1、外科凝血与抗凝外科凝血与抗凝血管中心大恢一血管中心大恢一 异常出血在外科手术中的异常出血在外科手术中的发生率为发生率为0.054 在心脏手术中则高达在心脏手术中则高达12，严重时可导致手术失败严重时可导致手术失败，病人伤残，甚至死亡病人伤残，甚至死亡生理止血机制生理止血机制一、由损伤刺激引起的局部缩血管反应一、由损伤刺激引起的局部缩血管反应二、血小板和凝血系统被激活，形成止血栓二、血小板和凝血系统被激活，形成止血栓及血凝块及血凝块三、抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动三、抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动血小板的止血功能血小板的止血功能创伤发生后创伤发生后一、血小板迅速粘附于创伤处，形成较松一、血小板迅速
2、粘附于创伤处，形成较松软的止血栓子软的止血栓子二、促进血凝并形成较坚实的止血栓子二、促进血凝并形成较坚实的止血栓子凝血系统凝血系统激活凝血因子激活凝血因子X的两种途径：的两种途径：内源性激活途径：完全依靠血管内的凝内源性激活途径：完全依靠血管内的凝血因子逐步激活因子血因子逐步激活因子X，如，如只损伤血管内只损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内发生的凝血。膜或抽出血液置于玻璃管内发生的凝血。外源性激活途径：依靠血管外组织释放外源性激活途径：依靠血管外组织释放的因子的因子III来参与因子来参与因子X的激活，如创伤的激活，如创伤出血后发生凝血。出血后发生凝血。血液凝固过程示意图血液凝固过程示意图S血管
3、内皮下组织 PK前激肽释放酶 K激肽释放酶HK高分子激肽原 PF3血小板III因子 Ca2+凝血因子IVSKXIIPKXIIaHKXIXIaIXXCa2+Ca2+VIIIPF3PF3IXaXaIIaVXIIVIIIIIXIIIInIaXIIIaIaCa2+抗凝系统抗凝系统广义的抗凝血系统广义的抗凝血系统:v 血液本身存在的各种抗凝系统血液本身存在的各种抗凝系统v 完整的血管壁完整的血管壁v 正常的血流速度正常的血流速度v 健全的单核健全的单核-巨嗜细胞系统。巨嗜细胞系统。抗凝系统抗凝系统血液中的抗凝因素：血液中的抗凝因素：v抗凝血活酶：抗凝血活酶包括磷脂类物抗凝血活酶：抗凝血活酶包括磷脂类物质
4、、肝素和肝素样物质。质、肝素和肝素样物质。v抗凝血酶：抗凝血酶抗凝血酶：抗凝血酶I至至VI。他们通过各。他们通过各种机制抑制或灭活凝血因子的凝血活性。种机制抑制或灭活凝血因子的凝血活性。v纤溶系统纤溶系统抗凝系统抗凝系统 AT-III和肝素，的作用约占血浆全部抗凝血酶和肝素，的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的活性的75%，是，是血浆中最重要的抗凝物质。血浆中最重要的抗凝物质。v AT-III与凝血酶结合成复合物使凝血酶灭活；与凝血酶结合成复合物使凝血酶灭活；灭活凝血因子灭活凝血因子Xa、Ixa、Xia、XIIa和纤溶酶；和纤溶酶；抑制抑制Xa因子所造成的血小板聚集反应。因子所造成的血小板聚集反应
5、。v 肝素可使抗凝血酶肝素可使抗凝血酶III与凝血酶的亲和力增与凝血酶的亲和力增强约强约100-1000倍，使凝血酶立即失活。倍，使凝血酶立即失活。抗凝系统抗凝系统 纤维蛋白溶解系统：纤维蛋白溶解系统：纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶抑制物抑制物纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解物纤维蛋白降解物纤溶酶原活化素纤溶酶原活化素出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测（一）检测毛细血管与血小板的止血功能（一）检测毛细血管与血小板的止血功能 毛细血管脆性试验毛细血管脆性试验 出血时间（出血时间（BT）血小板计数血小板计数 血小板黏附与聚集功能的检测血小板黏附与聚集功能的检测出凝血功能的常用检
6、测出凝血功能的常用检测（二）凝血功能的检测（二）凝血功能的检测凝血时间（凝血时间（CT）部分凝血活酶时间（部分凝血活酶时间（APTT）全血凝固活化时间（全血凝固活化时间（ACT）凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT）出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测部分凝血活酶时间（部分凝血活酶时间（APTT）：）：以脑磷脂代替血小板（磷脂），以以脑磷脂代替血小板（磷脂），以白陶土为活化剂激活血浆中的凝血因子，白陶土为活化剂激活血浆中的凝血因子，即使即使XII因子充分活化，加入因子充分活化，加入CaCl2，测，测定血浆凝固时间。定血浆凝固时间。正常值：正常值：35-45。出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用
7、检测临床意义：内源性凝血因子临床意义：内源性凝血因子II、V、VIII、IX、X、XI发生缺陷时，部分凝血活酶时间即可延发生缺陷时，部分凝血活酶时间即可延长。除长。除VII、III和血小板缺乏外，因此异常不和血小板缺乏外，因此异常不一定会出现临床出血症状。如果无活动性出血一定会出现临床出血症状。如果无活动性出血存在，对手术病人也就无强行纠正至正常的指存在，对手术病人也就无强行纠正至正常的指征。有抗凝物质时亦可延长，如在肝素治疗时征。有抗凝物质时亦可延长，如在肝素治疗时结果升高。结果升高。功用：手术前检查内源性途径凝血因子；监测功用：手术前检查内源性途径凝血因子；监测肝素的抗凝程度。肝素的抗凝程
8、度。血液凝固过程示意图血液凝固过程示意图S血管内皮下组织 PK前激肽释放酶 K激肽释放酶HK高分子激肽原 PF3血小板III因子 Ca2+凝血因子IVSKXIIPKXIIaHKXIXIaIXXCa2+Ca2+VIIIPF3PF3IXaXaIIaVXIIVIIIIIXIIIInIaXIIIaIaCa2+出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测全血活化凝固时间（全血活化凝固时间（ACT）：）：通过向血样中加入硅土激活内源性通过向血样中加入硅土激活内源性凝血系统，测定血液凝固时间。凝血系统，测定血液凝固时间。正常值正常值90-130s。病人对肝素反应有差别，低温状况病人对肝素反应有差别，低温状况下下
9、ACT值明显延长，血小板功能异常，值明显延长，血小板功能异常，操作不规范都会直接影响测定结果。操作不规范都会直接影响测定结果。出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测临床意义基本同临床意义基本同APTT检测，血小板功检测，血小板功能异常时，能异常时，ACT延长。延长。功用：功用：在监测肝素治疗方面是一种相当在监测肝素治疗方面是一种相当简单实用的试验。简单实用的试验。出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测凝血酶原时间（凝血酶原时间（PT PTA NIR）：）：用来检查外源性凝血系统功能。将大用来检查外源性凝血系统功能。将大量的凝血活酶和钙加入患者的血浆中，测量的凝血活酶和钙加入患者的血浆中，测
10、定血浆凝固的时间。定血浆凝固的时间。正常值：正常值：PT11-15s；PTA75-120%。适用国际统一参考试剂测定对照值，病人适用国际统一参考试剂测定对照值，病人的的PT值与对照值之比即为值与对照值之比即为INR。出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测临床意义：临床意义：凝血第二阶段在凝血活酶、凝血第二阶段在凝血活酶、V、VII、X及钙等因子作用下使凝血酶原转变为及钙等因子作用下使凝血酶原转变为凝血酶。凝血酶。PT和和aPTT都受都受V和和X因子水平、凝因子水平、凝血酶原和纤维蛋白原的影响，而血酶原和纤维蛋白原的影响，而PT对对VII因子因子的缺乏特异的敏感。的缺乏特异的敏感。VIII、I
11、X、XI、XII因子、因子、前激肽释放酶和高分子激肽原缺乏时前激肽释放酶和高分子激肽原缺乏时PT均正常。均正常。功用：功用：手术前检查外源性途径凝血因子手术前检查外源性途径凝血因子;指导指导口服抗凝药治疗，对于华法令使用无关的口服抗凝药治疗，对于华法令使用无关的PT值值延长，延长，INR无评估价值。无评估价值。出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测纤维蛋白原纤维蛋白原(FIB)临床意义：临床意义：FIB的减少说明的减少说明FIB消耗增加，消耗增加，第三阶段的凝血过程出现障碍。第三阶段的凝血过程出现障碍。主要见于弥漫性血管内凝血和主要见于弥漫性血管内凝血和严重肝脏疾病，心脑血管病、手术后血浆严
12、重肝脏疾病，心脑血管病、手术后血浆纤维蛋白原消耗增加。用于围手术期凝血纤维蛋白原消耗增加。用于围手术期凝血功能的评价。功能的评价。出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测（三）抗凝物质的检测：（三）抗凝物质的检测：凝血酶时间（凝血酶时间（TT）血浆血浆AT-III的测定的测定出凝血功能的常用检测出凝血功能的常用检测（四）纤溶活性的检测（四）纤溶活性的检测 纤维蛋白降解产物（纤维蛋白降解产物（FDP）：是纤维蛋白溶）：是纤维蛋白溶解酶作用于纤维蛋白原或纤维蛋白单体产生解酶作用于纤维蛋白原或纤维蛋白单体产生的肽类化合物。血清中的的肽类化合物。血清中的FDP测量有助于诊测量有助于诊断原发性纤维蛋白溶
13、解或断原发性纤维蛋白溶解或DIC。D-二聚体：是纤维蛋白溶解酶消化交联纤维二聚体：是纤维蛋白溶解酶消化交联纤维蛋白产生的特殊片断。肺栓塞、蛋白产生的特殊片断。肺栓塞、DIC和术后和术后48H内的病人该值升高内的病人该值升高心外科出血的常见原因及措施心外科出血的常见原因及措施术前凝血功能异常术前凝血功能异常v 肝功能异常及肝功能异常及VitK缺乏：改善肝功能，补充缺乏：改善肝功能，补充VitK及相应的凝血因子。及相应的凝血因子。v 血小板减少症：补充血小板。血小板减少症：补充血小板。v 严重出血导致凝血因子及血小板消耗：尽快严重出血导致凝血因子及血小板消耗：尽快终止活动性出血；预防和纠正终止活动
14、性出血；预防和纠正DIC。v 术前应用抗凝药如瓦弗林、阿斯匹林或波立术前应用抗凝药如瓦弗林、阿斯匹林或波立维，术前两周停用，急诊病人可通过补充凝血维，术前两周停用，急诊病人可通过补充凝血因子或血小板纠正。因子或血小板纠正。心外科出血的常见原因及措施心外科出血的常见原因及措施术中凝血功能的影响因素术中凝血功能的影响因素v CPB：血液与体外循环管道、氧合器接：血液与体外循环管道、氧合器接触引起血小板破坏；血液稀释；氧合器中触引起血小板破坏；血液稀释；氧合器中血气接触引起血气接触引起Hb的变性导致缺氧；微血管的变性导致缺氧；微血管痉挛、微循环淤滞和血管内凝血等。痉挛、微循环淤滞和血管内凝血等。v
15、手术创伤：导致血管内皮细胞和正常组手术创伤：导致血管内皮细胞和正常组织的破坏而促使织的破坏而促使XII因子激活和组织因子因子激活和组织因子III增高，引起凝血系统的不断壮大。增高，引起凝血系统的不断壮大。心外科出血的常见原因及措施心外科出血的常见原因及措施导致不同程度的出凝血异常情况：导致不同程度的出凝血异常情况：v血小板减少和凝血因子的大量消耗血小板减少和凝血因子的大量消耗v继发性纤溶亢进继发性纤溶亢进vFDP形成，形成，DIC的发生的发生 心外科出血的常见原因及措施心外科出血的常见原因及措施大量输血：大量输血：12h输入至少输入至少8-10u库血。库血。血小板：输入血小板：输入1-1.5倍
16、的血容量的血后，倍的血容量的血后，稀释性血小板减少症可导致弥漫性渗血。出现稀释性血小板减少症可导致弥漫性渗血。出现临床出血征象时应输血小板，成人剂量通常是临床出血征象时应输血小板，成人剂量通常是1U/10Kg。凝血因子：库存血中都存在少量稳定的凝凝血因子：库存血中都存在少量稳定的凝血因子，大量输血导致出血的原因通常是纤维血因子，大量输血导致出血的原因通常是纤维蛋白原和一些不稳定的凝血因子（蛋白原和一些不稳定的凝血因子（V、VIII、IX）水平下降。低纤维蛋白原血症导致的出血）水平下降。低纤维蛋白原血症导致的出血并不常见，除非并不常见，除非0.75g/l。不稳定得凝血因。不稳定得凝血因子以新鲜冷
17、冻血浆的形式给与。子以新鲜冷冻血浆的形式给与。心外科出血的常见原因及措施心外科出血的常见原因及措施肝素中和不足：肝素中和不足：肝素反跳现象：鱼精蛋白与肝素中和比例肝素反跳现象：鱼精蛋白与肝素中和比例为为1：1，但，但鱼精蛋白的半衰期比肝素短，且只鱼精蛋白的半衰期比肝素短，且只对循环中的肝素起作用，对释放到组织内的肝对循环中的肝素起作用，对释放到组织内的肝素无影响。由于在体外循环过程中释放到组织素无影响。由于在体外循环过程中释放到组织中的肝素会再度回到循环中来，也有人主张采中的肝素会再度回到循环中来，也有人主张采用用1.3：1的比例与肝素中和。的比例与肝素中和。术中自体血液回收：这种血中缺乏凝血
18、因术中自体血液回收：这种血中缺乏凝血因子和血小板。由于洗涤红细胞表面肝素未完全子和血小板。由于洗涤红细胞表面肝素未完全去除，可于几小时内恢复正常，如果病人有出去除，可于几小时内恢复正常，如果病人有出血现象，可适用鱼精蛋白快速中和肝素的作用。血现象，可适用鱼精蛋白快速中和肝素的作用。止血药的应用止血药的应用作用于血管的止血药：作用于血管的止血药：v 安络血：为肾上腺缩氨脲与水杨酸钠的安络血：为肾上腺缩氨脲与水杨酸钠的复合物，能减少毛细血管通透性，使断裂复合物，能减少毛细血管通透性，使断裂的毛细血管回缩，血块不易从管壁脱落，的毛细血管回缩，血块不易从管壁脱落，缩短止血时间。缩短止血时间。v 垂体后
19、叶素：其中的加压素具有使毛细垂体后叶素：其中的加压素具有使毛细血管和小动脉收缩（以内脏血管尤为明显）血管和小动脉收缩（以内脏血管尤为明显）具有止血作用。具有止血作用。止血药的应用止血药的应用促凝血的止血药促凝血的止血药v 止血敏：增加血小板的生成、粘附和聚集；止血敏：增加血小板的生成、粘附和聚集；促使凝血活性物质释放；增强毛细血管抵抗促使凝血活性物质释放；增强毛细血管抵抗力。力。v 凝血酶：作用于出血部位血液中的纤维蛋凝血酶：作用于出血部位血液中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，加速血液的凝固。白原转化为纤维蛋白，加速血液的凝固。v 立止血：有立止血：有“类凝血酶类凝血酶”及及“类凝血激酶类凝血激酶
20、”的作用。的作用。v 维生素维生素K1：促进肝脏合成凝血因子：促进肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X。止血药的应用止血药的应用抑制纤溶药物抑制纤溶药物v 止血芳酸或止血环酸：抑制纤溶酶原的止血芳酸或止血环酸：抑制纤溶酶原的激活而抑制纤维蛋白的溶解。后者比前激活而抑制纤维蛋白的溶解。后者比前者作用强者作用强5-10倍。倍。v 抑肽酶：是一种广谱的蛋白酶抑制物。抑肽酶：是一种广谱的蛋白酶抑制物。可防止体外循环引起的血小板功能障碍，可防止体外循环引起的血小板功能障碍，抑制凝血酶原转变成凝血酶，抑制激活抑制凝血酶原转变成凝血酶，抑制激活的凝血因子的凝血因子VII IX XI XII，抑制血管舒，抑
21、制血管舒缓素。缓素。止血药的应用止血药的应用凝血因子制剂凝血因子制剂v凝血酶原复合物：为混合人血浆制成，凝血酶原复合物：为混合人血浆制成，含有维生素含有维生素K依赖性凝血因子依赖性凝血因子II VII IX X。可补充、纠正缺乏维生素。可补充、纠正缺乏维生素K依赖因依赖因子的凝血异常。子的凝血异常。v冻干人纤维蛋白原：用低温乙醇法或其冻干人纤维蛋白原：用低温乙醇法或其他改良法从血浆分离制备。他改良法从血浆分离制备。止血药的应用止血药的应用v 鱼精蛋白：是一种从雄性鱼类生殖细胞鱼精蛋白：是一种从雄性鱼类生殖细胞中提取的抗凝作用。鱼精蛋白是一种异中提取的抗凝作用。鱼精蛋白是一种异种蛋白的产物，与肝
22、素的作用相反，能种蛋白的产物，与肝素的作用相反，能抑制肝素，对某些病人则会产生抗原抗抑制肝素，对某些病人则会产生抗原抗体过敏反应。体过敏反应。心外科术后抗凝的适应症心外科术后抗凝的适应症手术诱发血栓形成：手术诱发血栓形成：v 对于手术病人围手术期卧床致静脉血淤滞对于手术病人围手术期卧床致静脉血淤滞是一个诱发因素。是一个诱发因素。v 手术产生的全身反应引起急性期反应物手术产生的全身反应引起急性期反应物（包括纤维蛋白原、（包括纤维蛋白原、VIII因子和抗胰蛋白酶）因子和抗胰蛋白酶）增加；纤溶蛋白和凝血抑制物下降，血小板增加；纤溶蛋白和凝血抑制物下降，血小板活化和聚集增强。活化和聚集增强。心外科术后
23、抗凝的适应症心外科术后抗凝的适应症心脏病基础心脏病基础v 搭桥术后预防冠脉及桥的血栓形成搭桥术后预防冠脉及桥的血栓形成v 换瓣病人：机械瓣终生抗凝；生物瓣抗换瓣病人：机械瓣终生抗凝；生物瓣抗凝凝3个月个月v 左房血栓取栓后：抗凝左房血栓取栓后：抗凝3个月个月v 人工血管置换或搭桥病人（人工血管直人工血管置换或搭桥病人（人工血管直径径1cm）v 肺栓塞行内膜剥脱术肺栓塞行内膜剥脱术抗凝药的临床应用抗凝药的临床应用肝素：肝素：肝素肝素-ATIII复合物可使凝血过程中几种复合物可使凝血过程中几种因子灭活，最重要的是凝血酶和因子灭活，最重要的是凝血酶和X因子。肝因子。肝素半衰期短，停止输注后约素半衰期
24、短，停止输注后约2-4小时作用消小时作用消失。在治疗失。在治疗DVT或或PE进行完全抗凝时，肝进行完全抗凝时，肝素可持续静脉输注，有时可先给初始负荷剂素可持续静脉输注，有时可先给初始负荷剂量。量。APTT应延长到应延长到60-85s抗凝药的临床应用影响肝素作用的因素：影响肝素作用的因素：1、当血浆中、当血浆中AT-III含量不足时会导致肝素抗含量不足时会导致肝素抗凝效价降低凝效价降低 2、在酸性情况下肝素活性降低、在酸性情况下肝素活性降低 3、危重病人由于循环中急性期反应物与肝素、危重病人由于循环中急性期反应物与肝素非特意性结合而限制其抗凝作用，常出现非特意性结合而限制其抗凝作用，常出现“肝肝
25、素抗药性素抗药性”4、肝肾功能不全者，将导致肝素在体内聚积。、肝肾功能不全者，将导致肝素在体内聚积。抗凝药的临床应用抗凝药的临床应用低分子肝素（低分子肝素（LMWH）：）：主要通过抑制主要通过抑制X因子起到抗凝作用，通因子起到抗凝作用，通常不延长常不延长aPTT。半衰期。半衰期4h，鱼精蛋白拮抗，鱼精蛋白拮抗不完全，经肾脏清除。这是由于它和急性期不完全，经肾脏清除。这是由于它和急性期反应物非特异性结合较少，无肝素抗药性表反应物非特异性结合较少，无肝素抗药性表现，因此它的量现，因此它的量-效关系明显。出血的并发效关系明显。出血的并发症较少，肝素诱发的血小板减少症的发生率症较少，肝素诱发的血小板减
26、少症的发生率也较低。也较低。分子肝素普通肝素与低的比较分子肝素普通肝素与低的比较抗凝作用更强抗凝作用更强APTT延长延长鱼精蛋白可完全拮抗鱼精蛋白可完全拮抗半衰期短半衰期短出血并发生多见出血并发生多见肝素抗药性肝素抗药性抗凝作用较弱抗凝作用较弱不延长不延长APTT鱼精蛋白可部分拮抗鱼精蛋白可部分拮抗半衰期长半衰期长出血并发症少见出血并发症少见无肝素抗药性无肝素抗药性抗凝药的临床应用抗凝药的临床应用 华法林：华法林：抑制维生素抑制维生素K环氧化物还原酶，导致其缺环氧化物还原酶，导致其缺乏，阻止肝脏将乏，阻止肝脏将II、VII、IX、X因子及因子及C蛋白蛋白和和S蛋白羧化为活性形式。半衰期为蛋白羧
27、化为活性形式。半衰期为35h，作，作用消失需几天的时间。用消失需几天的时间。FFP提供活性凝血因子，提供活性凝血因子，可快速拮抗华法林。维生素可快速拮抗华法林。维生素K也可拮抗华法林，也可拮抗华法林，但起效时间至少需要但起效时间至少需要6h。口服。口服3-4天内不产生天内不产生抗凝作用，一周才会产生稳定的抗凝效果。抗凝作用，一周才会产生稳定的抗凝效果。血小板的粘附与聚集血小板的粘附与聚集血管内膜损伤胶原暴露血小板粘附并激活释放ADP合成TXA2纤维蛋白原Ca2+ATP血小板聚集血栓形成前列腺素的合成前列腺素的合成血小板细胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶PGH2 PGG2PGI2 TXA2前列腺环素合成酶血栓素合成酶抑制PLT聚集及血管收缩促进PLT聚集及血管收缩阿斯匹林抗凝药的临床应用抗凝药的临床应用血小板抑制药：阿斯匹林、双嘧达莫（潘生血小板抑制药：阿斯匹林、双嘧达莫（潘生丁）、塞氯匹啶（抵克利得）、氯匹格雷（波丁）、塞氯匹啶（抵克利得）、氯匹格雷（波立维）、立维）、PGI2v 阿司匹林：环氧化酶抑制剂阿司匹林：环氧化酶抑制剂v 双嘧达莫：磷酸二脂酶抑制剂双嘧达莫：磷酸二脂酶抑制剂v 塞氯匹啶：纤维蛋白原受体抑制剂塞氯匹啶：纤维蛋白原受体抑制剂 v 氯比格雷：氯比格雷：ADP受体抑制剂受体抑制剂v PGI2：拮抗：拮抗TXA2的作用的作用
