1、日达仙在日达仙在HBeAg血清学转换上的血清学转换上的独特优势独特优势 HBV 复制复制时间时间检测水平检测水平(60 Iu/mL)APASL guideline 2012.短期治疗目标短期治疗目标:初始应答初始应答-HBV DNA 抑制抑制-HBeAg 血清学转换血清学转换-ALT 正常正常长期治疗目标长期治疗目标持久应答持久应答-预防肝失代偿预防肝失代偿-减少或预防肝硬化进展和减少或预防肝硬化进展和(或或)HCC-延长生存期延长生存期慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标慢性乙型肝炎治疗的短期和长期目标非活动期非活动期抗抗HBe免疫耐受期免疫耐受期HBVDNAALT免疫清除期免疫清除期HBeAg
2、阳性阳性慢乙肝慢乙肝再活动期再活动期HBeAg阴性阴性/阳性阳性*慢乙肝慢乙肝非活动性携非活动性携带者带者HBeAgHBeAg血清学转换过程是免疫清除过程，血清学转换过程是免疫清除过程，也是病情缓解的重要标志也是病情缓解的重要标志 Wong SN et al.Arch Intern Med 2006*HBeAg逆逆转转各指南终点均提示：各指南终点均提示：HBeAg血清学转换对血清学转换对HBeAg阳性患者非常重要阳性患者非常重要HBeAg（）患者（）患者HBeAg（）患者（）患者AASLD 2009HBeAg血清学转换血清学转换（唯一终点）（唯一终点）HBsAg血清清除血清清除APASL 20
3、12HBeAg血清学转换血清学转换和和/或或HBV DNA检测不到检测不到HBV DNA检测不到检测不到以及以及ALT正常化正常化EASL 2012HBsAg血清清除（血清清除（“理想的终理想的终点点”）HBeAg血清学转换血清学转换(“(“满意的终满意的终点点”)HBV DNA检测不到检测不到HBsAg血清清除血清清除（“理想的终点理想的终点”）HBV DNA检测不到检测不到 国际注册试验国际注册试验:目前抗病毒药物治疗目前抗病毒药物治疗1 1年年HBeAg血清转换低于血清转换低于30%30%HBeAg 血清转换患者血清转换患者(%)LAM1ADV2LdT1Peg-IFN-2a4Peg-IF
4、N-2b5HBeAg-阳性患者阳性患者*TDF2ETV31.Lai CL et al.N Engl J Med.2007;357:25762588;2.Heathcote E et al.AASLD 2007(Abstract LB6);3.Chang TT et al.N Engl J Med.2006;354:10011010;4.Lau GK et al.N Engl J Med.2005;352:26822695;5.Janssen HL et al.Lancet.2005;365:123129数据不是来自头对头研究数据不是来自头对头研究.设计及入选标准可能有差异设计及入选标准可能有差
5、异各核苷类似物治疗中国患者各核苷类似物治疗中国患者HBeAg血清转换率最高报道血清转换率最高报道1.姚光弼等姚光弼等,拉米夫定治疗拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者7年结果总结年结果总结.肝脏肝脏.2007年年12卷第卷第2期期.2.中国中国HBeAg阳性慢性乙肝患者阳性慢性乙肝患者 阿德福韦酯阿德福韦酯(贺维力贺维力)长期治疗研究长期治疗研究.中国医学论坛报中国医学论坛报.2008年年4月月24日日 第第1104期期 3.姚光弼姚光弼,恩替卡韦治疗恩替卡韦治疗3年的中国研究显示年的中国研究显示 抗抗HBV 作用强作用强 耐药少耐药少.中国医学论坛报中国医学论坛报.
6、2008年年11月月27日日 第第1133期期.4.JL Hou et al,Hepatology,2008 Feb:47(2):447-454.干扰素治疗一年或核苷类似物治疗干扰素治疗一年或核苷类似物治疗2-52-5年，年，HBeAgHBeAg阳性患者实现阳性患者实现HBeAg血清学转换的比血清学转换的比率仍然低于率仍然低于30%30%；已知的免疫调节剂日达仙是否可以提高乙肝已知的免疫调节剂日达仙是否可以提高乙肝患者的患者的HBeAg血清学转换率？血清学转换率？HBeAg削弱了削弱了Th1型细胞应答，导致型细胞应答，导致Th2型细胞免疫型细胞免疫应答占优势并阻断细胞毒应答占优势并阻断细胞毒T
7、细胞对感染细胞的免疫攻击细胞对感染细胞的免疫攻击Th1主导的免疫应答主导的免疫应答:在清除在清除HBV感染中起感染中起到重要作用到重要作用Th2主导的免疫应答主导的免疫应答:导致导致HBV感染慢性化感染慢性化Roitt-Brostoff-Male.Immunology 6th Edition.2001.Ferrari,et al.J Hepatology 2003;39:S36-S42.CD4+TTh1Th2IFN-IL-2 TNF-IL-4 IL-5IL-10HBeAgFas-FasLCD8+T(CTL)HBV感染的肝细胞HBeAg日达仙（胸腺肽日达仙（胸腺肽1）具备多效性免疫调节作用）具备
8、多效性免疫调节作用日达仙（胸腺肽日达仙（胸腺肽11）具备多效性免疫调节作用）具备多效性免疫调节作用日达仙作用于树突状细胞日达仙作用于树突状细胞（DCs）和前和前体体T细胞上的细胞上的 TLR9 和和 TLR2，刺激细，刺激细胞内信号传导通路，包括胞内信号传导通路，包括 NF-B 和和 p38 MAPK 通路，并导致：通路，并导致：增加自然杀伤细胞（增加自然杀伤细胞（NK）活性）活性 辅助性辅助性T细胞（细胞（Th 或或 CD4+）向）向 Th1 亚型转化亚型转化增加增加 Th1 型细胞因子如型细胞因子如 IL-2和和 IFN-的表达的表达 增加细胞毒性增加细胞毒性T 细胞（细胞（Tc1 和和
9、CD8+）的水平）的水平 促进促进DCs 的活化的活化 通过通过NK 细胞、细胞、CD4+Th1 细胞和细胞和 CD8+细胞细胞毒性毒性Tc1细胞的共同作用细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞和来杀伤病毒感染细胞和肿瘤肿瘤 活化的活化的DCs也产生抗病也产生抗病毒和抗肿瘤应答，同时毒和抗肿瘤应答，同时杀伤细菌和真菌，以及杀伤细菌和真菌，以及进行有效的抗原提呈以进行有效的抗原提呈以产生更多抗体产生更多抗体 与干扰素相比，日达仙能诱导与干扰素相比，日达仙能诱导IL-2分泌分泌(pg/ml)(10U/ml)(10ug/ml)*P0.01*P0.05A.Gramenzi et al.Hepatology,
10、Vol 42,No.4,suppl.1,20051212例例HBeAgHBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝患者，取出患者，取出10106 6PBMCPBMC细细胞分别与日达仙、干扰胞分别与日达仙、干扰素素及二者联合培育及二者联合培育日达仙显著地诱导日达仙显著地诱导Th1Th1细胞因子细胞因子IL-2IL-2的分泌增的分泌增加；干扰素并不能诱导加；干扰素并不能诱导IL-2IL-2分泌，但联合二者分泌，但联合二者可以产生叠加效应可以产生叠加效应IL-2IFN-与与干扰素干扰素相比，日相比，日达达仙显著降低仙显著降低IL-10生成生成(pg/ml)IL-10(10U/ml)(10ug/ml)p0.05*p
11、0.01*A.Gramenzi et al.Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005观察日达仙，干扰素观察日达仙，干扰素a a诱导诱导PBMC细胞分泌细胞分泌IL-10的情况：的情况：日达仙显著降低日达仙显著降低IL-10水平，水平，而干扰素诱导而干扰素诱导IL-10分泌增加分泌增加*与控制组比较与控制组比较*与干扰素组比较与干扰素组比较日达仙单药治疗日达仙单药治疗HBeAg阳性慢乙肝患者半年，阳性慢乙肝患者半年，停药停药1 1年后完全病毒学答率持续上升达到年后完全病毒学答率持续上升达到41%Chien et al(1998)Hepatology 27(5)199
12、8;27:1383-1387.完全病毒学应答：完全病毒学应答：持续持续HBeAg阴性并阴性并HBV DNA检测不到检测不到*与对照组相比与对照组相比，p=0.004*HR=1.64;95%CI 0.80-3.36;P=0.178HR=1.64;95%CI 0.80-3.36;P=0.1780 08 824243232404048485656 64647272808088880.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.5累积比率累积比率干扰素干扰素+日达仙组日达仙组=48=48干扰素干扰素+安慰剂组安慰剂组=50=50周周1616A randomized,placebo
13、-controlled trial of thymosin-1 and lymphoblastoid interferon forHBeAg-positive chronic hepatitis B.Antiviral Therapy 11:245-253(2006)日达仙提高干扰素治疗慢乙肝日达仙提高干扰素治疗慢乙肝HBeAg血清学转换率血清学转换率干扰素联合日达仙干扰素联合日达仙vsvs干扰素治疗慢乙肝干扰素治疗慢乙肝HBeAg(+)HBeAg(+)随机、安慰剂对照研究，治疗随机、安慰剂对照研究，治疗2424周随访周随访4848周周治疗治疗6 6个月，随访个月，随访1 1年联合组比单药组年
14、联合组比单药组HBeAgHBeAg转阴率提高转阴率提高17.8%17.8%胸腺肽胸腺肽11联合拉米夫定联合拉米夫定显著提高显著提高HBeAg血清学转换率血清学转换率*P0.00001*P0.00001*(单药单药n=288;n=288;联合联合n=295)n=295)(单药单药n=144;n=144;联合联合n=141)n=141)Treatment with lamivudine versus lamivudine and thymosin alpha-1 for e antigen-positive chronic hepatitis B patients:a meta-analysis.
15、Virology Journal 2009,6:63胸腺肽胸腺肽1联合替比夫定联合替比夫定显著提高显著提高HBeAg转阴率和血清学转换率转阴率和血清学转换率 P=0.031P=0.075 开放标签，多中心，随机对照试验比较口服LDT单药治疗（N=54）和口服LDT加胸腺肽1（N=52）治疗24周的疗效M.R.Wang,et al.Comparison of Telbivudine Alone and in Combination with Thymosin-1 in HBeAg-positive Chronic Hepatitis B.APASL 2013 Abstract 836.胸腺肽胸腺
16、肽1联合阿德福韦酯联合阿德福韦酯显著提高显著提高HBeAg转阴率和血清学转换率转阴率和血清学转换率 P 0.01P 0.01 70 例慢性乙型肝炎患者随机分为两组，治疗组给予阿德福韦酯10mg 口服，1 次/日，同时给予胸腺肽11.6mg，皮下注射，每周两次；对照组仅给予阿德福韦酯10mg 口服，1 次/日,观察48 周。张国栋等，实用肝脏病杂志，2010年2月13卷第一期.胸腺肽联合核苷类似物与干扰素治疗的安全性胸腺肽联合核苷类似物与干扰素治疗的安全性不良反应情况不良反应情况胸腺肽联合干扰素胸腺肽联合干扰素1 1联合治疗组与单药治疗组严重不联合治疗组与单药治疗组严重不良事件相似（各良事件相似
17、（各4例）例）胸腺肽联合拉米夫定胸腺肽联合拉米夫定2 2无严重不良事件报告无严重不良事件报告胸腺肽联合阿德福韦酯胸腺肽联合阿德福韦酯3 3未见明显不良反应未见明显不良反应胸腺肽联合替比夫定胸腺肽联合替比夫定4 4未观察到肌痛和血清肌酸增加未观察到肌痛和血清肌酸增加1、Antiviral Therapy 2006，11:245-253.2、Virology Journal 2009,6:63.3、实用肝脏病杂志，2010年2月13卷第一期.4、APASL 2013 Abstract.总结总结HBeAg血清学转换是各大指南均提出的治疗终点血清学转换是各大指南均提出的治疗终点目前抗病毒药物目前抗病毒药物HBeAg血清学转换率均不理想血清学转换率均不理想胸腺肽胸腺肽1具有明确的免疫调节功能：具有明确的免疫调节功能：通过 NK 细胞、CD4+Th1 细胞和CD8+细胞毒性Tc1细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，通过活化的 DCs 也产生抗病毒和抗肿瘤应答，同时进行有效的抗原提呈以产生更多抗体 胸腺肽胸腺肽1（日达仙）联合治疗可显著提高各类抗病毒药物的日达仙）联合治疗可显著提高各类抗病毒药物的HBeAg血清学转换率，血清学转换率，且安全性良好且安全性良好
