清除后再次用药是否再次出现同样反应反应症状清除后再次用药是否再次出现同样反应 有否其他原因或
7、混杂因素：相关病理状态、合并用药、现用疗法等有否其他原因或混杂因素：相关病理状态、合并用药、现用疗法等Karach和和Lasagna评价方法评价方法肯定：用药以来的时间顺序是合理的；肯定：用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药物不良反该反应与已知的药物不良反应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；现（又称为激发试验）；很可能：时间顺序合理；很可能：时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应相符合；停该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；药后反应停止；反应无法用病人疾病来合理的解
8、释，出现的反应不反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果是原发疾病加重、演变的结果可能：可能：时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；它治疗也可造成这样的结果；条件：条件：时间顺序合理；与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又时间顺序合理；与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；不能合理地以原患疾病来解释；可疑：可疑：不符合上述各项标准。不符合上述各项标准。表表1 1 药物不良反应因果关系判断药物不良反应因果关系判断因果关系判断时相关系明确符合已知AD
9、R存在混杂因素撤药反应再激发反应肯定+-+很可能+-+？可能+？怀疑+-？不可能-+-计分推算法（即法国的归因系统）计分推算法（即法国的归因系统）是是 否否 不知道不知道 记分记分该反应以前是否已有报告该反应以前是否已有报告 1 0 0本本ADR是否在使用所疑药物后出现是否在使用所疑药物后出现 2 1 0当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后 1 0 0 不良反应是否改善不良反应是否改善再次服用所疑药物，再次服用所疑药物，ADR是否再出现是否再出现 2 1 0是否有其他原因（药物之外）引起这种反应是否有其他原因（药物之外）引起这种反应 1 2 0当给安慰剂这种
10、反应是否能再出现当给安慰剂这种反应是否能再出现 1 1 0是否测定过血（或其他体液）的药物浓度是否测定过血（或其他体液）的药物浓度 1 0 0 是已知的中毒浓度是已知的中毒浓度当增大药物剂量，反应是否加重当增大药物剂量，反应是否加重 1 0 0 当减少药物剂量，反应是否减轻当减少药物剂量，反应是否减轻病人以前用过相同或类似的药物病人以前用过相同或类似的药物 1 0 0 是否也有相似的反应是否也有相似的反应该不良反应是否有客观检查，予以确认该不良反应是否有客观检查，予以确认 1 0 0总分总分 9分：分：肯定有关肯定有关 (defintite)(defintite)总分总分 5 5 8 8分：很
11、可能有关分：很可能有关 (probabe)(probabe)总分总分1 1 4 4分：可能有关分：可能有关 (possible)(possible)总分总分 0分：分：可疑可疑 (doubtful)(doubtful)本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分新药临床试验中药物不良反应处理新药临床试验中药物不良反应处理 新药：包括国内外均未生产过的创制药品，以及国外已有新药：包括国内
12、外均未生产过的创制药品，以及国外已有生产或仅有资料报道的仿制药品以及由一般药品配制的新生产或仅有资料报道的仿制药品以及由一般药品配制的新组方药品组方药品 已生产过的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改已生产过的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属新药管理范围变剂型的亦属新药管理范围 新药在动物实验之后和获得新药在动物实验之后和获得“新药证书新药证书”之前，必须进行之前，必须进行临床试验研究。现在国际通用的临床试验规范为临床试验研究。现在国际通用的临床试验规范为GCP(Good GCP(Good Clinical Practice)Clinical Practice)标准标准
13、 新药的临床试验分为新药的临床试验分为I I、期临床试验期临床试验,I I期临床试验期临床试验I I期临床试验主要是研究人对新药的耐受性，提出初步的、期临床试验主要是研究人对新药的耐受性，提出初步的、安全有效的给药方案，以指导下一阶段的临床试验。安全有效的给药方案，以指导下一阶段的临床试验。包括：药物代谢动力学和人体对新药的局部或全身耐受情况。包括：药物代谢动力学和人体对新药的局部或全身耐受情况。其原则是在最大限度地保持受试者安全的前提下，进行足够其原则是在最大限度地保持受试者安全的前提下，进行足够的和适当的实验室和体格检查，以取得有关该药的数据。的和适当的实验室和体格检查，以取得有关该药的数
14、据。本期试验一般不要求设对照组，但出于某些必要也可设安慰本期试验一般不要求设对照组，但出于某些必要也可设安慰剂对照组。试验样本数一般为剂对照组。试验样本数一般为10301030例例试验对象主要是健康志愿者，也可选择部分病人。试验对象主要是健康志愿者，也可选择部分病人。IIII期临床试验期临床试验IIII期临床试验是对新药临床评价中最关键的一期试验。期临床试验是对新药临床评价中最关键的一期试验。试验分为两个阶段。第一阶段先在一个医院少数病人身上试验，第二阶段则试验分为两个阶段。第一阶段先在一个医院少数病人身上试验，第二阶段则在既往经验的基础上扩大试验范围，进行大样本（多发病一般不少于在既往经验的
15、基础上扩大试验范围，进行大样本（多发病一般不少于300300例，例，其中主要病种不少于其中主要病种不少于100100例）、多中心（例）、多中心（3 3个及以上）的临床试验。个及以上）的临床试验。本期试验目的是在本期试验目的是在有对照组的试验条件有对照组的试验条件下，确定新药的临床疗效，包括确定下，确定新药的临床疗效，包括确定适应症；评价安全性；观察短期不良反应；验证短期应用的最适剂量；确定适应症；评价安全性；观察短期不良反应；验证短期应用的最适剂量；确定新药药物代谢动力学和生物利用度参数；适当研究剂量与效应的关系；初步新药药物代谢动力学和生物利用度参数；适当研究剂量与效应的关系；初步研究可预期
16、的药物相互作用。研究可预期的药物相互作用。本期可采用本期可采用单盲法和双盲法的单盲法和双盲法的试验原则，并结合试验原则，并结合I I期临床试验的结果，汇总出期临床试验的结果，汇总出正式的临床试验报告，经主管部门批准后即可进行新药的试生产。正式的临床试验报告，经主管部门批准后即可进行新药的试生产。IIIIII期临床试验期临床试验 IIIIII期临床试验是新药得到主管部门批准试生产之后进行期临床试验是新药得到主管部门批准试生产之后进行的扩大的临床试验。的扩大的临床试验。其目的是对新药进行社会性考察与评价，重点了解长期和其目的是对新药进行社会性考察与评价，重点了解长期和广泛使用后出现的不良反应、药物
17、相互作用、致畸、致突广泛使用后出现的不良反应、药物相互作用、致畸、致突变、致癌作用，并继续考察新药的疗效。试验可采用随机变、致癌作用，并继续考察新药的疗效。试验可采用随机对照法，并应尽可能采用双盲法。试验单位不少于对照法，并应尽可能采用双盲法。试验单位不少于3030个，个，病例数一般不少于病例数一般不少于20002000例，根据需要样本数还可适当扩大。例，根据需要样本数还可适当扩大。期临床试验期临床试验 期临床试验即上市后临床试验：在广泛使用条件下观察期临床试验即上市后临床试验：在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。疗效和不良反应。期临床试验可包括以下内容：期临床试验可包括以下内容：(1)(1)
18、扩大临床试验扩大临床试验 (2)(2)特殊对象的临床试验特殊对象的临床试验 (3)(3)补充临床试验补充临床试验 (4)(4)不良反应考察不良反应考察 药药物从研发到上市，物从研发到上市，大型结局试验大型结局试验临床前研究 临床试验药化学药化学IND*I期期 II期期III期期NDA*IV期期寻找毒理学国家健康 病人比较注册大型新的化 疗效研究福利部门的志愿者中研究研究评价结局（发合物临床前评价 的疗效-小规模-大型 生率/死亡FDA,EMEA 研究率）试验20-50 例50-100 例500-5000 例 *研究性新药=*新药申请=应用于人类新药上市场的一种新 申办 化合物 知识水平知识水平
19、2-4年年2-6月月3-6年年1-3年年药物不良反应证据的评价药物不良反应证据的评价 提出问题：某种药物因素是否造成不良事件提出问题：某种药物因素是否造成不良事件 查找证据：检索临床研究文献（药物说明书、专著、期刊、数据查找证据：检索临床研究文献（药物说明书、专著、期刊、数据库）库）评价证据：评价证据：真实性真实性 重要性重要性 与患者的直接相关性（实用性与患者的直接相关性（实用性）应用证据应用证据 后效评价后效评价评价病因学研究证据的真实性评价病因学研究证据的真实性1 1、不良反应研究是否采用论证强度高的研究设计方法？、不良反应研究是否采用论证强度高的研究设计方法？2 2、试验组和对照组不良
20、反应的测量方法是否一致？是否采、试验组和对照组不良反应的测量方法是否一致？是否采用盲法？用盲法？3 3、观察期是否足够长？结果是否包括全部纳入的病例？、观察期是否足够长？结果是否包括全部纳入的病例？4 4、病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理？、病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理？5 5、危险因素（或治疗措施）和疾病（或不良反应）之间有、危险因素（或治疗措施）和疾病（或不良反应）之间有否剂量效应关系？否剂量效应关系？6 6、病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律？、病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律？7 7、病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的
21、研究、病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性？中反映出一致性？8 8、病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分？、病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分？评价病因学研究证据的真实性评价病因学研究证据的真实性不良反应研究是否采用论证强度高的研究设计方法？不良反应研究是否采用论证强度高的研究设计方法？随机对照试验随机对照试验 前瞻性前瞻性 差差 +队列研究队列研究 前瞻性前瞻性 较好较好 +病例对照研究病例对照研究 回顾性回顾性 好好 +设计类型设计类型性质性质可行性可行性论证强度论证强度描述性研究描述性研究前瞻前瞻/回顾回顾/断面断面 好好+/在病因学研究中
22、因果效应时序是否确切？在病因学研究中因果效应时序是否确切？先因后果时相顺序是判断因果关联基本标准先因后果时相顺序是判断因果关联基本标准 需要严密的动态随访需要严密的动态随访 前瞻性随机对照研究及队列研究的结论比较可前瞻性随机对照研究及队列研究的结论比较可靠，首先就是其时相关系明确靠，首先就是其时相关系明确致病因素是否有剂量效应关系？致病因素是否有剂量效应关系？如果药物剂量加大，药物不良反应随之加重如果药物剂量加大，药物不良反应随之加重停药则不良反应消失停药则不良反应消失再给药物，不良反应又重现再给药物，不良反应又重现直接证明了药物与不良反应之间病因学联系直接证明了药物与不良反应之间病因学联系病
23、因学研究是否符合流行病学规律？病因学研究是否符合流行病学规律？从群体角度探讨可疑因素与所致疾病的联系从群体角度探讨可疑因素与所致疾病的联系随着某种药物在社区中销量的增长，某种疾病发随着某种药物在社区中销量的增长，某种疾病发病率与患病率随之增高，或者是相反的趋势，二病率与患病率随之增高，或者是相反的趋势，二者密切相关，说明存在着某种病因学关联。者密切相关，说明存在着某种病因学关联。在不同研究中病因学结论是否一致？在不同研究中病因学结论是否一致？真实的病因学联系一定会在不同的地区、不真实的病因学联系一定会在不同的地区、不同单位、不同研究者、和不同设计方式的同同单位、不同研究者、和不同设计方式的同类
24、研究中再现，其病因学联系强度大小可能类研究中再现，其病因学联系强度大小可能不同，但其趋势应该是一致的。不同，但其趋势应该是一致的。病因学效应的生物学依据是否充分？病因学效应的生物学依据是否充分？某种因素致病效应是否通过动物实验、细胞生物某种因素致病效应是否通过动物实验、细胞生物学、分子生物学、免疫学、微生物学等基础研究学、分子生物学、免疫学、微生物学等基础研究得到证实。得到证实。上述原则，主要适用于评价有关病因学上述原则，主要适用于评价有关病因学的群体研究。的群体研究。在评定药物不良反应时，常要求在评定药物不良反应时，常要求个体化个体化评定药物与不良反应之间的关系，早期评定药物与不良反应之间的
25、关系，早期诊断，及时的予以合理的治疗。诊断，及时的予以合理的治疗。药物不良反应重要性的评价药物不良反应重要性的评价判断证据的重要性是指确定药物与不良反应间联系判断证据的重要性是指确定药物与不良反应间联系的强度。的强度。根据不同研究设计方案不同的指标，随机对照试验根据不同研究设计方案不同的指标，随机对照试验和队列研究为相对危险度（和队列研究为相对危险度（relative riskrelative risk；RRRR），），病例一对照研究为相对危险度比值比（病例一对照研究为相对危险度比值比（odds ratioodds ratio；OROR）。）。因果联系的强度因果联系的强度 病例组（副作用发生组
26、）的暴露比病例组（副作用发生组）的暴露比 a/c ad =对照组（无副作用发生组）的暴露比对照组（无副作用发生组）的暴露比 b/d bc 因果联系的精确度因果联系的精确度计算计算RRRR或或OROR的的 95%95%可信限范围狭小可信限范围狭小;不包括不包括1.01.0，则精确度高，有意义，则精确度高，有意义.q RRI(Relativeriskincrease)：相对危险增加率相对危险增加率治疗组副作用发生率治疗组副作用发生率-对照组副作用发生率对照组副作用发生率RRI=治疗组副作用发生率治疗组副作用发生率q ARI(Absoluteriskincrease)：绝对危险增加率绝对危险增加率A
27、RI=治疗组副作用发生率治疗组副作用发生率对照组副作用发生率对照组副作用发生率q NNH(Number need to harm)NNH(Number need to harm)：导致导致1例副作用的发生例副作用的发生需要治疗病人的人数需要治疗病人的人数NNH =1/ARINNH =1/ARI适用性评价适用性评价适用性评价适用性评价 文献报告的结果是否适合你治疗的病人 估计治疗的不良反应对你的病人的影响 确定你自己病人的要求 选择治疗中更少发生不良反应的方法 1 1文献报告的结果是否适合你治疗的病人文献报告的结果是否适合你治疗的病人 20世纪70年代口服避孕药妇女发生血栓性静脉炎的危险性不适用
28、于20世纪90年代的患者 2 2估计治疗的不良反应对你的病人的影响估计治疗的不良反应对你的病人的影响确定你的病人发生不良反应可能性与文献报告病人发生不良反应可能性的比值（F），用文献报告的NNH的结果除以F，得到你的病人发生不良反应的NNH。使用非甾体类抗炎药，你的病人发生胃肠道出血的可能性是一队列研究中研究对象的4倍，队列研究的NNH为2000，则你的病人的NNH=20004=500，即每治疗500例病人可能有1例发生胃肠道出血。3 3确定你自己病人的要求确定你自己病人的要求 对具体病人进行治疗决策时可根据病人意见改变F值，然后将NNH与NNT进行比较。使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗心衰，如
29、果病人认为发生咳嗽的严重性是因心衰而死亡的 1，则 F值为 0.01，将文献报告的NNH值除以0.01，得到此患者期望的NNH值。如果NNH值NNT值，则应考虑改变治疗措施。4 4选择治疗中更少发生不良反应的方法选择治疗中更少发生不良反应的方法调整后的NNHNNT，治疗措施的不良反应也不是很严重，但如果有不良反应更小的备选措施也应考虑更换以尽可能减少或避免不良反应。例如：高血压患者使用血管紧张素转换酶抑制剂发生咳嗽，可改用无此不良反应的降压药。药物不良反应的监测药物不良反应的监测 临床试验发现最常见的急性剂量依赖性不良反应，少见或罕见的不良反应只能在上市后监测中发现。药物不良反应监测是发现药物
30、新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。药物不良反应的监测药物不良反应的监测 药物不良反应的范围：上市5年内的药品和列为国家重点监测的药品，应报告该药品引起的所有可疑不良反应。上市5年后，主要报告该药品引起的严重、罕见新的不良反应。意义重大药物不良反应监测存在的困难药物不良反应监测存在的困难 人才相对比较匮乏 药物不良反应报告绝大多数来自医疗单位，而来自报告主体的企业的不良反应报告很少 收集渠道主要是医疗单位和药品的生产、经营企业，外资企业要好于国内企业，西药企业要好于中药企业 中药的不良反应监测是一个难点，漏报情况严重 公益色彩,很大程度上还有赖于医务工作者和药品生产、药营企业的自觉性
31、明确明确ADRADR的责任的责任药品不良反应监测管理办法：明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR质量事故 ADR医疗事故 ADR个体差异药物不良反应监测报告情况药物不良反应监测报告情况 志愿者报告制度:又称黄卡制度(20世纪60年代初，英国)优点：覆盖地域广、包括各类特殊人群，信息量大，可以早期发现可疑的不良反应，甚至是罕用药物的少见不良反应 缺点：由于临床情况的复杂性、报告人的随意性，漏报错报较严重，不能直接得到药品不良反应发生率资料药物不良反应报告系统药物不良反应报告系统 美国美国FDAFDA药物不良反应报告系统药物不良反应报告系统(志愿报告系统志愿报告系统)WHO1968WHO1968年起建立了为年起建立了为“WHOWHO国际药物监察合作中心国际药物监察合作中心”服务，服务，存放成员国呈报药物不良反应报告的数据库存放成员国呈报药物不良反应报告的数据库 英国一大学药物安全研究小组建立的处方英国一大学药物安全研究小组建立的处方-事件监视系统事件监视系统 美国纽约州立大学药物流行病学研究中心主持全美药物检美国纽约州立大学药物流行病学研究中心主持全美药物检测网络测网络 加拿大加拿大SaskatchewanSaskatchewan省的保健数据库省的保健数据库
