1、AML（非（非M3）NCCN 指南变迁及临指南变迁及临床研究最新进展床研究最新进展成年及老年患者治疗的进步成年及老年患者治疗的进步Frederick R et al,Hematology 2010:62-86 NCCN 2004 诱导缓解治疗诱导缓解治疗年龄60岁-诱导治疗方案均为2B类推荐 没有标明蒽环类药物的种类和剂量 蒽醌类MTN是诱导治疗推荐药物NCCN 2007 诱导缓解治疗诱导缓解治疗年龄60岁-经典“7+3”诱导治疗方案成为1类推荐 标明蒽环类药物的种类，但没有标明剂量 蒽醌类药物 MTN是诱导治疗推荐药物NCCN 2008 诱导缓解治疗诱导缓解治疗年龄60岁-MTN不再是NCC
2、N指南诱导治疗推荐药物 AML-12主要研究内容主要研究内容 1、AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效：在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基础上，加用柔红霉素 50mg/m2X 3d米托蒽醌 12mg/m2X 3d ADE/MAE化疗方案疗效分析化疗方案疗效分析CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异；MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此
3、，二者8年OS相似两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多。所有P值均提示两组显著性差异AML12研究主要结论研究主要结论 MAE与DAE方案的CR率、早期诱导死亡率和RFS均无差异；两组OS无差异。MAE组复发危险性较低，但是CR期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势；即使与50mg/m2的DNR相比，12mg/m2的MTN没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明显。NCCN指南自08年之后不再推荐MTN作为诱导治疗用药诱导治疗中使用其它蒽环类和蒽醌类药物诱导治疗中使用
4、其它蒽环类和蒽醌类药物?随机研究对比DNR（4560mg/m2）与其它蒽环类药物：Acla、AMSA、MTN等进行诱导化疗 就OS而言，均未能确定等效剂量下优于DNR 因此，自2007年NCCN治疗指南开始，诱导治疗蒽环类药物明确只包含去甲氧柔红霉素（IDA）和柔红霉素（IDA），不包括其他蒽环类药物及蒽醌类 Wiemik PH,et al.Blood.1991;77(8):28Mandelli F,et al.Cancer.1991;27(6):750Hansen OP,et al.Leukemia.1991;5(6):510Arlin Z,et al.Leukemia.1990;4(3):
5、177NCCN 2010 诱导缓解治疗诱导缓解治疗年龄60岁-第一次标明蒽环类药物的种类以及明确的剂量 12mg/m2的IDA以及6090mg/m2的DNR是1类推荐 45mg/m2的DNR不再是诱导治疗推荐剂量 标量标量DNR vs 大剂量大剂量DNR（60岁成人）岁成人）E1900研研究究N Engl J Med 2009;361:1249-59.n本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究期临床研究n患者来源：患者来源：2002年年12月月2008年年11月间入组的月间入组的657例初发的非例初发的非M3的的AML患者，中位年
6、龄患者，中位年龄48岁（岁（1760岁）；患者来自美国的岁）；患者来自美国的99家医疗家医疗机构；机构；n目的：评价大剂量柔红霉素对成年目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的患者的缓解率和长期生存的影响影响nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dn研究发起单位为成立于研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组（年的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）E1900研究主要结果研究主要结果大剂量柔红霉素组大剂量柔红霉素组
7、CR率显著升高，中位率显著升高，中位OS显著延长显著延长 CR 中位中位OS大剂量柔红组：大剂量柔红组：70.6%23.7月月标量柔红组：标量柔红组：57.3%15.7月月 P值值 P0.05）标量及大剂量柔红主要结论主要结论 在60岁成人中，大剂量柔红的疗效较标量柔红显著提高，CR显著升高、OS显著延长；中低危患者获益明显。这一研究结果直接导致了2010年NCCN V.2指南对于柔红霉素剂量的更新，淘汰了“标量”柔红。N Engl J Med 2009;361:1249-59.Therefore,dose intensification of an anthracycline should
8、be considered for all patients below the age of 60 years,at least until a better induction regimen is found.Fernandez HF,et al.N Engl J Med.2009 One point should be a clear:daunorubicin 45 mg/m2 3 is no longer the standard of care in AML patients under the age of 65 years.Popovic P，et al.Blood，2011标
9、量标量IDA vs 大剂量大剂量DNR（60岁老年岁老年AML患者的缓解率和长期患者的缓解率和长期 生存的影生存的影响。主要终点为响。主要终点为EFS（无事件生存率）（无事件生存率）nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dnDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27dn该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（瘤研究组（SAKK）、德国）、德国 AML研究组织（研究组织（AMLSG）联合发起和组织，）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与众多欧洲国家的医疗机构
10、参与两组两组EFS与与OS相似，大剂量相似，大剂量DNR组组CR显著升高显著升高N Engl J Med 2009;361:1235-48.细胞遗传学危险度分层分析细胞遗传学危险度分层分析对60岁AML患者，HOVON43研究危险度分层结果：中危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS无明显改善低危和高危组，高剂量DNR组CR/DFS/EFS改善显著 HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致两组两组P值无显著性差异值无显著性差异N Engl J Med 2009;361:1235-48.65岁患者未能获益岁患者未能获益N Engl J Med 2009;361:1235-48
11、.HOVON43研究主要结论研究主要结论HOVON43研究的主要研究终点研究的主要研究终点EFS，未显示高剂量，未显示高剂量DNR组和标量组和标量DNR组的差异（组的差异（P值值 0.12）经细胞遗传学危险度分层分析，经细胞遗传学危险度分层分析，CR/DFS和和EFS在高剂量在高剂量DNR中危组无中危组无明显改善，低高危组明显改善，明显改善，低高危组明显改善，P值无差异，和值无差异，和E1900研究结果存在明研究结果存在明显差异。显差异。经分层分析，经分层分析，60-65岁岁AML患者大剂量柔红的疗效显著；患者大剂量柔红的疗效显著；65岁患者差岁患者差异不显著异不显著-2010年年NCCN 指
12、南没有采信指南没有采信HOVON43研究结果，未对研究结果，未对60岁组的柔红霉岁组的柔红霉素的剂量进行更新素的剂量进行更新N Engl J Med 2009;361:1235-48.标量标量IDA vs 大剂量大剂量DNR（60岁成人）岁成人）ALFA-9801研究研究患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁）比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。J Clin Oncol.2010 Feb 10;28(5):808-14.Epub 2010 Jan 4.1st 随机分组随机分组2nd 随机分组随机分组第一组第一
13、组Ara-C：200mg/m2 d1-7DNR 80mg/m2 d1-3第二组第二组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-3第三组第三组Ara-C：200mg/m2 d1-7IDA12mg/m2 d1-4CRCR巩固第一疗程巩固第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1巩固第二疗程巩固第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4DNR 80mg/m2 d1-2巩固治疗第一疗程巩固治疗第一疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4IDA12mg/m2 d1巩固治疗第二疗程巩固治疗第二疗程Ara-C：1g/m2 BID d1-4I
14、DA12mg/m2 d1-2CR无后续治疗rIL-2维持+挽救治疗3种化疗方案的种化疗方案的CR率率三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR差异p=0.007;IDA3与IDA4间无显著差异。P=0.04J Clin Oncol.2010 Feb 10;28(5):808-14.Epub 2010 Jan 4.3种化疗方案的种化疗方案的EFS和和OS3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比，IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。EFSOS4年DNRIDA3IDA4P值EFS1221220.19OS2332340.19J Clin Oncol.2010 Fe
15、b 10;28(5):808-14.Epub 2010 Jan 4.ALFA-9801研究的主要结论研究的主要结论 IDA3、IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83%、78%与70%（P=0.04）IDA3、IDA4与高剂量DNR组的复发率、EFS、OS无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。ALFA9801提示“标准剂量”IDA的疗效与“大剂量”DNR相似 2010年年NCCN 指南引用此研究结果作为对指南引用此研究结果作为对IA方方案在老年案在老年AML中的重要支持文献。中的重要支持文献。J Clin Oncol.2010 Feb 10;28(5):808-14.Epub 2010 Jan
16、 4.蒽环类的表现蒽环类的表现 Dosing CR(%)OSIDAAML-10 10 mg/m2 x 3d 66.9 44.7%5 yearSweden Study 12 mg/m2 x 3d 80 45%4 yearAML-92 12 mg/m2 x 3d 82 43%5 year（Non-SCT）Canadian Studies Group 12mg/m2 x 3d 76 53.9%5 year*ALFA 9801 12 mg/m2 x 3d 83 NRJALSG AML201 12 mg/m2 x 3d 78.2 53.1%4 yearDNRECOG1900 45 mg/m2 x 3d
17、57.3 15.7 monthsEORTC/GIMEMA 50 mg/m2 x 3d 68.7 35.7%5 yearSWOG S0106 60 mg/m2 x 3d 74 35 monthsJALSG AML201 50 mg/m2 x 5d 77.5 49.1%4 yearALFA 9000 80 mg/m2 x 3d 77 27.9%5 year*ALFA 9801 80 mg/m2 x 3d 70 NRECOG1900 90 mg/m2 x 3d 70.1 23.7 monthsCALGB 19802 90 mg/m2 x 3d 75 22.7 monthsNR indicates n
18、ot reported.*Patients age 5070 years.在在“3+7”方案中增加其它药物方案中增加其它药物?尝试联合其它细胞毒性药物如VP-16、Fludarabine、6-TG、Topotecan或联用多药耐药调节剂（如CSA）以提高进一步CR率?目前相关临床研究结果均告失败 截止到2011年的NCCN指南，没有推荐在经典的“3+7”方案中增加其他药物以提高CR率 Estey EH,et al.Blood.2001;98(13):3575Ossenkopptle GJ,et al.Blood.2004;103(8):2908Milligan DW,et al.Blood.2
19、006;107(12):4614List AF,et al.Blood.2001;98(112):32122011版柔红霉素心脏毒性的限量版柔红霉素心脏毒性的限量规定规定新版说明书-首次明确规定：柔红霉素心脏毒性最大累积剂量为550mg/m2 两次明确提醒：柔红霉素累积剂量应不超过400mg/m2小小 结结n NCCN自07年以来，依据循证医学证据，对AML（非M3)诱导治疗阶段药物的应用进行了一系列改变n 经典“3+7”方案是诱导治疗的一类推荐方案，在此基础上加用其他药物并不能提高缓解率n 米托蒽醌不再是诱导治疗阶段推荐药物n 对蒽环类药物剂量的再评估取得进展-45mg/m2剂量的DNR已不再被推荐，12mg/m2的IDA一直是一类推荐n 要注意DNR说明书对心脏毒性累积剂量的修改，关注患者心功能情况的变化。Thank you for your attention!
