1、1磷酸西格列汀临床安全性研究磷酸西格列汀临床安全性研究天津医科大学代谢病医院天津医科大学代谢病医院 韩丽萍韩丽萍2磷酸西格列汀临床研究磷酸西格列汀临床研究l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究l头对头比较头对头比较 2424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用5252周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）3030周与二甲双胍联合治疗
2、活性对照研究（与格列美脲相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）2424周与胰岛素联合治疗研究周与胰岛素联合治疗研究l安全性数据安全性数据 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 1919个荟萃研究个荟萃研究l老年人研究老年人研究2424周安慰剂对照研究周安慰剂对照研究3 西格列汀治疗中国、印度和韩国西格列汀治疗中国、印度和韩国2型糖尿病患者的有效性和安全性型糖尿病患者的有效性和安全性Mohan V,Yang W,Son H-Y,Xu L,Noble L,Langdon RB,Amatruda JM,Stein PP,Kaufman KDDiabetes Researc
3、h and Clinical Practice.2009;83:106116.4研究目的研究目的 在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖控制不充分的在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖控制不充分的2型糖尿病患者，评估型糖尿病患者，评估18周的西格列汀周的西格列汀100 mg/天的有效性天的有效性和安全性和安全性Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.5研究设计研究设计AHA=降糖药;FPG=空腹血糖;qd=每日一次;R=随机;T2DM=2型糖尿病.*西格列汀与安慰剂按2:1随机分组.单盲单盲安慰剂安慰剂筛选期筛选期 中国、印度中国
4、、印度和韩国的和韩国的T2DM患者患者 18 岁岁 未使用未使用AHAHbA1c 7.5%且且 11%使用使用AHA HbA1c 7%且且 10%双盲治疗期双盲治疗期饮食饮食/运动运动导入期导入期R*单盲单盲安慰剂安慰剂导入期导入期 7.5%HbA1c 11%7.2 mmol/L FPG 15.5 mmol/L第第 5周周第第 2周周第第1天天第第6周周第第12周周第第18周周西格列汀西格列汀 100 mg qd(n=352)安慰剂安慰剂(n=178)Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.停止，如果停止，如果FPG 持续持续
5、15.0 mmol/L 13.3 mmol/L 11.1 mmol/L筛选筛选 导入导入6患者分布患者分布 筛选筛选:N=1384随机化随机化:n=530入选入选FAS分析分析n=339完成者完成者 n=306入选入选 FAS分析分析n=169完成完成者者n=133安慰剂安慰剂 n=178(APaT 人群人群)西格列汀西格列汀 100 mg qd n=352(APaT 人群人群)排除排除:n=854APaT=所有治疗患者;FAS=全分析集.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.7基线特征基线特征平均年龄平均年龄,岁岁女性女性,
6、n(%)民族民族/种族种族,n(%)中国中国 印度印度 韩国韩国平均平均HbA1c,%平均体重平均体重,kg平均平均BMI,kg/m2平均平均FPG,mmol/L糖尿病平均持续时间糖尿病平均持续时间,年年 未曾接受未曾接受AHAs治疗者治疗者,n(%)西格列汀西格列汀100 mg qdn=35250.9152(43)163(46)127(36)62(18)8.766.825.110.52.1132(38)安慰剂安慰剂n=17850.972(40)82(46)63(35)33(19)8.866.624.910.61.958(33)FPG=空腹血糖;AHA=降糖药;BMI=体重指数;qd=每日一次
7、.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.8体重和低血糖体重和低血糖(APaT人群人群)1818周时，西格列汀组的平均体重出现小幅升高周时，西格列汀组的平均体重出现小幅升高（0.6 kg）；）；体重升高未见于安慰剂组体重升高未见于安慰剂组。无任何一个治疗组报告低血糖事件无任何一个治疗组报告低血糖事件。APaT=all patients as treated.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.91818周内的不良事件的发生率周内的不良事件的发生率(APaT人群
8、人群)事件事件,n(%)一个或以上一个或以上 AE药物相关药物相关AEaSAE药物相关药物相关SAEa因因AE停止用药停止用药因药物相关因药物相关AE停止用药停止用药a西格列汀西格列汀100 mg qd n=35282(23.3)10(2.8)6(1.7)1(0.3)5(1.4)2(0.6)安慰剂安慰剂n=17827(15.2)3(1.7)2(1.1)1(0.6)2(1.1)1(0.6)a由研究者判断是可能、很可能或肯定药物相关AE=不良事件;APaT=所有治疗患者;qd=每日一次;SAE=严重不良事件.Mohan V et al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83
9、:106116.1018周内的胃肠不良事件周内的胃肠不良事件(APaT人群人群)胃肠胃肠AE分别发生于分别发生于5.1%的西格列汀患者和的西格列汀患者和0.6%的安慰剂患者的安慰剂患者 非特异性胃肠非特异性胃肠AE的发生率的发生率 0.9%。大部分大部分AE认为是轻度且非药物相关的认为是轻度且非药物相关的。预先确定的胃肠预先确定的胃肠AE,n(%)腹痛腹痛 恶心恶心呕吐呕吐腹泻腹泻西格列汀西格列汀 100 mg qdn=3523(0.9)0(0)0(0)0(0)安慰剂安慰剂 n=1780(0)0(0)0(0)0(0)AE=不良事件;APaT=全部治疗人群;qd=每日一次.Mohan V et
10、al.Diabetes Res Clin Pract.2009;83:106116.11总结和结论总结和结论相比安慰剂相比安慰剂，18周的西格列汀治疗可获得周的西格列汀治疗可获得 较低的较低的HbA1c，FPG和和2小时小时PPG水平水平-b b细胞功能改善细胞功能改善西格列汀在中国、印度和韩国患者中良好耐受，而且相比安慰西格列汀在中国、印度和韩国患者中良好耐受，而且相比安慰剂，在体重改变或剂，在体重改变或AE发生率（包括低血糖）方面，未见任何有发生率（包括低血糖）方面，未见任何有意义的差异。意义的差异。AE=不良事件;FPG=空腹血糖;PPG=餐后血糖.Mohan V et al.Diabe
11、tes Res Clin Pract.2009;83:106116.12磷酸西格列汀临床研究磷酸西格列汀临床研究l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究l头对头比较头对头比较 2424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用5252周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）3030周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）周与二甲双胍
12、联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）2424周与胰岛素联合治疗研究周与胰岛素联合治疗研究l安全性数据安全性数据 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 1919个荟萃研究个荟萃研究l老年人研究老年人研究2424周安慰剂对照研究周安慰剂对照研究13西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究二甲双胍二甲双胍2000 mg QD西格列汀西格列汀 100 mg QD单盲单盲安慰剂安慰剂T2DM，18-78岁岁，未经药物治疗，未经药物治疗或停止治疗或停止治疗4个个月，月，HbA1c为为6.5-9.0%visit1-3周周筛选筛选Rvisit2-2周周单盲开始单盲开始v
13、isit3第第1天天随机分配随机分配visit4第第6周周visit5第第12周周visit6第第18周周visit7第第24周周（3-5周内为滴定调节剂量期）周内为滴定调节剂量期）Diabetes,Obesity and Metabolism 12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.14腹泻腹泻Diabetes,Obesity and Metabolism 12:252261,2010.恶心恶心腹痛腹痛呕吐呕吐西格列汀单药与二甲双胍头对头研究西格列汀单药与二甲双胍头对头研究研究设计研究设计伏格列波糖伏格列波糖0.2 mg TiD西格列汀西格列汀
14、50 mg QD单盲单盲安慰剂安慰剂T2DMT2DM，2020岁以上岁以上，未经药物治疗，未经药物治疗66周，周，8 8周以内周以内无无AGIAGI，insulin,TZDinsulin,TZD以以及其他药物治疗及其他药物治疗HbA1cHbA1c为为6.5-6.5-10.0%10.0%，8周筛选R2周单盲Iwamoto et al Diabetes,Obesity and Metabolism 12,2010.doi:10.1111/j.1463_1326.2010.01197.x.12周西格列汀与周西格列汀与伏格列波糖伏格列波糖的直接比较研究的直接比较研究12周观察基线特征基线特征12周西格
15、列汀与周西格列汀与伏格列波糖伏格列波糖的直接比较研究的直接比较研究12周西格列汀与周西格列汀与伏格列波糖伏格列波糖的直接比较研究的直接比较研究不良反应比较不良反应比较低血糖低血糖 全部胃肠全部胃肠 腹泻腹泻 腹涨腹涨 胀气胀气 道反应道反应磷酸西格列汀临床研究磷酸西格列汀临床研究l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究l头对头比较头对头比较 2424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用5252周
16、与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）3030周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）2424周与胰岛素联合治疗研究周与胰岛素联合治疗研究l安全性数据安全性数据 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 1919个荟萃研究个荟萃研究l老年人研究老年人研究2424周安慰剂对照研究周安慰剂对照研究2型糖尿病患者型糖尿病患者非劣效比较非劣效比较 格列吡格列吡嗪剂嗪剂量量=平均 10 mg/day=符合方案，格列吡嗪剂量维持稳定除非为避免低血糖而调低剂量 单盲导入单盲导入 筛选
17、筛选 双盲治疗期双盲治疗期:格列吡嗪或西格列汀格列吡嗪或西格列汀100 mg qd二甲双胍二甲双胍导入导入Week-2:A1C6.5%to 10%基基线线 A1C:7.65%开始二甲双胍开始二甲双胍导导入入Day 1随机化随机化二甲双胍二甲双胍(稳定剂量稳定剂量 1,500 mg/day)Week 52格列吡嗪格列吡嗪:5 mg qd 渐增为渐增为 10 mg bid(保持剂量除非餐前指见血糖保持剂量除非餐前指见血糖 6.1 mmol/L或发生低血糖或发生低血糖)bid=twice a day;qd=once a day.Nauck MA et al.Diabetes Obes Metab.2
18、007;9(2):194205.西格列汀国际西格列汀国际III期临床研究期临床研究西格列汀加用于二甲双胍联合治疗研究设计西格列汀加用于二甲双胍联合治疗研究设计52周西格列汀联合二甲双胍周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究格列吡嗪联合二甲双胍对照研究西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组磺脲类磺脲类+二甲双胍二甲双胍(n=584)西格列汀西格列汀 100 mg/day+二甲双胍二甲双胍(n=588)低血糖低血糖bP0.00132%5%0102030405052周周低血糖发生率(%)体重体重LSM随时间的变化随时间的变化b体重
19、体重(kg SE)LSM=最小方差均值.A格列吡嗪;b所有治疗人群.第52周 LSM 的组间差异(95%CI):体重差值=2.5 kg 3.1,2.0(P0.001);第52周 LSM 自基线的改变:格列吡嗪:+1.1 kg;西格列汀:1.5 kg(P0.001).Adapted from Nauck et al.Diabetes Obes Metab.2007;9:194205.磺脲类磺脲类+二甲双胍二甲双胍(n=416)西格列汀西格列汀 100 mg/day+二甲双胍二甲双胍(n=389)213030周周二甲双胍控制不佳患者二甲双胍控制不佳患者加用西格列汀加用西格列汀对对比加用格列美比加用
20、格列美脲脲（30周）周）稳定剂量二甲双胍稳定剂量二甲双胍单盲导入单盲导入双盲治疗双盲治疗Week 2Day 11818岁以上岁以上2 2型糖尿病患者，型糖尿病患者，使用二甲双胍使用稳定剂量使用二甲双胍使用稳定剂量 (1500 mg/(1500 mg/天天)超过超过1212周，周，HbAHbA1c1c 6.5%9.0%6.5%9.0%格列美脲格列美脲qd=once daily;R=randomization;T2DM=type 2 diabetes mellitus.1.Arechavaleta R et al.Diabetes Obes Metab.2011;13(2):160168.西格列汀
21、西格列汀 100 mg qdWeek 4随机随机化化筛选筛选期期(格列美脲起始治疗剂量格列美脲起始治疗剂量1 mg/1 mg/天天 ，1818周调整至最大剂量周调整至最大剂量 6 mg/6 mg/天天)22西格列汀低血糖西格列汀低血糖发发生率生率显显著低于格列美著低于格列美脲脲西格列汀降低体重，格列美西格列汀降低体重，格列美脲脲增加体重增加体重APaT PopulationAPaT=all patients as treated;CI=confidence interval.aMean dose of glimepiride(following the 18-week titration pe
22、riod)was 2.1 mg per day.1.Arechavaleta R et al.Diabetes Obes Metab.2011;13(2):160168.Patients With 1Hypoglycemic Episode,%(95%CI)15.0%(19.3,10.9)(P0.001)西格列汀西格列汀+二甲双胍二甲双胍(n=443)(n=443)格列美格列美脲脲+二甲双胍二甲双胍(n=436)06121824301012 =2.0 kg(P21 岁岁 接受胰岛素治疗接受胰岛素治疗(包括包括 甘精甘精,地特地特,特特慢慢,NPH,慢性慢性,或者预混胰岛素或者预混胰岛素)单药单
23、药或者与二甲双胍或者与二甲双胍(1500 mg/天）联合天）联合治疗治疗 没有接受餐前短效胰岛素治疗没有接受餐前短效胰岛素治疗 HbA1c 7.5%and 11%安慰剂安慰剂(n=319)西格列汀西格列汀 100 mg QD(n=322)R筛选筛选第第2周周总样本量总样本量:641例例基线基线HbA1c：8.7%8.6%平均年龄：平均年龄：58.3岁岁 vs 57.2岁岁平均病程：平均病程：12.9年年 vs 12.0年年25Patients With at Least 1 Episode,%24周周APaT人群人群a西格列汀西格列汀安慰安慰剂剂P=0.003n=322n=319APaT=al
24、l-patients-as-treated.aExcluding data after initiation of rescue therapy.Vilsbll T et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(2):167177.西格列汀联合胰岛素治疗西格列汀联合胰岛素治疗26LS Mean Body Weight Change From Baseline,kg(95%CI)APaT Population at Week 24a All Patients西格列汀西格列汀安慰安慰剂剂 86.5 87.3APaT=all-patients-as-treated;CI=con
25、fidence interval;LS=least-squares.aExcluding data after initiation of rescue therapy.Vilsbll T et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(2):167177.体重平均基线体重平均基线,kg n=322n=3190.1(0.2,0.4)0.1(0.3,0.4)西格列汀联合胰岛素治疗西格列汀联合胰岛素治疗27磷酸西格列汀临床研究磷酸西格列汀临床研究l单药治疗单药治疗 1818周周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究l头对头比较头对头比较 2
26、424周与二甲双胍头对头研究周与二甲双胍头对头研究 1212周与伏格列波糖头对头研究周与伏格列波糖头对头研究l与其它降糖药物联用与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用与二甲双胍联用5252周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）3030周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）2424周与胰岛素联合治疗研究周与胰岛素联合治疗研究l安全性数据安全性数据 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总 1919个荟萃研究个荟萃研究l老年人研究老年人研究2424周安慰剂对照研究周安慰剂对
27、照研究28西格列汀西格列汀III期临床研究期临床研究l 西格列汀的安全性和耐受性西格列汀的安全性和耐受性安全性汇总分析安全性汇总分析 1818周到周到2 2年的研究汇总年的研究汇总29研究设计研究设计l荟萃荟萃12个个IIb和和III期研究的安全性数据期研究的安全性数据 单药治疗研究单药治疗研究(n=5)联合治疗研究联合治疗研究(n=6)在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双胍二甲双胍，或二甲双胍+罗格罗格列酮）基础上加用西格列汀列酮）基础上加用西格列汀 起始联合治疗起始联合治疗(n=1)西格列汀和二甲双胍西格列汀和二甲双胍l分
28、析中患者被分为分析中患者被分为2组组 西格列汀组西格列汀组:患者接受西格列汀患者接受西格列汀100 mg/day单药治疗或与另一口服降糖药联用单药治疗或与另一口服降糖药联用(西格列汀西格列汀 100 mg qd 或或 50 mg bid)非暴露组非暴露组:患者未服用西格列汀患者未服用西格列汀(PBO,MET,PIO,SU,SU+MET,or ROS+MET)AHA=antihyperglycemic agent;MET=metformin;PBO=placebo;PIO=pioglitazone;ROS=rosiglitazone;SU=sulfonylurea.Williams-Herman
29、 D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.Pooled safety and tolerability analysis30西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间总体不良事件相似总体不良事件相似1次或多次临床不良事件次或多次临床不良事件药物相关临床不良事件药物相关临床不良事件b严重临床不良事件严重临床不良事件药物相关药物相关严重严重临床不良事件临床不良事件b死亡，死亡，n(%)中止治疗中止治疗,n(%)临床不良事件临床不良事件药物相关临床不良事件药物相关临床不良事件严重临床不良事件严
30、重临床不良事件药物相关严重临床不良事件药物相关严重临床不良事件AE=adverse experience;CI=confidence interval.aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group.“0.0”represents rounding for values that are slightly less than zero.bDetermined by the inve
31、stigator to be possibly,probably,or definitely drug related.Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.SitagliptinN=3145n(%)2150(63.0)440(12.9)230(6.7)8(0.2)11(0.3)106(3.1)30(0.9)51(1.5)4(0.1)NonexposedN=2724 n(%)1711(62.8)483(17.7)184(6.8)8(0.3)16(0.6)101(3.7)40(1.
32、5)47(1.7)4(0.1)Between-Groups Difference,%(95%CI)a0.1(2.3,2.6)4.8(6.7,3.0)0.0(1.3,1.2)0.1(0.4,0.2)0.3(0.7,0.1)0.6(1.5,0.3)0.6(1.2,0.1)0.2(0.9,0.4)0.0(0.3,0.2)Pooled safety and tolerability analysis31任一组发生的任一组发生的3%的临床不良事件的临床不良事件任一组中任一组中3%的临床不良事件的临床不良事件腹泻腹泻支气管炎支气管炎 流感流感鼻咽炎鼻咽炎上呼吸道感染上呼吸道感染尿道感染尿道感染低血糖低血糖
33、b关节痛关节痛背痛背痛头痛头痛高血压高血压aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group.“0.0”represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero,respectively.bIncludes studies in which a sulfonylurea wa
34、s an active comparator or a background agent.Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.Sitagliptin N=3415 n(%)170(5.0)135(4.0)145(4.2)244(7.1)265(7.8)134(3.9)117(3.4)113(3.3)142(4.2)169(4.9)110(3.2)Nonexposed N=2724n(%)144(5.3)83(3.0)127(4.7)162(5.9)228(8.4)100(3.7
35、)296(10.9)92(3.4)108(4.0)129(4.7)89(3.3)Between-Groups Difference,%(95%CI)a0.3(1.4,0.8)0.9(0.0,1.8)0.4(1.5,0.6)1.2(0.1,2.4)0.6(2.0,0.8)0.3(0.7,1.2)7.4(8.8,6.1)0.1(1.0,0.8)0.2(0.8,1.2)0.2(0.9,1.3)0.0(1.0,0.8)Pooled safety and tolerability analysis32西格列汀治疗组与对照组严重不良事件发生率相似西格列汀治疗组与对照组严重不良事件发生率相似 任一组任一组0
36、.2%严重临床不良事件严重临床不良事件 冠心病冠心病 心肌梗塞心肌梗塞 非心源性胸痛非心源性胸痛 胆结石胆结石 肺炎肺炎 aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group.“0.0”represents rounding for values that are slightly greater than zero.Williams-Herman D et al.BMC Endocr
37、Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.Sitagliptin N=3415n(%)5(0.1)4(0.1)4(0.1)6(0.2)4(0.1)Nonexposed N=2724 n(%)7(0.3)5(0.2)9(0.3)2(0.1)5(0.2)Between-Groups Difference,%(95%CI)a0.1(0.4,0.1)0.1(0.3,0.1)0.2(0.5,0.0)0.1(0.1,0.3)0.1(0.3,0.1)Pooled safety and tolerability analysis33胰腺炎发生率低，且治疗组间相似作用机
38、制可能导致的不良事件作用机制可能导致的不良事件 胰腺炎胰腺炎,%急性胰腺炎急性胰腺炎,%慢性胰腺炎慢性胰腺炎,%Sitagliptin N=34150.100.1Nonexposed N=2724 00.10l两组间胰腺炎发生率无差异两组间胰腺炎发生率无差异Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.Pooled safety and tolerability analysis34安全性荟萃分析：心血管相关不良事件安全性荟萃分析：心血管相关不良事件心血管相关不良事件心血管相关不良事件
39、严重心血管不良事件严重心血管不良事件 心肌缺血不良事件心肌缺血不良事件 严重心机缺血不良事件严重心机缺血不良事件AEs=adverse experiences;CI=confidence interval;CV=cardiovascular.aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group.Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;
40、8:14.Copyright BioMed Central.Sitagliptin N=3415,%1.22.01.1Nonexposed N=2724,%1.52.31.5Between-Groups Difference,%(95%CI)a0.13(1.0,0.3)0.2(1.0,0.5)0.4(1.0,0.2)Pooled safety and tolerability analysis35安全性荟萃分析：安全性荟萃分析：可能与免疫功能相关的临床不良事件可能与免疫功能相关的临床不良事件发生率发生率1%的可能与免疫功能相关的临床不良事件的可能与免疫功能相关的临床不良事件支气管炎支气管炎 蜂
41、窝织炎蜂窝织炎肠胃炎肠胃炎病毒性肠胃炎病毒性肠胃炎流感流感鼻咽炎鼻咽炎咽炎咽炎鼻窦炎鼻窦炎 上呼吸道感染上呼吸道感染尿道感染尿道感染病毒感染病毒感染高血糖症高血糖症咳嗽咳嗽咽痛咽痛AEs=adverse experiences;CI=confidence interval.aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group.“0.0”and“0.0”represent rounding
42、 for values that are slightly greater and slightly less than zero,respectively.Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.Sitagliptin N=3415 n(%)135(4.0)28(0.8)68(2.0)29(0.8)145(4.2)244(7.1)52(1.5)80(2.3)265(7.8)134(3.9)36(1.1)34(1.0)88(2.6)44(1.3)Nonexposed N=2724
43、n(%)83(3.0)26(1.0)48(1.8)27(1.0)127(4.7)162(5.9)35(1.3)60(2.2)228(8.4)100(3.7)21(0.8)39(1.4)73(2.7)34(1.2)Between-Groups Difference,%(95%CI)a0.9(0.0,1.8)0.1(0.6,0.3)0.2(0.5,0.9)0.1(0.7,0.3)0.4(1.5,0.6)1.2(0.1,2.4)0.2(0.4,0.8)0.1(0.6,0.9)0.6(2.0,0.8)0.3(0.7,1.2)0.3(0.2,0.8)0.4(1.0,0.1)0.1(0.9,0.7)0.0
44、(0.5,0.6)Pooled safety and tolerability analysis36安全性分析总结安全性分析总结 西格列汀用于西格列汀用于2型糖尿病患者治疗，总体耐受性良好型糖尿病患者治疗，总体耐受性良好单药治疗单药治疗起始联合治疗起始联合治疗联合治疗联合治疗 西格列汀的安全性监测还在持续进行西格列汀的安全性监测还在持续进行Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.Pooled safety and tolerability analysis37西格列汀安全性汇总分析
45、西格列汀安全性汇总分析(2009)Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies:a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetesWilliams-Herman D et al.BMC Endocrine Disorders 2010,10:738西格列汀全球安全性汇总分析项目西格列汀全球安全性汇总分析项目荟萃荟萃19个双盲对照临床研究，干预时间最长达个双盲对照临床研究，干预时间最长达2年年 西格列汀单药治疗以及和其他药物联合治疗，如二甲双
46、胍西格列汀单药治疗以及和其他药物联合治疗，如二甲双胍,磺脲磺脲(双胍双胍),PPAR(双胍双胍),或胰岛素或胰岛素(二甲双胍二甲双胍)非暴露组患者服用非暴露组患者服用:安慰剂安慰剂,二甲双胍二甲双胍,磺脲磺脲(二甲双胍二甲双胍),PPAR(二二甲双胍甲双胍),或胰岛素或胰岛素(二甲双胍二甲双胍)人群人群 西格列汀西格列汀 100 mg/日日 5429例例 1805例患者至少治疗例患者至少治疗1年年 584例患者治疗例患者治疗2年年 平均暴露时间平均暴露时间=282日日 非暴露组非暴露组 4817例例 1320例患者至少治疗例患者至少治疗1年年 470例患者治疗例患者治疗2年年 平均暴露时间平均
47、暴露时间=259日日基本分析基本分析 根据药物暴露调整，包括抢救性降糖后治疗的数据根据药物暴露调整，包括抢救性降糖后治疗的数据39不良事件小结不良事件小结(每每100人年的发生率人年的发生率)1次或多次临床不良事件次或多次临床不良事件 药物相关临床不良事件药物相关临床不良事件 严重不良事件严重不良事件 严重药物相关不良事件严重药物相关不良事件 死亡死亡 因不良事件停药因不良事件停药 因药物相关不良事件停药因药物相关不良事件停药 因严重不良事件停药因严重不良事件停药 因严重药物相关不良事件停药因严重药物相关不良事件停药 CI=confidence interval*Positive differ
48、ences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group is higher than the incidence rate for the non-exposed group.0.0 and-0.0 represent rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero,respectively.Considered by the investigator to be drug-related.Sitagliptin 100
49、mgN=5429153.520.07.80.4 0.3 4.8 1.7 1.7 0.2 Non-ExposedN=4817162.626.87.90.30.55.22.31.70.1Difference*(95%CI):Sitagliptin vs Non-Exposed-7.6(-15.6,0.3)-6.4(-8.7,-4.1)-0.1(-1.3,1.1)0.1(-0.1,0.4)-0.2(-0.5,0.1)-0.5(-1.5,0.4)-0.5(-1.1,0.1)-0.0(-0.6,0.5)0.1(-0.1,0.3)40特定不良事件特定不良事件41发生率大于发生率大于2次次/100人年的不良
50、事件人年的不良事件 不良事件不良事件Sitagliptin 100 mg N=5429 Non-ExposedN=4817 Difference(95%CI):Sitagliptin vs Non-Exposed 胃肠道紊乱胃肠道紊乱 便秘便秘 2.61.90.8(0.1,1.4)腹泻腹泻6.99.6-2.3(-3.6,-1.0)消化不良消化不良2.01.60.4(-0.1,1.0)恶心恶心3.03.8-0.5(-1.3,0.3)一般状况紊乱一般状况紊乱 乏力乏力 1.82.5-0.6(-1.3,-0.0)周围水肿周围水肿2.42.4-0.0(-0.7,0.6)42发生率大于发生率大于2次次/
