1、糖尿病性心肌病研究进展摘要 是否存在独立的糖尿病性心肌病尚存争议 本综述目的在于：评价该疾病存在的证据 发病机制 治疗方法目录一、简介一、简介二、糖尿病性心肌病证据三、发病机制四、治疗五、结论 未来20年，2型糖尿病和心衰都将达到流行病水平 糖尿病患者心衰发生率高，主要与糖尿病继发的冠心病及伴发的高血压有关 但流行病资料、尸检结果、动物实验以及临床研究都提示糖尿病性心脏病是一种独立的疾病 迄今为止，糖尿病患者是否存在不能用高血压、冠心病和其它已知心脏病解释的心肌病尚存争议 目录一、简介二、糖尿病性心肌病证据三、发病机制四、治疗五、结论糖尿病性心肌病证据 许多来自实验室、病理、流行病和临床研究的
2、资料都显示糖尿病可导致心脏结构和功能的改变，并不依赖于高血压、冠心病或其它已知心脏病，因此支持存在糖尿病性心肌病。糖尿病心脏舒张功能不全 如：心脏等容舒张时间延长 左室射血时间（LVET）缩短 射血前期（PEP）延长 PEP/LVET比值升高 糖尿病性心脏收缩功能不全 Framingham研究（292例DM及4900例非DM）发现 成年男性糖尿病患者充血性心衰发生率是非糖尿病者的2.4倍 成年女性糖尿病患者心衰发生率是非糖尿病者的5倍 这些流行病调查数据提示：糖尿病患者排除冠心病、高血压、血胆固醇水平及年龄因素后，仍有较高的危险发生心衰，或者说糖尿病可能是扩张性心肌病或心衰的原因 糖尿病鼠心脏
3、结构改变 乳头肌达到最大舒张和收缩的时间延长 心脏重量/体重比值增加 细胞外成份含量增加3倍 毛细血管总的表面积、心肌细胞线粒体的容积率降低 氧弥散到心肌细胞线粒体的距离增加。糖尿病患者的心脏也存在类似的结构变化目录一、简介二、糖尿病性心肌病证据三、发病机制三、发病机制 与糖尿病性心肌病发生相关的因素与糖尿病性心肌病发生相关的因素 与高血压和缺血性心脏病的相互作用 糖尿病性心肌病分期 四、治疗五、结论A.与糖尿病性心肌病发生相关的因素1.代谢紊乱代谢紊乱 2.心肌纤维化3.小血管病变4.心脏自主神经病 5.胰岛素抵抗 a)底物供给和利用变化：心肌收缩和主动舒张都需要ATP供能 生理状态下，AT
4、P来源于糖酵解、糖氧化及脂肪的氧化，三种代谢方式产生的ATP分别占总ATP的5%-10%，20%-35%和60%-70%与糖氧化相比，脂肪氧化需消耗更多的氧，故脂肪酸并非是有效的能源物质 糖尿病心脏在糖酵解和氧化方面存在缺陷，糖的供给和利用都减少，对脂肪的利用上升至90%-100%，上述反应的净效应是ATP产量减少 主要限制糖利用的因素是细胞内葡萄糖转运蛋白（GLUTs）1和4损耗导致的葡萄糖跨肌纤维膜转运至心肌的速度降低，胰岛素治疗可以改善这一状况 减少葡萄糖氧化的因素是循环高游离脂肪酸引起的脂肪酸氧化反应对丙酮酸脱氢酶的抑制作用 由底物代谢异常引起的收缩功能改变已在糖尿病遗传鼠上得到验证
5、b)游离脂肪酸代谢：游离脂肪酸代谢紊乱是糖尿病心功能异常的重要因素之一 由于脂肪组织和甘油三酯分解引起的游离脂肪酸升高，可抑制葡萄糖氧化 同时由于游离脂肪酸总量升高，致其氧化过程耗氧量升高，其毒性中间代谢产物增加，因而导致心功能恶化 c)细胞内钙调控失衡：毒性分子可以使心肌收缩蛋白对钙的敏感性降低 心脏肌球蛋白重链快速V1型被慢速V3型取代，使肌球蛋白的滑行减慢 肌浆网Ca-ATP酶和钙泵功能降低，细胞Na-Ca交换受抑制，引起钙清除减慢等因素 最终损害了心功能 d)治疗反应：糖尿病性心肌病的左室舒张末压升高、左室收缩压和心输出量降低等都可被胰岛素治疗纠正，进一步证实糖尿病心功能的改变与血糖控
6、制密切相关 不仅如此，早期开始胰岛素治疗可以完全逆转心肌结构的改变，而延迟的胰岛素治疗只能部分逆转 运动锻炼由于可以改善胰岛素敏感性而有利于心肌结构异常的恢复 1.代谢紊乱 2.心肌纤维化心肌纤维化3.小血管病变4.心脏自主神经病 5.胰岛素抵抗 a)心肌细胞死亡：心肌细胞死亡可由凋亡或坏死引起 糖尿病性心肌病中两者都存在 这两种截然不同的细胞死亡形式结果也有很大不同 凋亡不会引起瘢痕形成或显著的间质胶原沉积，而仅仅是核碎裂和细胞皱缩，并被周围的细胞替代 而心肌细胞坏死则会导致纤维化和结缔组织细胞增殖。b)心肌纤维化过程：胶原赖氨酸残基糖基化致使胶原降解减少是糖尿病心肌胶原沉积的原因之一 高血
7、糖产生的活性氧和氮，增加了氧化应激反应，导致基因表达和信号传导异常，激活细胞凋亡途径 c)心肌纤维化的结果：心肌纤维化是心肌细胞坏死纤维化替代以及心肌间质的结缔组织细胞对病理负荷的反应性增生的共同结果 研究发现糖尿病性心肌病只是单纯的间质纤维化，而糖尿病性心肌病细胞死亡不仅是坏死，而且还有凋亡，因此纤维化替代并不严重 一项针对糖尿病性心肌病大鼠的研究发现心脏存在舒张和收缩功能不全的同时并无心肌纤维化存在，提示心功能异常主要由代谢引起，而不是由结构改变引发 d)心肌结构变化与心功能的关系：收缩功能不全主要由心肌细胞损伤和丢失引起，心肌细胞的死亡和损伤可以影响心肌收缩力、泵功能以及射血分数 舒张功
8、能不全则由胶原沉积和心肌细胞损伤共同引起，其中胶原沉积发挥主要作用 1.代谢紊乱 2.心肌纤维化3.小血管病变小血管病变4.心脏自主神经病 5.胰岛素抵抗 a)血管结构异常：糖尿病心肌小血管的形态学变化有基底膜增厚 小动脉增厚 毛细血管密度降低氧气弥散至心肌细胞线粒体的距离增加 b)血管功能异常：糖尿病和扩张性心肌病有相似的冠状动脉小血管功能异常，同时冠状动脉血流储备减少、内皮依赖的冠状动脉血管扩张功能受损，这些都提示小血管病变与糖尿病性心肌病相关 冠状动脉血流储备减少可降低心肌缺血的阈值，若同时合并冠状动脉狭窄则更易发生心肌缺血。反复心肌缺血即可导致糖尿病性心肌病 c)内皮功能不全：糖尿病患
9、者心外膜冠状动脉和前臂动脉内皮依赖的血管扩张作用受损 一氧化氮半衰期和活性降低 内皮源的缩血管前列腺素增加 因而糖尿病缩血管作用增强 d)小结：在糖尿病的急性期，代谢紊乱造成的生化损害是糖尿病性心肌病的始动因素 在慢性期，继发的血管病变、血管壁僵硬度增加以及控制离子转运的蛋白质异常都参与心肌病的发生 1.代谢紊乱 2.心肌纤维化3.小血管病变4.心脏自主神经病心脏自主神经病 5.胰岛素抵抗 a)自主神经病的评价方法：123I-MIBG SPECT或11C-HED PET方法可以量化分析心脏自主神经分布以及左室去交感的病生理结果 糖尿病自主神经病患者心脏交感神经功能不全，且主要累及下壁 同1型糖
10、尿病相比，2型糖尿病交感神经功能不全更常见，且更严重 左室远端较近端交感神经功能不全更加严重 b)心肌儿茶酚胺水平：糖尿病早期心脏去甲肾上腺素和肾上腺受体密度都显著增高 随着糖尿病进展，两者水平又恢复正常 c)与左室功能不全的关系：一些研究证实糖尿病自主神经病与心脏舒张功能不全和运动负荷下的收缩功能不全有关 1.代谢紊乱 2.心肌纤维化3.小血管病变4.心脏自主神经病 5.胰岛素抵抗：胰岛素抵抗：研究发现胰岛素抵抗与心肌细胞收缩功能不全有关，而二甲双胍在改善胰岛素抵抗的同时，也可改善这种功能不全 目录一、简介二、糖尿病性心肌病证据三、发病机制 与糖尿病性心肌病发生相关的因素 与高血压和缺血性心
11、脏病的相互作用与高血压和缺血性心脏病的相互作用 糖尿病性心肌病分期 四、治疗五、结论 与高血压的相互作用：糖尿病患者高血压发生率约是非糖尿病患者的2倍 高血糖、高胰岛素血症和内皮功能不全都与高血压发病有关 一项针对12550例成年人的前瞻性流行病调查发现，高血压患者2型糖尿病的发病率约是血压正常者的2.5倍 合并高血压的糖尿病患者临床症状和心脏形态变化都比单纯高血压或糖尿病的患者严重 与缺血性心脏病的相互作用：糖尿病患者较早即可发生动脉粥样硬化 内皮功能不全、血管紧张素II水平升高、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗都与动脉粥样硬化，尤其是冠状动脉粥样硬化有关 其进程快慢与糖尿病控制程度和病程有关 而冠状
12、动脉粥样硬化反过来又可以促进糖尿病性心肌病的进展 1型糖尿病患者由于Lp(a)和apoB水平增高，不论其血糖控制如何都容易发生动脉粥样硬化和缺血性心肌病 目录一、简介二、糖尿病性心肌病证据三、发病机制 与糖尿病性心肌病发生相关的因素 与高血压和缺血性心脏病的相互作用 糖尿病性心肌病分期糖尿病性心肌病分期 四、治疗五、结论C.糖尿病性心肌病分期：糖尿病性心肌病主要由两部分组成，第一部分为短期的心脏对代谢改变的生理性适应，第二部分则是由于心脏对损伤的自我修复能力有限导致的退行性改变 因此糖尿病早期的治疗可以有效地延缓进展至永久的后遗症。同时，其它因素如：治疗方法、代谢特征、脂代谢水平以及其它个体特
13、征都可以影响糖尿病性心肌病的进程 1.早期：糖尿病性心肌病早期由高血糖触发，主要表现为代谢紊乱 该期心脏整体结构并没有显著改变 但心肌细胞水平已有结构变化 内皮功能不全也在早期发生 2.中期：病理特征为心肌细胞肥大和心肌纤维化 心脏结构变化较轻，但舒张和收缩功能变化显著，传统超声心动图可发现这些变化 该期心肌血管结构的损害尚不明显 3.晚期：持续的心肌代谢紊乱和心肌纤维化最终导致心肌微血管结构和功能的改变 心脏也有显著的结构和功能变化 该期糖尿病性心肌病通常合并高血压和早期缺血性心肌病 目录一、简介二、糖尿病性心肌病证据三、发病机制四、治疗四、治疗五、结论 适量运动 增强血糖控制 应用钙拮抗剂
14、 ACEI类药物/ARB/醛固酮拮抗剂 抗氧化 降脂治疗 胰岛素增敏药物治疗 目录一、简介二、糖尿病性心肌病证据三、发病机制四、治疗五、结论五、结论 迄今为止，有许多研究提示糖尿病性心肌病是一种独立的临床疾病 其病生理过程还不完全清楚，但已知的有间质纤维化、心肌细胞丢失、能量利用障碍、小血管病变和自主神经病 在临床上表现为呼吸困难和运动耐量下降等心脏收缩和舒张功能不全的症状 糖尿病患者通常还并存高血压、动脉粥样硬化和血脂紊乱，这些传统的心脏病危险因素可使心脏情况进一步恶化 目前，糖尿病性心肌病还没有特异的疗法，但需提倡控制传统的危险因素以及改善生活方式 进一步研究糖尿病性心肌病的分子机制将有助于发现更为合适的治疗方法 谢谢！
