1、第1页，共51页。Year Recipient Prize Area of Research 2000 A.Carlsson,P.Greengard,E.Kandel M&P Signal transduction in the nervous system 1999 G.Blobel M&P Signal hypothesis of protein translocation 1998 R.Furchgott,L.Ignarro,F.Murad M&P Role of NO as cellular messenger 1994 A.Gilman,M.Rodbell M&P Structure
2、 and function of GTP-binding(G)proteins 1992 E.Fischer,E.Krebs M&P Alteration of enzyme activity by phosphorylation/dephosphorylation 1971 E.W.Sutherland M&P Mechanism of hormone action and cyclic AMP 2001 L.H.Hartwell,R.T.Hunt,P.M.Nurse M&P key regulators of the cell cycle2002 S.Brenner,H.R.Horvitz
3、,J.E.Sulston M&P ApoptosisNobel prizes awarded for research Nobel prizes awarded for research in signal transductionin signal transduction第2页，共51页。ApathyMarvelousUncontrollable第3页，共51页。signalcellchange增殖增殖分化分化代谢代谢功能功能应激应激凋亡凋亡 or or lostdisease 第4页，共51页。不能穿过细胞膜的信息分子与膜受体结合，激活细胞内信息分子（级联反应），引起细胞的功能反应过程第
4、5页，共51页。GTPGDP效应蛋白通道载体PLC核受体EDNA 第6页，共51页。DNAUp streamDown End effector第7页，共51页。G G蛋白蛋白鸟苷酸环化酶（GC）酪氨酸蛋白激酶核受体核受体第8页，共51页。一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 第9页，共51页。与鸟嘌呤核苷酸可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的逆性结合的 蛋白质家族蛋白质家族G G GTPGTP激活态（开）激活态（开）G G GDPGDP失活态（关）失活态（关）第10页，共51页。“大G”：由 三个亚基组成 G能与GTP或GDP结合，有内在的GTP酶活性，起“分子开关作用”第11页，共51页。“小G”210
5、0028000位于细胞内只有G 功能（Ras,微管蛋白 在将信号从细胞膜外传递至细胞核的过程中，在将信号从细胞膜外传递至细胞核的过程中，RasRas蛋白起着非常重要的作用。整个过程开蛋白起着非常重要的作用。整个过程开始于生长因子（如始于生长因子（如EGFEGF或或PDFGPDFG）等与各自）等与各自受体的细胞外功能域结合受体的细胞外功能域结合第12页，共51页。G 蛋白介导的细胞信号转导途径IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶钙调蛋白激酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（AC）DG-蛋白激酶蛋白激酶CPLC第13页，共51页。G蛋白介导的细胞信号转导途径经三 种途径下传 -+第14页，共51页。第15页，共
6、51页。（一）Ras-MAPKPLC-PIP2PI3K增殖分化第16页，共51页。PI3KGFTPK靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化Grb2SosRafMEKERK靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化转录因子转录因子磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录PLC PIP2DAGPKCIP3Ca2+50 kindsRas第17页，共51页。JAKJAK-STAT通路JAKJAKSTAT第18页，共51页。Ca2+精精aaNOGTPcGMPRcytokinesPKG血管舒张血管舒张Ach-RGCGCNONO合酶合酶Vascular endothelial cellVascular smooth musclecell血管血管G
7、CGC信号转导系统信号转导系统三、GC信号通路?CO第19页，共51页。Ca2+argNOGTPcGMPRcytokinescytokinesPKGVascular dilationGCsGCNONO synthaseVascular GC signal transduction systemVascular GC signal transduction system?VECVSMCAch-RCO第20页，共51页。HHSPHHHHHRE核转录因子mRNAproteinRRRRHSPHSPcell membrane第21页，共51页。类固醇激素受体家族甲状腺激素受体家族糖盐性糖盐性激素受体，激
8、素受体，胞浆胞浆受体受体与与HSP结结合合T3VitD维维甲酸，不与甲酸，不与HSP结合，同源结合，同源或异源二聚或异源二聚体与体与DNA或或其它蛋白其它蛋白质结合质结合第22页，共51页。不同信号转导通路中相互 调节第23页，共51页。细胞信号转导障碍与疾病第24页，共51页。signalRDNAmRNAprotein?pathway第25页，共51页。细胞信号转导 的主要途径G蛋白蛋白GCTPK核受体核受体第26页，共51页。受体病受体下调或减敏受体上调或增敏一、受体异常与疾病第27页，共51页。遗传性受体病遗传性受体病自身免疫受体病自身免疫受体病继发性受体异常继发性受体异常家族性高胆固醇
9、血症家族性高胆固醇血症*家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征*重症肌无力重症肌无力自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 损伤性：膜磷脂分解损伤性：膜磷脂分解代偿性：代偿性：ligand 第28页，共51页。家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)LDL-R1、合成障碍、合成障碍2、转运障碍、转运障碍3、与配体结合障碍、与配体结合障碍4、内吞缺陷、内吞缺陷数目第29页，共51页。二、G蛋白异常与疾病GTPGDP效应蛋白通道载体PLC第30页，共51页。GTPGDPGs+GTPACCl-、H2O第31页，共51页。2、假
10、性甲状旁腺功能减退症(PHP、psudohypoparathyroidism )第32页，共51页。3、肢端肥大症和巨人症 Adult?child+第33页，共51页。第34页，共51页。（DNANF-第35页，共51页。RTNFa酸性神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂神经酰胺蛋白激酶+NF-kBIkB IkBNF-kB基因转录细胞因子,炎症介质第36页，共51页。CD14TLRLPS-LBPMyd88TRAF6IRAKNIKIKKIkBP65 P50NF-kBP65 P50mRNACytokine adhesion mol chemotactic F NO thynthase?IL-1RTNF-R1IL
11、-1bTNFa第37页，共51页。四、多个环节细胞信号转导障碍（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM,II 型）受体前 胰岛素 受体 异常 对胰岛素反应性 受体后第38页，共51页。1、胰岛素受体异常 遗传性数量 亲和力 TPK活性 （甘a.a1008突变为颉a.a）自身免疫性继发性高胰岛素血症 继发性下调 第39页，共51页。2、受体信号转导异常PI3K抑制IRS-1,IRS-2下调丝/苏aa激酶活性第40页，共51页。（二）高血压病生物化学因素机械性因素VSMC第41页，共51页。第42页，共51页。（二）细胞信号转导障碍与肿瘤细胞癌变：高增长，低分化，多因素，多环节，多基因。机制：1、表
12、达GF样物质 sis基因 PDGF链高度同源 Int-2 成纤维细胞生长因子相似第43页，共51页。2、表达GF-R类蛋白 erb-编码变异型EGF-R,无配体结合区却持续激活下游增殖信号第44页，共51页。3、表达蛋白激酶类编码非受体编码非受体TPK或丝或丝/苏苏aa激酶激酶 Src产物有较高产物有较高TPK活性活性 酪酪aa磷酸化磷酸化mos.raf 丝丝/苏苏aa蛋白激酶产物蛋白激酶产物 MAPK磷酸化磷酸化第45页，共51页。4、表达信号转导分子类第46页，共51页。5、表达核内蛋白类第47页，共51页。抑癌基因 负信号 G1期第48页，共51页。细胞信号转导调控与疾病防治 第49页，共51页。1、2、抑制TPK的催化活性3、抑制ras向膜转移，阻断ras信号转导第50页，共51页。第51页，共51页。
